镁离子(Mg2＋)在维持机体生命和健康方面发挥重要作用，在早产儿中，孕母产前补充Mg2＋对早产儿神经系统的保护作用已得到广泛认可，学者们开始关注早产儿血清Mg2＋水平对神经系统发育的影响和产前暴露Mg2＋对早产儿非神经系统的影响。现就Mg2＋对早产儿神经系统和非神经系统发育的影响进行综述。
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围生医学和新生儿重症监护水平的不断提高显著提高了早产儿的存活率，但与此同时也带来了一些发育问题，如极易出现学习障碍、认知行为缺陷、癫痫及脑性瘫痪等后遗症[1,2]。镁离子(Mg2＋)作为人体细胞内第二丰富的阳离子，是形成RNA和DNA三级结构的必要组分，参与控制细胞增殖[3]；作为共激活因子和辅助因子，Mg2＋参与600多种酶促反应，包括能量代谢和蛋白质合成[4,5]。鉴于Mg2＋在维持机体生命和健康方面发挥重要作用，已有研究表明Mg2＋补充剂对成人的神经系统、心血管系统和呼吸系统等方面疾病有益[4]；在早产儿中，孕母产前补充Mg2＋对早产儿神经系统的保护作用已得到广泛认可[6]，早产儿血清Mg2＋水平对神经系统发育的影响、产前暴露Mg2＋对早产儿非神经系统的影响也开始受到学者们的关注。现就Mg2＋对早产儿神经系统和非神经系统发育的影响进行综述。
目前，产科往往应用硫酸镁预防孕母子痫和早产，在硫酸镁应用的同时补充了Mg2＋。临床试验表明，孕母产前补充Mg2＋对早产儿神经系统发育具有保护作用：(1)2003年在澳大利亚和新西兰开展了一项多中心随机对照试验，共纳入1 062例妊娠<30周的孕母，孕母随机接受8 mL硫酸镁溶液(0.5 g/mL)或9 g/L氯化钠溶液作为负荷剂量输注20 min，然后2 mL/h维持输注24 h；随访至2岁，2组存活儿童脑性瘫痪(脑瘫)发生率无明显差异，但硫酸镁组粗大运动功能障碍发生率显著较低(RR＝0.51，95%CI：0.29～0.91)[7]。(2)法国一项随机对照PREMAG试验结果公布于2006年至2008年，以计划或预计24 h内出生的妊娠<33周的孕母为研究对象，随机接受单次40 mL硫酸镁(MgSO4)(0.1 g/mL)溶液或9 g/L氯化钠溶液(安慰剂)，于30 min内输注完成，硫酸镁组早产儿出院前总病死率和严重脑白质损伤发生率较低，但与对照组相比，差异无统计学意义[8]；随后随访至纠正胎龄2岁，硫酸镁组儿童的死亡和粗大运动功能障碍合并发生率显著下降(OR＝0.62，95%CI：0.41～0.93)[9]。(3)美国一项多中心试验结果公布于2008年，纳入2 241例妊娠24～31周的孕母，随机接受6 g硫酸镁负荷剂量，之后按2 g/h输注12 h，或接受匹配的安慰剂治疗，若在12 h后孕母未分娩且未再有先兆早产征象，则停止输液，若仍有有先兆早产征象，则重新输注硫酸镁(或安慰剂)；随访至纠正胎龄1岁，硫酸镁组儿童中度至重度脑瘫的发生率显著降低(RR＝0.55，95%CI：0.32～0.95)[10]。
早产儿神经系统发育尚未成熟，易受到损伤，但早产儿大脑可塑性强，Mg2＋对早产儿的及早干预可降低脑损伤的发生风险或严重程度，且改善脑损伤患儿预后。以上研究提示，孕母产前补充Mg2＋对早产儿远期的神经保护作用较出生时效果更显著，一方面可能是因为PREMAG试验中Mg2＋是单次输注且剂量较小，另一方面可能是因为Mg2＋不仅在早产儿发生脑损伤时通过减少离子型谷氨酸受体的过度激活、炎性因子的产生和改善线粒体功能来发挥保护作用[11,12,13]，而且Mg2＋在早产儿脑损伤恢复时可能通过提供轴突再生导向以支持神经修复，起重要脑保护作用[14]。
早产儿脑损伤的主要机制之一是过度激活离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(N－methyl－D－aspartate receptor，NMDAR)引起兴奋性毒性，谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性递质。NMDAR是介导Na＋和Ca2＋进入的阳离子通道，在静息电位下，该通道被Mg2＋关闭[15]。NMDAR定位于突触或突触外，通常突触NMDAR的激活促存活信号传导，而突触外NMDAR的激活介导促死亡信号传导，过量的谷氨酸可从突触位点溢出到突触外位点，导致神经细胞死亡[16]。在大脑的早期发育中，NMDAR的各个亚基数量整体上调，特别是高Ca2＋渗透性NR2B亚基在早产儿时期达到峰值，且NR2B亚基存在谷氨酸特异性结合位点，Ca2＋的高渗透性对细胞死亡起重要作用，导致脑损伤的发生或加重[15]。Mg2＋可以减少谷氨酸的产生，作为Ca2＋拮抗剂且可以关闭NMDAR离子通道，从而减弱或阻止兴奋性毒性诱导的早产儿脑损伤[11]。
炎性因子可使早产儿脑组织中炎性细胞积聚，炎性因子促进NMDAR的激动剂喹啉酸的产生，增加离子型谷氨酸兴奋性毒性诱导的脑损伤[17]。动物实验表明，Mg2＋可通过降低活化的核因子κB(NF-κB)的表达，从而减少炎性因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、趋化因子配体2(CCL2)和前列腺素E2(PGE2)的表达，来发挥神经保护作用[18]。
琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)使富马酸盐转化为琥珀酸盐，该过程被苹果酸/天冬氨酸梭部分逆转。琥珀酸盐在缺氧缺血的早产儿大脑中积累，驱动线粒体产生过量的活性氧(ROS)以及炎性因子从而加重脑损伤。动物实验表明，硫酸镁处理可以下调未成熟脑组织中SDH和苹果酸脱氢酶基因，从而减少未成熟脑组织中琥珀酸盐的积累且线粒体呼吸功能增加，从而发挥显著的早产儿神经保护作用[19]。另外，早产儿大脑发育过程中，缺氧缺血导致细胞内发生无氧糖酵解，ATP生成减少且细胞内无机磷酸盐、乳酸盐水平增加；线粒体通透性转换孔(permeability transition pore，PTP)是跨线粒体内外膜的稳定的多蛋白复合体，在生理条件下周期性开放，线粒体结合己糖激酶(mitochondrion bound hexokinase，MtHk)和线粒体肌酸激酶(mitochondrial creatine kinase，MtCK)通过调节线粒体PTP来发挥稳定线粒体外膜和内膜的作用且该过程需要Mg2＋的参与；Ca2＋与PTP内侧的2个结合位点结合后，可使PTP因构象发生改变而开放，无机磷酸盐及能量衰竭可以增加Ca2＋摄入，进一步增强Ca2＋开启PTP的作用，PTP开放可引起线粒体基质中Ca2＋离子浓度的升高，线粒体膜电位去极化和基质肿胀，进而导致线粒体外膜破裂及细胞色素C、凋亡诱导因子从膜间隙进入胞质溶胶中，线粒体通透性转变是神经细胞死亡的主要触发因素。Mg2＋通过促进MtHk及MtCK的活化和与Ca2＋拮抗，来稳定线粒体膜，从而发挥早产儿神经保护作用[11]。
孕母产前补充Mg2＋对早产儿神经系统的保护作用已得到广泛认可，因此多个国家已制定产前硫酸镁给药用于胎儿及早产儿神经保护的指南。2010年加拿大的妇产科医师协会临床指南(SOGC，clinical practice guideline)建议：若孕母孕龄<32周且即将早产，应考虑产前硫酸镁给药用于胎儿神经保护，首先以4 g负荷剂量缓慢静脉输注(超过30 min)，然后以1 g/h的速度维持输注直至24 h或孕母分娩(以较早者为准)；对于难免早产者，应该在出生前4 h以同样的方式针对孕母给予硫酸镁[20]。澳大利亚和新西兰临床实践指南建议：若孕母妊娠<30周且即将早产或计划早产，产前给予硫酸镁预防早产儿死亡和脑瘫[21]，给药方案与加拿大指南一致。2015年英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)指南建议：若孕母妊娠≥24周、<30周且即将早产或在24 h内难免早产，产前静脉输注硫酸镁用于胎儿神经保护，若孕母妊娠≥30周、<34周，则考虑静脉输注硫酸镁，应在15 min内静脉输注4 g硫酸镁，然后1 g/h维持输注，直至24 h或孕母分娩(以较早者为准)[22]。随后，Jacquemyn等[23]发现产妇在孕龄32周之前给予硫酸镁静脉注射可以起到良好的早产儿脑损伤预防效果，但随着孕龄增加，效果会减弱。有研究提示，早产儿出生前硫酸镁暴露量>45 g，则脑损伤的发生率会增加[24]。随后Brookfield等[25]基于人群Mg2＋药代动力学/药效学估算，认为使用硫酸镁6 g负荷剂量和2 g/h维持输注约5 h，母体血清Mg2＋水平控制在1.54～1.80 mmol/L时，婴儿发生脑瘫的概率最低，但这一估计需要进一步的临床实验才能得到证实。
我国目前尚未制定产前硫酸镁给药用于胎儿及早产儿神经系统保护的指南，根据国外相关指南，推荐实施以下方案来保护早产儿神经系统的发育：孕母孕龄<32周且即将早产，以4 g硫酸镁负荷剂量于15 min内或超过30 min静脉输注，然后以1 g/h的速度维持输注直至24 h或孕母分娩(以较早者为准)；对于计划早产者，应该在出生前4 h以同样的方式针对孕母给予硫酸镁，孕母孕龄>32周时可考虑同样的给药方案。若硫酸镁已用于预防孕母子痫或早产等，应注意孕母硫酸镁暴露总量需<45 g。产前硫酸镁给药用于早产儿神经系统保护的最佳方案仍有待进一步优化。
Narasimhulu等[26]研究表明早产儿血清Mg2＋水平的预测因子包括母体输注镁剂量(r＝0.66，P<0.000 1)、持续治疗时间(r＝0.70，P<0.000 1)和母体血清Mg2＋水平(r＝0.72，P<0.001)；妊娠期补充Mg2＋的剂量、孕母血清Mg2＋水平、治疗持续时间均可能通过影响胎儿或早产儿血清Mg2＋水平来影响早产儿神经系统的发育，那么早产儿血清Mg2＋水平与早产儿神经系统发育之间是否存在量化关系？学者们开始探究这一问题。Kim等[27]发现极低出生体质量(extremely low birth weight，ELBW)儿出生后12 h内血清Mg2＋>0.67 mmol/L与早产儿神经系统的不良发育结果相关(P＝0.037)；而Doll等[28]研究发现早产儿(出生体质量<1 500 g，胎龄<27周)在37周之内的血清Mg2＋≥0.96 mmol/L时，与异常运动(痉挛、脑瘫或肌张力减退)的发生率降低相关(P＝0.037)；一项回顾性单中心研究发现24～34周的早产儿出生48 h内血清Mg2＋水平≥1.04 mmol/L且<1.88 mmol/L时，发生3级或4级脑室内出血和脑室周围白质软化概率最低[26]。目前，早产儿血清Mg2＋的正常范围尚未明确，现有的研究也并未明确血清Mg2＋对早产儿的神经保护作用的安全有效范围。由于产前应用硫酸镁对于早产儿神经系统发育有保护作用，加之血清Mg2＋在细胞增殖等的重要作用，需要有更进一步的研究来明确不同胎龄、不同体质量及不同日龄的早产儿血清Mg2＋的安全范围和不同范围血清Mg2＋对早产儿神经系统发育的影响。
目前Mg2＋对早产儿非神经系统影响的相关文献较少且文献中早产儿多是以出生前是否暴露硫酸镁为分组的定性研究，早产儿血清Mg2＋水平对早产儿非神经系统影响的定量研究更少，对此仍需要学者们进一步研究。
García Alonso等[29]研究发现，<32周早产儿ROP发生与是否暴露硫酸镁无关；一项筛查模型则认为产前暴露硫酸镁是早产儿发生ROP的危险因素之一[30]。
Downey等[31]和Shalabi等[32]研究发现早产儿出生前是否暴露硫酸镁与SIP发生率无关，Rattray等[33]则发现产前暴露较高的镁及较低胎龄的新生儿与较高SIP发生率及病死率相关(P<0.01)。
De Jesus等[34]研究发现，早产儿出生前是否暴露硫酸镁与分娩室内插管或出生后24 h内使用任何呼吸支持的需要差异无统计学意义。Warrick和Nicholl[35]则发现早产儿产前暴露硫酸镁组与未暴露组相比插管频率显著下降(P＝0.01)。
动物实验表明，Mg2＋可减轻内皮素-1诱导的血管收缩和提高内皮细胞释放NO诱导血管舒张，其可能有助于改善PPHN[36]。Wu等[37]纳入7例早产儿进行研究，在明确PPHN诊断后立即给予早产儿100 g/L的硫酸镁治疗，以200 mg/kg的负荷剂量静脉滴注30 min，然后以20～50 mg/(kg·h)的剂量维持滴注；研究发现硫酸镁治疗前后早产儿的肺泡动脉氧分压差明显下降(P<0.05)，且无明显不良反应。
Mg2＋重吸收与Ca2＋重吸收密切相关，产前孕母长期使用Mg2＋制剂，则孕母血清Mg2＋穿过胎盘并与胎儿体内Ca2＋竞争直接抑制类骨质的钙化，使得早产儿骨骼发育异常。产前长时间硫酸镁暴露可能会导致新生儿骨折、牙釉质缺失和长骨形态上非正常的矿化，早产儿严重的高镁血症(>2.92 mmol/L)容易引起骨骼异常[38]。Wedig等[39]报道了三胞胎长期暴露于高剂量的镁治疗孕母早产的病例，三胞胎在出生时均出现囟门偏大和颅骨软化的骨骼异常，幸存的2例早产儿于出生后3周发现严重的骨质减少和骨折，需要长期持续呼吸道正压通气(CPAP)支持。在2013年，美国食品药品管理局(FDA)提供了一份安全公告，建议短期使用硫酸镁来预防早产，因为孕妇使用硫酸镁超过5～7 d可能会导致发育期胎儿钙含量低和骨骼异常等问题[40]。
产前Mg2＋暴露对<32周的早产儿支气管肺发育不良(bronchi pulmonary dysphasia，BPD)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing Enterocolitis，NEC)、呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、上腔静脉(superior vena cava，SVC)最低流量、右心室输出量(right ventricular output，RVO)降低的发生率无影响[29,41]。当早产儿血清Mg2＋水平>2.5 mmol/L时，其重症监护入院、低血压、呼吸抑制发生率升高[24]。
总之，Mg2＋可能对早产儿心肺功能事件及PPHN有益，但胎儿长时间暴露于Mg2＋或早产儿血清Mg2＋浓度过高与早产儿SIP和骨骼发育异常有关，可能与ROP的发生有关，甚至增加早产儿病死率。血清Mg2＋水平对早产儿非神经系统发育的影响和安全范围仍需进一步研究。
综上，大量证据表明孕母产前补充Mg2＋对早产儿神经系统发挥重要的保护作用，但基于证据的孕母给药最佳方案(给药剂量、时间窗口，持续时间)仍需进一步研究。Mg2＋对早产儿非神经系统影响的相关文献较少，仍需进一步探讨。早产儿血清Mg2＋水平对早产儿发育的安全有效范围尚未明确，仍需要前瞻性大样本多中心的实验研究来阐明这些问题。Mg2＋对早产儿发挥神经系统保护作用的同时，需要警惕其对非神经系统发育可能造成的危害。
所有作者均声明不存在利益冲突
