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1977年zur Hausen[1]首次提出了持续人类乳头状病毒(human papillomavirus，HPV)感染与宫颈癌有关，因此获得了诺贝尔生理和医学奖。1999年最终明确宫颈癌的主要病因是HPV持续感染[2]。全球妇科常见肿瘤中宫颈癌位列第二，大部分病例为不发达国家年轻女性。根据2010年资料，全球宫颈癌发病数有58.5万，死亡病例数超过38万[3]。
HPV感染可引起生殖道皮肤和黏膜病变，也可导致皮赘、硬化性苔藓、脂溢性角化病、日光性角化病、表皮囊肿、银屑病样斑块和脱发等疾病，正常皮肤也可携带HPV。HPV感染临床症状大部分是隐匿或可自行消退的[4]。部分持续HPV感染导致疣和癌前病变。癌前病变增加了宫颈、阴道、阴茎、肛门、口腔或咽喉部等肿瘤的危险性。近70%宫颈癌与感染HPV16/18两个毒株有关，60%～90%的其他生殖道部位肿瘤发生与HPV感染相关[5]。
疫苗是预防感染最有效的措施之一，HPV疫苗免疫保护作用主要来源于特异性的病毒衣壳蛋白L1抗体，L1蛋白自我装配成一个病毒样颗粒(virus－like particle，VLP)，并具有高度免疫原性。HPV16和HPV31以及HPV18和HPV45结构类同，能产生交叉抗体[6,7]。1998年的临床试验中，2 400名16～23岁女性接种HPV16 L1 VPL疫苗，平均随访1.5年，证明该疫苗可预防HPV16相关的持续感染和宫颈上皮内病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)[8]。在这个临床试验随访期中发现，致癌性的HPV感染与癌前病变是可以预防的，并证明了该疫苗可有效保护HPV16相关的高度CIN约9.5年[9]。2006年和2007年(HPV6/11/16/18)四价疫苗(4vHPV疫苗)和(HPV16/18)二价疫苗(2vHPV疫苗)分别正式获批上市。这些疫苗有效预防了HPV16/18相关的宫颈癌前病变，包括外生殖器、阴道和肛门肿瘤。性行为发生之前进行疫苗接种是最有效的，因此接种程序应针对9～14岁年龄阶段。在这个年龄段接种2剂HPV疫苗已能提供最有效的免疫应答。HPV疫苗接种程序推荐，无论男性或女性均需接种。2014年(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)9价疫苗(9vHPV疫苗)获得批准上市(商品名：佳达修，GARDASILTM9)，它对这些病毒分型相关感染提供了有效保护作用，可预防近90%宫颈癌和其他HPV相关肿瘤及潜在的癌前病变[10]。
鉴于我国目前尚无HPV疫苗在儿童和青少年使用推荐意见，而HPV疫苗对今后预防该病毒相关疾病具有重要意义，因此上海医学会儿科学分会免疫学组根据美国预防医学工作委员会(U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)的分级方法评价文献证据质量，通过衡量HPV疫苗接种的风险与获益来制定HPV疫苗相关指南和推荐等级，以利于积极推动该疫苗在儿童和青少年中的使用，同时将国内外相关研究作为制订指南的依据，并对HPV感染及疫苗的免疫机制进行阐述。
有研究报道青春期和年轻女性中，HPV的累积感染率可达到82%[11]。另有研究对美国在校女大学生追踪调查发现，入学时HPV阴性的女大学生30%在开始性接触后的12个月内感染HPV，4年内HPV感染转阳率可达到50%以上[12]。Vinodhini等[13]对全球2000年至2011年间在Medline上发表的HPV患病率相关文献进行了系统综述。在纳入分析的576 281例妇女中，HPV的感染率为32.1%，各个国家中以中国的HPV感染率最高(57.7%)；各亚型中以16型(9.5%)和18型(6.2%)的感染率最高。
目前缺乏我国青少年HPV感染现状的研究。大多为各地区小样本数据，如杭州地区女性HPV感染率最高的年龄段为15～20岁，感染率为42.9%[14]。河北丰宁地区妇女HPV感染率最高的年龄段为18～25岁，感染率为18.26%[15]。广东东莞地区20岁以下青年女性HPV感染率为38.8%，仅次于51岁年龄组，感染率位居第2[16]。广东粤西地区HPV感染最多的是61岁以上年龄组，感染率为33.7%；其次为20岁以下年龄组，感染率为33%[17]。王鹤[18]在2006年至2007年对山西、北京、新疆、河南和上海4 215名17～54岁有性行为的女性进行HPV筛查，发现我国与美国妇女各年龄段HPV感染曲线呈现相似的特点，均在20～24岁年龄组达到最高峰(北京为23%，上海为16%)，农村地区HPV感染高发有20～24岁和40～44岁2个年龄组(42岁达到最高峰)。目前国内较大的一项HPV感染统计分析耗时10年，包括北京、上海、江西、河南、甘肃等9个省市的17项研究，针对30 207名女性HPV感染、宫颈上皮不典型增生及宫颈癌的调查研究，结果显示农村地区女性在15～24岁HPV的感染率为16.2%，高于25～29岁及30～34岁年龄段，略低于35～59岁年龄段。而城镇地区女性HPV感染则呈现不同特点，15～24岁HPV感染比例为18.7%，位居各年龄段之首[19]。大多数人感染HPV均为隐匿性感染，90%的HPV感染由机体自身免疫在2年内主动清除，少数感染特殊亚型病毒株的患者会发生尖锐湿疣、宫颈癌或其他恶性肿瘤等疾病。徐敏等[20]根据2006年至2010年在国家疾病监测信息报告管理系统上报的北京市尖锐湿疣数据进行分析，结果显示15～19岁和20～24岁2个年龄组的尖锐湿疣的发生率分别从2006年的9.92/10万和57.52/10万增长到了2010年的19.27/10万和71.14/10万，女性多于男性；2008年至2010年各年龄组中以20～24岁年龄组的发病率最高。
青少年为HPV感染的高发年龄段。究其原因，一方面与青少年时期生理特点有关，青春期宫颈外口形成大量快速增殖的过渡型鳞状细胞、腺细胞和化生细胞，这些细胞有利于大量复制HPV[21]。其次，首次性行为年龄提前、不安全性行为和对HPV认知度较低等多种综合因素是青少年HPV感染高发的危险因素。全球大部分地区青少年首次性行为年龄在15～19岁[22]，我国9省市多中心研究显示，农村地区女性首次性行为平均年龄为20.8岁，早于城镇女性(23.7岁)[19]。郭帅军等[23]对1978年1月至2009年12月国内青少年(10～24岁)高危性行为Meta分析发现，中国青少年首次性行为发生的年龄为(19.38±1.94)岁，首次性行为安全套使用率为37.2%(95%CI：35.5%～38.9%)，多个性伴侣发生率为33.2%(95%CI：31.0%～35.5%)，青少年妊娠发生率为15.1%(95%CI：13.9%～16.4%)。大量流行病学研究认为，性活跃人群中75%均为HPV感染高危人群，存在发生HPV相关疾病的高度危险。尽管性活跃人群中青少年仅占近25%，但约50%的性传播疾病发生在这个年龄段[24]。
性传播疾病的防治是青春期卫生保健的重要内容。相关部门除加强健康教育和建立生殖健康理念外，还应尽快构建和完善HPV筛查措施，在目前已明确HPV疫苗预防作用的前提下，应鼓励和支持早期进行疫苗接种。
HPV属乳头瘤病毒科。成熟的HPV病毒颗粒直径为55 nm，无包膜。72个壳粒组成20面体立体对称的蛋白衣壳。衣壳蛋白包括2种，主要为衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。HPV感染后可刺激宿主免疫系统(固有免疫和适应性免疫)产生免疫应答，亦可通过多种免疫逃逸机制逃避宿主免疫监视与清除。HPV与宿主免疫系统之间的相互作用决定了感染后不同的临床表现(隐匿或持续带病毒状态，甚至发生癌变)[25,26]。
HPV通过上皮的微小破损感染基底层角质形成细胞(keratinocyte，KC)，但不侵犯基底膜。HPV的生命周期局限于上皮细胞内，为非溶细胞病毒，生命周期随着基底层KC向上移行分化成熟而完成[27]。HPV装配及成熟均发生于鳞状上皮分化良好的细胞内，最终成熟的病毒颗粒从感染的上皮细胞表面排出。因此，HPV病毒抗原难以与局部感染病灶的抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APC)接触，因此不能被识别，即无法启动固有免疫反应和激活适应性免疫，使HPV得以在感染局部繁殖，并持续存在。
HPV感染细胞所释放的细胞因子可招募巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞及髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)等[28]。HPV感染也能激发T淋巴细胞免疫反应和抗体介导的体液免疫，能清除被感染细胞及避免再次感染。对CIN 1级患者随访发现，病灶清除时常见HPV16肿瘤蛋白E2蛋白特异性Th1细胞反应；而在HPV隐匿感染者中则检测到针对HPV16 E2、E6蛋白的Th1型免疫反应。说明CD4＋Th1细胞为主的细胞免疫应答在抗HPV感染中具有极其重要的作用。持续HPV感染时存在Th1免疫反应受损、Th1/Th2细胞亚群失衡且向Th2方向漂移，导致细胞免疫抑制而不利于病毒清除[29,30]。CIN 2/3级患者很少存在Th1细胞免疫反应，而宫颈癌患者Th1细胞免疫受损，在宫颈癌进展期以Th2细胞浸润为主，且局部淋巴结中Treg细胞比例较高。Azar等[31]研究发现，HPV DNA阳性患者宫颈分泌物中白细胞介素(IL)-10水平较HPV DNA阴性者高。体外研究也表明，HPV16 E5蛋白干扰了主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ-抗原肽复合物形成，从而抑制了CD4＋T淋巴细胞识别HPV感染的KC[32]，这是HPV逃避宿主Th细胞免疫机制之一。细胞毒T淋巴细胞(cytotoxin lymphocyte，CTL)抗HPV免疫应答依赖于抗原特异性CTL、自然杀伤(natural killer，NK)细胞、恒定自然杀伤T淋巴细胞(invariant nature killer T lymphocyte，iNKT)和γδ T细胞(根据T淋巴细胞表面受体分类可与抗原直接结合的T淋巴细胞亚类)。HPV16感染患者可检测到HPVE6、E7蛋白特异性CTL；缺乏E6特异性CTL反应与HPV持续感染状态有关，研究提示HPV16 E6特异性CTL对清除病毒、阻止疾病进展有重要作用[33]。另有研究报道，NK细胞数量低下可出现严重的皮肤乳头瘤病变，活动性HPV16感染者NK细胞活性低下[34]。在进展为肿瘤之前，免疫系统可控制大部分的HPV感染。局部的APC可识别HPV继而发生活化，释放一系列促炎因子和趋化因子，使活化的APC向淋巴结转移。活化的APC可激活各种抗原特异性的CD4＋T淋巴细胞，继而辅助CD8＋T淋巴细胞清除早期病毒抗原或辅助B淋巴细胞生成针对衣壳蛋白的中和性抗体。效应CD8＋T淋巴细胞可直接清除位于上皮基底层被HPV感染的细胞。B淋巴细胞分泌的长寿命浆细胞可生成中和性抗体。因为中和性抗体只能靶向病毒颗粒，而非HPV所感染的细胞，所以只能预防进一步的感染，而并不能彻底清除病毒感染的细胞。此外，抗体应答通常发生在感染HPV数月后，而抗体滴度不足以抵抗同类型HPV的后续感染。因此，HPV感染的免疫应答主要是通过细胞免疫实现的，而中和抗体介导的体液免疫作用是有限的[35]。
HPV疫苗种类是根据疫苗组成中所包含的病毒株数量而定，如含HPV16和HPV18亚株，称为2价HPV疫苗(2vHPV疫苗)等。不同种类疫苗与推荐接种年龄段以及所预防的疾病谱各不相同(表1)；同时不同种类疫苗生产技术、抗原含量、佐剂和其他成分也略有差异(表2)。
目前国内已上市的HPV疫苗种类、推荐适用年龄及预防疾病谱
The list of categories of HPV vaccine，recommended adaptive age and prevented disease spectrum in China
目前国内已上市的HPV疫苗种类、推荐适用年龄及预防疾病谱
The list of categories of HPV vaccine，recommended adaptive age and prevented disease spectrum in China
| 疫苗种类 | 2vHPV疫苗 | 4vHPV疫苗 | 9vHPV疫苗 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 预防病毒亚型 | 16，18 | 6，11，16，18 | 6，11，16，18，31，33，45，52，58 | ||
| 接种人群 | 女性 | 女性 | 男性 | 女性 | 男性 |
| 适用年龄 | 9～26岁 | 20～45岁a | 20～45岁a | 9～26岁 | 9～26岁 |
| 主要功能 | 预防70%的宫颈癌 | 可预防70%的宫颈癌 | 可预防92.1%的宫颈癌 | ||
| 可预防90%的生殖器疣 | 可预防90%的生殖器疣 | ||||
| 预防疾病 | HPV16，18相关宫颈癌 | 4种病毒亚型相关宫颈癌 | 9种病毒亚型相关宫颈癌 | ||
| CIN1 | 外阴癌和阴道癌 | 外阴癌和阴道癌 | |||
| CIN2/3 | CIN1 | CIN1 | |||
| 原位腺癌 | CIN2/3 | CIN2/3 | |||
| 原位腺癌 | 原位腺癌 | ||||
| VIN2/3 | VIN2/3 | ||||
| 女性：阴道上皮内瘤变2/3 | 女性：阴道上皮内瘤变2/3 | ||||
| 男性：阴茎上皮内瘤变1/2/3 | 男性：阴茎上皮内瘤变1/2/3 | ||||
| 阴茎癌 | 阴茎癌 | ||||
| 男性和女性：尖锐湿疣 | 男性和女性：尖锐湿疣 | ||||
| 肛门上皮内瘤变 | 肛门上皮内瘤变 | ||||
| 肛门癌 | 肛门癌 | ||||
注：HPV：人类乳头状病毒；CIN：宫颈上皮内病变；VIN：外生殖器或阴道上皮内瘤变；a国内疫苗说明书注释的年龄与国外并不一致，国外的4vHPV疫苗注释的年龄为9～26岁 HPV：human papillomavirus；CIN：cervical intraepithelial neoplasia；VIN：vulvar intraepithelial neoplasia；aIn China，the recommended adaptive age of HPV vaccine instructions is different from that of foreign countries，the adaptive age for 4vHPV vaccination annotation is 9－26 years old in foreign countries
3种HPV疫苗主要成分及佐剂
Major components and adjuvants of 3 species of HPV vaccines
3种HPV疫苗主要成分及佐剂
Major components and adjuvants of 3 species of HPV vaccines
| 疫苗种类 | 2vHPV疫苗 | 4vHPV疫苗 | 9vHPV疫苗 |
|---|---|---|---|
| 生产厂家 | 英国葛兰素史克 | 美国默沙东 | 美国默沙东 |
| 重组表达系统 | 昆虫细胞(粉纹夜蛾) | 酿酒酵母 | 酿酒酵母 |
| 抗原含量 | HPV16、18型L1蛋白各20 μg | HPV6/18 L1蛋白各20 μg、HPV11/16 L1蛋白各40 μg | HPV6 L1蛋白30 μg、HPV11/18 L1蛋白各40 μg、HPV16 L1蛋白60 μg、HPV31/33/45/52/58 L1蛋白各20 μg |
| 疫苗佐剂 | AS04佐剂：500 μg氢氧化铝[Al(OH)3]、50 μg 3-氧化4-单磷酸脂(MPL) | 225 μg羟基磷酸铝硫酸盐 | 500 μg羟基磷酸铝硫酸盐 |
| 其他成分 | 4.4 mg氯化钠、0.624 mg二水合磷酸二氢钠、注射用水等，不含防腐剂 | 9.56 mg氯化钠、0.78 mg组氨酸、50 μg吐温80、35 μg四硼酸钠、<7 μg酵母蛋白和注射用水 | 9.56 mg氯化钠、0.78 mg组氨酸、50 μg吐温80、35 μg四硼酸钠和注射用水 |
| 剂型规格 | 0.5 mL/支，预填充注射器 | 0.5 mL/支，预填充注射器；0.5 mL/瓶，西林瓶 | 0.5 mL/支，预填充注射器；0.5 mL/瓶，西林瓶 |
注：HPV：人类乳头状病毒 HPV：human papillomavirus
2vHPV疫苗、4vHPV疫苗和9 vHPV疫苗使用方法类同，均为肌内注射，首选接种部位为上臂三角肌，每次0.5 mL。
各种类HPV疫苗接种程序略有不同。2vHPV疫苗推荐0、1、6个月各接种1剂次。4vHPV和9vHPV疫苗接种均推荐为0、2、6个月各接种1剂次。
注射疫苗前需充分震荡混匀，混匀后应呈白色均匀混悬液；单手握持注射器，逆时针旋下注射器旋盖，顺时针旋转锁紧注射针头，取下针头护套并接种疫苗。
最常见的为疲乏、发热、胃肠道症状和头痛，偶有主诉肌痛和关节疼痛。症状大多为轻至中度，短期内可自行缓解。
主要为注射部位疼痛、肿胀、充血、针刺痛、瘀斑和出血等。症状大多为轻至中度，短期内可自行缓解。
国外资料显示，汇总20个HPV疫苗接种实施单位的不良反应研究报告，纳入了29 540个受试者。2vHPV疫苗组报告最多见的局部不良反应分别为疼痛(OR＝3.29，95%CI：3.00～3.60)、肿胀(OR＝3.14，95%CI：2.79～3.53)和充血(OR＝2.41，95%CI：2.17～2.68)。4vHPV疫苗组最多见的局部不良反应分别为疼痛(OR＝2.88，95%CI：2.42～3.43)和肿胀(OR＝2.65，95%CI：2.0～3.44)。这些不良反应可能与VLP引起相关非特异性炎症过程有关。在疫苗接种后，全身症状最多见的为疲乏、发热、胃肠道症状和头痛，偶有主诉肌痛和关节疼痛。所有不良反应表现均为轻中度。这些不良反应与其他疫苗接种无统计学差异。这些研究中所有接种受试者无死亡病例[36,37]。根据美国疾病预防控制中心(CDC)疫苗不良反应报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS)监测提示，HPV疫苗安全性良好，怀孕期间接种疫苗，孕妇和胎儿未出现任何不良反应[38]。
丹麦和瑞士等研究者对HPV疫苗可能发生的自身免疫性、神经系统和静脉血栓等疾病进行了回顾性分析，多中心研究纳入了接种4vHPV疫苗的10～17岁997 585名女童，其中296 826名女童接种了696 420剂次。在接种疫苗后的180 d内诊断为自身免疫性、神经系统等疾病入院治疗事件共53起。调查中无静脉血栓病例；有5例神经系统相关病例，发病率与健康人群比较相对危险率无显著上升，包括癫痫(RR＝0.66，95%CI：0.54～0.80)和瘫痪(RR＝0.56，95%CI：0.35～0.90)[39]。而另一个纳入了189 629名女性队列的加利福尼亚州同类研究未发现相关的16种自身免疫性疾病中的任何事件[40]。极少量和个案报道的病例包括不能站立[41]、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)、体位性直立性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS)和纤维肌痛症，这些病例的临床诊断和鉴别诊断往往十分困难[42]。交感神经系统功能紊乱对某些个体影响是巨大的，个案病例表现为功能失调症状持续4年以上，不能上学或工作[43]。有些个案病例报告可能缺乏与HPV疫苗关联的证据。根据世界卫生组织(WHO)2017年报告，HPV疫苗引起吉兰-巴雷综合征可能性<1/100万[44]。日本相关的监测资料，目前也无证据支持疫苗引起的其他综合征(包括疼痛和运动功能丧失等)。美国CDC汇总了接种与未接种HPV疫苗的资料后，也并未发现HPV与其他疫苗在不良反应方面存在任何差异[37]。值得重视的是，对一些非特异性诊断的病例在诊断标准上存在争议。
尽管HPV疫苗是安全的，但默克公司报道了在哥伦比亚地区多个神经痛病例，该研究认为，应当重视疫苗接种后发生神经脱髓鞘病变。类似的病案也发生在多种疫苗接种后，包括HPV疫苗、流感疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、炭疽疫苗、脑膜炎疫苗和破伤风疫苗等[45]。
由于一些病例报告提出HPV疫苗接种可能诱发系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病[46,47]，触发了人们对HPV疫苗本身安全性的关注，但在美国加州妇女和北欧青春期女童的大样本研究显示，接种4vHPV疫苗并不增加发生自身免疫性疾病的危险[39,48]。2014年发表了接种4vHPV疫苗与年轻女性发生自身免疫性疾病相关性的多中心随机对照研究，共纳入法国113个专科中心，调查了6种自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少性紫癜、中枢性神经脱髓鞘/多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、结缔组织病[包括SLE、类风湿关节炎(RA)/幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)]及1型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎，结果显示在4vHPV疫苗接种后24个月内并未增加发生上述6种自身免疫性疾病的危险[49]。美国加州对2006年至2008年189 629名接受了疫苗接种的女性进行追踪调查发现，接种4vHPV疫苗者未发生严重自身免疫不良事件[50]。综上所述，理论上是基于致病因子(如疫苗接种)对机体可能发生自身免疫疾病的分子模拟机制(molecular mimicry mechanisms)产生的疑虑，疫苗与自身免疫原性存在相互交叉的可能性，但目前为止HPV疫苗尚无增加自身免疫性疾病发病率可靠的临床证据。
2017年美国妇产科学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南指出，目前的研究数据未发现疫苗与新生儿生存率、先天性出生缺陷率、流产、死胎率、异位妊娠率相关[51]。需要指出的是，虽然最新ACOG指南中未提及月经期是否可以接种，但根据HPV疫苗接种的基本原则，月经期是可以接种的。
佐剂引起的不良反应是特异的。病毒核酸可引起自身免疫现象[52]。而HPV疫苗仅含有病毒衣壳L1蛋白，理论上不会发生病毒核酸生物模拟(mimicry)的自身免疫现象。佐剂是为了增强疫苗抗原免疫应答的一种常用成分。佐剂诱导的自身免疫/炎症综合征(autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants，ASIA)是指接种不同疫苗含有相同佐剂成分而产生的具有相同临床表现症状和体征的综合征，包括心因性和自主神经失调的疫苗接种后反应[53]。接种HPV疫苗后发生ASIA的可能性为3.6/10万剂(95%CI：3.4～3.7)。其中最多见的是发热(58%)、肌痛(27%)和关节痛或关节炎(19%)。近期研究表明，氢氧化铝不导致超敏反应[54]，但也有1例报道称HPV疫苗接种后继发伴抗磷脂抗体阳性的自身免疫性血小板减少症[55]。日本报道在HPV疫苗接种后存在慢性咽喉炎现象[46]。也有更严重的发生SLE的病例报道[56]。另有报道1例多发性一过性的白点综合征，这是一种少见的视网膜病变[57]。上述研究将这些病例归于可能的ASIA。
美国纽约巴鲁克大学财经系DeLong通过综合美国健康与营养监察数据和Logistic回归分析，调查研究认为HPV疫苗接种可能是导致生育率由2007年的118‰降至2015年105‰的原因之一，归因为HPV疫苗与原发性卵巢衰竭(primary ovarian failure，POF)有关[58]。而凯撒医疗集团健康中心、科罗拉多大学医学院儿科系和美国CDC疫苗接种安全处等联合研究表明，2006年至2014年回顾性队列研究发现，接种HPV与百白破疫苗、灭活流感疫苗和流脑结合疫苗队列中原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)发生率无显著性差异。所有上述疫苗接种与POI无关[59]。HPV疫苗对生殖能力的影响有待进一步基础研究加以证实，目前尚无HPV导致POI或POF明确的发生机制予以支持这种推测。
HPV疫苗接种的严重不良反应和副作用还需重视HPV感染的免疫遗传背景评估及对HPV抗原重新审视[60]，以确保疫苗使用利大于弊的原则。
高危型HPV持续感染是相关肿瘤癌前病变发生的主要因素[61]，持续HPV感染除了与年龄、基因差异和合并其他感染有关外，还与免疫抑制和非特异性炎症相关[62]。
自身免疫性疾病，如较常见的有RA、干燥综合征(Sjögren′s syndrome，SS)、SLE及相对少见的系统性硬化(systemic sclerosis，SSc)等可发生于任何年龄，女性发病多于男性，儿童或青少年期均可早期起病。这些疾病与T、B淋巴细胞的自主激活相关，伴随着前炎症细胞因子的释放而增加了发生癌症的危险[63]。这些患者因疾病本身导致的免疫功能低下和/或免疫抑制剂的普遍应用，发生感染的风险增加，从而导致HPV感染持续存在，同时机体对恶性肿瘤的免疫监视功能减弱，使这些患者发生重度CIN和宫颈癌的风险增加[64,65]。鉴于以上原因，自身炎症性疾病和其他免疫功能低下的患者，应是接种HPV疫苗的目标人群[66]。
Raposo等[67]对PubMed上发表至2015年3月的文献做了系统评价，在RA、SS、SLE和SSc患者中评估HPV感染、CIN和宫颈癌的发生率及相关因素，还特别关注了糖皮质激素和免疫抑制剂治疗对HPV感染的影响。共查询到476篇相关文章，最终纳入了发表于2007年至2015年的27篇，其中13篇来自美国，欧洲和亚洲各7篇。系统评价结果显示，SLE患者伴HPV感染是CIN和宫颈癌患病率增加的一个重要相关因素，同时也证实了之前的研究提出的SLE和RA患者发生宫颈涂片CIN的比例明显增高[63,67]。长期使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂，特别是使用环磷酰胺治疗的女性患者，发生宫颈癌前病变的危险性较健康人群增加。因此，对于这些自身免疫性疾病患者，无论是否接受免疫抑制剂治疗，均应进行特异性的宫颈癌筛查[66]，也均应推荐HPV疫苗的接种。
健康年轻女性接种HPV疫苗是安全和有效的[68,69,70]，自身免疫性疾病患者接种HPV疫苗的安全性和有效性的研究相对较少。有病例对照研究提出，病情稳定的SLE患者接种4vHPV疫苗1年后检测其有效性与健康人群相似，并不会增加SLE的疾病活动性或复发次数[71]。轻至中度SLE活动期的青少年和年轻女性患者，4vHPV疫苗接种1年后随访发现SLE的疾病活动指数略有下降，且4vHPV疫苗的免疫原性良好，4种HPV病毒亚型的血清抗体阳性率均在94%以上[72,73]。对68例接种2vHPV疫苗的JIA女性患儿观察性队列研究显示，在接种7个月后，患儿均出现了病毒血清的阳性反应，尽管JIA组患儿HPV特异性抗体浓度持续较低，但与正常对照组比较无显著差异，甲氨蝶呤治疗不影响HPV抗体的产生，2组患儿的不良反应无显著差异，该疫苗接种也并不加剧原发病[47]。现有短期评估资料提示，HPV疫苗对于自身免疫性疾病患者通常是安全有效的，但仍有待于长期随访评估疫苗对预防HPV感染和高度CIN损害的作用[66]。
由于青春期女性处于自身免疫性疾病高发病率阶段，当HPV疫苗接种的目标人群是青春期女性时，疫苗诱导的常染色体显性遗传(AD)易感性值得进一步研究[74]，有待今后通过各种数据库综合进行大数据流行病学调查，并对HPV相关严重自身免疫性不良事件的预后长期随访[75]。
有研究认为，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者合并肛门癌较无HIV感染者的发病率显著上升，肛门癌与HPV感染密切相关，以感染HPV16型最为多见。已证明HPV疫苗可显著降低肛门癌癌前病变发生[76]。目前仅有2个国家将该疫苗用于男童和成年男性。虽然大多数HPV相关肿瘤为宫颈癌，但在发达国家有较高比例人群为HPV相关肛门癌。绝大部分肛门癌患者是HIV感染的男性人群，从免疫机制方面考虑，HPV疫苗可以起到很好的保护作用。应推荐男童和男性HIV感染人群使用HPV疫苗[77]。
预防性的HPV VLP疫苗具有免疫保护作用的依据是中和抗体水平测定。VLP疫苗可导致强烈的体液免疫应答，判断其预防作用可根据免疫相关性、最低抗体水平或其他免疫参数。疫苗有效性依赖于抗体应答的持续时间、抗体的亲和性和亲和力等。当感染和疾病发生时，杀伤感染细胞的关键是细胞免疫应答，而局部黏膜免疫应答是一个复杂的过程[78]。
Han等[79]证明男性HPV疫苗低覆盖率将使男性无症状持续感染者成为传染源。美国抽样调查证明，18～59岁男性生殖道HPV感染率超过45%。男性双性恋生殖道HPV感染的高峰为20～32岁，第2个感染高峰出现在58～59岁。HPV感染可分为高危和低危2种，也可分为致癌性和非致癌性2种。该研究认为，男性HPV感染者是一个巨大的潜在的持续传染源，在目前各国推荐HPV疫苗使用的年龄段可能有待扩大，也有国家已推荐老年男性使用[80]。尽管疫苗需要扩大使用年龄段，但青少年仍然是重点接种人群，这将有利于减少成人HPV感染。男性预防接种对性伴侣也是一个重要的保护措施。疫苗的推荐意见均应有利于保护所有青少年和青年，尤其应包括男性。
2015年在美国、巴西、泰国和韩国等9个国家进行了9～15岁9vHPV疫苗Ⅲ期临床随机对照试验(RCT)及一致性研究，这一试验纳入1 800名9～15岁女童(每组600名，分别接种3个不同批次的HPV疫苗)；另外还纳入了600名9～15岁男童和400名16～26岁年轻女性(均接种第1批次HPV疫苗)。3个批次的9vHPV疫苗对所有9个病毒株均产生有效的等价抗体，与性别无关。99.6%的受试者对疫苗各病毒株所有抗原均能产生有效抗体，抗体平均几何滴度(geometric mean titers，GMTs)各组间差异无统计学意义[81]。
在中国香港地区的一项纳入了1 075名9～14岁女童参与的2vHPV和4vHPV疫苗免疫原性和安全性RCT研究，该项研究比较了疫苗接种2剂和3剂的抗体水平检测，随访期为36个月，纳入对象中359名接种了2剂2vHPV疫苗，358名接种了2剂4vHPV疫苗，358名接种3剂4vHPV疫苗，在第36个月按试验设计方案队列进行免疫原性分析。在接种前，每组中大部分(96.3%～99.6%)女童的抗HPV16和抗HPV18血清抗体均呈阴性。这个试验也观察了HPV-16/18特异性T和B淋巴细胞介导的免疫应答和安全性。在试验终点36个月时，接种2剂2vHPV疫苗的受试者HPV16/18病毒株抗体水平(ELISA法测定)均高于接种2剂和3剂4vHPV疫苗组；疫苗中和抗体测试结果证实，各组间在外周血中的CD4＋T淋巴细胞和B淋巴细胞对类病毒颗粒免疫应答类同。2种疫苗均有良好的安全性[82]。
见表3。
HPV疫苗使用推荐意见
Recommendations of HPV vaccination
HPV疫苗使用推荐意见
Recommendations of HPV vaccination
| 年龄/性别 | 2vHPV疫苗 | 4vHPV疫苗 | 9vHPV疫苗 | 接种程序 | 推荐强度[83] |
|---|---|---|---|---|---|
| 9～14岁/女性 | √ | √ | √ | 0、6个月各接种1剂 | A级 |
| 9～14岁/男性 | √ | √ | 0、6个月各接种1剂 | B级 | |
| ≥15岁/女性 | √ | √ | √ | 0、2、6个月各接种1剂 | A级 |
| ≥15岁/男性 | √ | √ | 0、2、6个月各接种1剂 | B级 | |
| 免疫异常和HIV感染青少年 | √(女性) | √ | 0、2、6个月各接种1剂 | I级 |
注：HPV：人类乳头状病毒；√为推荐选择的疫苗种类；根据美国预防医学工作委员会(USPSTF)的分级方法作出的推荐等级；A级：强烈推荐；B级：推荐；I级：儿科医师与受种儿童监护人共同讨论决定疫苗接种的风险与获益，并作出接种决定 HPV：human papillomavirus；this marker(√)is the species of HPV vaccine recommended for selection.According to the U．S.Preventive Services Task Force(USPSTF) guidelines to determine the recommended levels of HPV vaccination.The definition of an A recommendation，there is high certainty that the net benefit is substantial；the definition of a B recommendation，there is high certainty that the net benefit is moderate or there is moderate certainty that the net benefit is moderate to substantial；the definition of a I recommendation，the USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of the service.Evidence is lacking，of poor quality，or conflicting，and the balance of benefits and harms cannot be determined
目前上市的HPV疫苗有3种，分别为2vHPV、4vHPV和9vHPV，因上市时间和国内审批等原因，各种类HPV疫苗受种人群会面临不同种类疫苗和不同接种时间的问题。原则上各类HPV疫苗可以互换接种，最主要的是保证青少年和儿童高危HPV16和HPV18毒株的免疫力，而这均已覆盖在2vHPV、4vHPV和9vHPV疫苗中。同时，目前HPV疫苗受种人群也存在许多因疫苗供应产生的漏种现象，原则上应给予及时补种，12个月内的补种基本上不影响疫苗所产生的免疫效价(推荐强度：I级推荐)。
如对蛋白质、酵母或注射疫苗后曾发生超敏反应，即注射疫苗后有即刻发生速发型超敏反应，包括呼吸道、消化道和皮肤等变应反应，甚至即刻发生变应性休克。该类反应绝大部分属IgE介导的Ⅰ型变态反应。
对于已患有或正在发生的中、重度疾病，如具有高热或显著的急性期症状等状况，需待疾病病情平稳后，与临床主治医师或免疫专科医师商讨咨询后决定接种。
免疫抑制状态并不是HPV疫苗接种的绝对禁忌证，如HIV感染发作期或器官移植使用大量免疫抑制剂的患者，因免疫功能低下而不能激发有效的免疫应答。因此，应用免疫抑制剂的患者建议在疾病缓解期接种HPV疫苗，但接种前应咨询免疫专科医师的意见和建议，必要时需对免疫功能及指标进行评估后作出接种与否的建议。目前尚缺乏HPV疫苗抗体滴度测定试剂盒作为效价评估的方法。
我国绝大部分地区儿童和青少年HPV疫苗接种与欧美国家之间仍存在巨大差距。近年来，随着HPV疫苗接种广泛推广，妇女HPV疫苗接种与宫颈癌预防的宣传得到了广泛普及，但对HPV疫苗的认识仍存在一定的局限性，包括HPV疫苗对其他肿瘤的预防及对男性和青少年使用指征等方面仍缺乏应有的、足够的信息。另外，随着国外HPV疫苗使用10余年的深入研究，大量文献提供了临床使用中所获得的数据，对该疫苗的不良反应判断和机制研究也更为清晰，对免疫损害及HIV感染等患儿的使用指征也有了比较明确的研究结论。然而，目前我国青少年HPV接种的操作与管理中尚无统一标准，国内该疫苗说明书也缺乏相关内容。本指南的发布将为上海市儿童和青少年HPV疫苗接种临床实践提供理论依据，对主管疫苗接种工作的有关部门提供建设性意见，这对于提高上海地区儿童疫苗接种整体水平，加强儿童和青少年保健、疾病预防和控制及临床免疫学等多学科合作有重要意义。因参与制订本指南的专家大部分为上海医学会儿科学分会免疫学组成员，更多是基于基础免疫理论和临床方面对HPV疫苗提出实施建议，可能存在一定的局限性，有望在今后HPV疫苗接种实施工作后予以完善和修订。
(沈朝斌 蒋瑾瑾 陈同辛 顾燕妮 执笔)
参与本指南讨论的专家(按姓名字母顺序，排名不分先后)：蔡红(上海市中西医结合医院)；陈同辛(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)；顾珺(上海交通大学附属第一人民医院)；顾燕妮(上海市中西医结合医院)；蒋瑾瑾(中国人民解放军海军军医大学附属长海医院)；金莹莹(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)；雷蕾(中国人民解放军海军军医大学附属长海医院)；钱晓华(上海市虹口区疾病预防控制中心)；沈朝斌(上海市中西医结合医院)；殷蕾(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)
本指南制订过程中，未接受来自于HPV疫苗生产厂商(包括葛兰素史克、默沙东和默克等)任何资助，包括资金和会务等任何利益。本指南专家组成员和指南撰写过程与疫苗生产厂商均不存在任何利益和冲突
