线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症是一种严重的常染色体隐性遗传病，其特征包括基底核损伤、神经衰弱、精神运动发育迟缓、肌张力减退、痉挛、血清和脑脊液中乳酸增高。本研究对1例ECHS1基因突变致线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症患儿的临床资料进行分析，以提高临床医师对本病的认识。

患儿，男，年龄3个月28 d，因"反复哭闹10余天，可疑惊厥发作2次"于2017年6月19日第1次收入重庆医科大学附属儿童医院。患儿入院前10余天无明显诱因哭闹，不能安抚，哭时伴面色潮红、四肢强直，头后仰，偶伴面唇发绀、双目向左凝视，不伴发热，持续1 min左右自行停止，停止后神萎，无肢体活动障碍。入院前1 d腹泻。生产史、家族史无异常，新生儿期黄疸明显。现竖颈不稳。本研究经过重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2018)年伦审(研)第(138)号]，患儿监护人签署知情同意书。

入院查体：神志清，有注视，竖颈不稳，双侧巴氏征阳性，余查体未见明显异常。辅助检查：2次血乳酸均升高，分别为5.81 mmol/L、5.25 mmol/L(正常范围0.5～1.7 mmol/L)。血串联质谱、尿有机酸均未见明显异常。视频脑电图异常：(1)清醒期两额区10～11 Hz α活动短程阵发；(2)睡眠期两额区不规则尖波。头颅磁共振成像(MRI)：双侧基底核区、胼胝体、额叶、侧脑室前角周围及大脑脚对称性病变(图1)，考虑代谢性疾病可能。根据患儿临床表现及视频脑电图结果，初步诊断继发性癫痫。因病因未明，行癫痫基因及代谢性疾病基因检查。

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图1

线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症患儿头颅磁共振成像T2加权图像示：双侧基底核区、胼胝体、额叶、侧脑室前角周围对称性T2高信号，弥散受限(A)；弥散加权成像(B)和表观扩散系数(C)示双侧基底核区、胼胝体、侧脑室前角弥散受限

Figure 1

Magnetic resonance imaging of the boy with short－chain enoyl－CoA hydratase deficiency：there are symmetric T2 hyperintensity around bilate-ral basal ganglia，corpus callosum，frontal lobe and anterior horn of lateral ventricle，and diffusion limitation(A)．In diffuse weighted imaging (B) and appa-rent diffusion coefficient (C)，bilateral basal ganglia，corpus callosum and anterior horn of lateral ventricle were diffused restricted

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图1

线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症患儿头颅磁共振成像T2加权图像示：双侧基底核区、胼胝体、额叶、侧脑室前角周围对称性T2高信号，弥散受限(A)；弥散加权成像(B)和表观扩散系数(C)示双侧基底核区、胼胝体、侧脑室前角弥散受限

Figure 1

Magnetic resonance imaging of the boy with short－chain enoyl－CoA hydratase deficiency：there are symmetric T2 hyperintensity around bilate-ral basal ganglia，corpus callosum，frontal lobe and anterior horn of lateral ventricle，and diffusion limitation(A)．In diffuse weighted imaging (B) and appa-rent diffusion coefficient (C)，bilateral basal ganglia，corpus callosum and anterior horn of lateral ventricle were diffused restricted

入院后对患儿及其父母外周血行全外显子组基因测序(北京迈基诺医学研究所)，发现患儿ECHS1基因存在复合杂合突变，分别为c.796A>G(p.T266A)和c.463G>A(p.G155S)，患儿父亲携带c.796A>G突变，患儿母亲携带c.463G>A突变，均为错义突变，且变异均不属于多态性位点，在人群中发生的频率极低，在人类基因突变数据库专业版(HGMD)未见报道。经家系验证分析，患儿父亲有c.796A>G(p.T266A)杂合突变；患儿母亲有c.463G>A(p.G155S)杂合突变(图2)。这2个突变位点在国内外均未见报道，为ECHS1基因的新发位点突变。本例患儿有痉挛、运动发育迟缓、肌张力减低，血乳酸增高，头颅MRI提示基底核损伤，推测该突变是致病性突变。

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图2

线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症患儿(A)及其父亲(B)存在c.796A>G(p.T266A)杂合突变，患儿母亲(C)该位点无变异；患儿(D)及患儿母亲(E)有c.463G>A(p.G155S)杂合突变，患儿父亲(F)该位点无变异

Figure 2

Genealogical analysis：c.796A>G(p.T266A) heterozygous mutation exists in both the boy(A) and his father(B)，but not his mother(C)．c.463G>A(p.G155S) heterozygous mutation exists in both the boy(D) and his mother(E)，but not his father(F)

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图2

线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症患儿(A)及其父亲(B)存在c.796A>G(p.T266A)杂合突变，患儿母亲(C)该位点无变异；患儿(D)及患儿母亲(E)有c.463G>A(p.G155S)杂合突变，患儿父亲(F)该位点无变异

Figure 2

Genealogical analysis：c.796A>G(p.T266A) heterozygous mutation exists in both the boy(A) and his father(B)，but not his mother(C)．c.463G>A(p.G155S) heterozygous mutation exists in both the boy(D) and his mother(E)，but not his father(F)

患儿入院后予左乙拉西坦抗癫痫等对症治疗，于入院后11 d出院，出院后仍继续口服左乙拉西坦抗癫痫治疗。出院后50 d患儿因"频繁惊厥发作1 d"再次入院，表现为哭闹后出现头后仰，四肢强直，伴面唇发绀，双目向左凝视，持续时间长，发作间期精神差，伴低热。血气分析提示失代偿性代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒。入院后患儿出现发热、呼吸困难、阵发性双上肢肌张力增高，伴呼吸暂停，呈嗜睡状，精神反应差，双侧瞳孔等大等圆，直径0.2 cm，对光反射迟钝，双侧呼吸音粗，闻及气管传导音；先后予气管插管、呼吸机辅助呼吸，降颅内压，抗癫痫等对症支持治疗1 d，家长放弃治疗出院。出院诊断：(1)线粒体短链烯酰水合酶1缺乏症；(2)继发性癫痫；(3)癫痫持续状态；(4)代谢性脑病；(5)中度脱水；(6)失代偿性酸中毒合并呼吸性酸中毒。随访中，患儿于出院2 d死亡。

以"ECHS1"、"突变"、"短链烯酰CoA水合酶"为关键词，在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(建库至2017年9月)检索国内文献，未见相关报道。以"ECHS1"、"mutation"、"short-chain enoyl-CoA hydratase"为关键词，在美国国家生物技术中心(NCBI)、生物医学文献数据库(PubMed)(建库至2017年9月)进行检索，发现文献报道^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]}与ECHS1基因突变致线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症分别来自23个不同家庭，多数在幼儿早期起病，主要的临床表现为肌张力异常(26/30例)、运动发育迟缓或倒退(21/30例)、痉挛(8/30例)、血清和/或脑脊液乳酸增高(22/30例)、基底核损伤(头颅MRI示基底核T2高信号)(23/30例)，部分伴心肌病变、视神经萎缩等。多数患儿在新生儿期(8/30例)或儿童期死亡，但有患儿生存至成年^[7,8]。

线粒体短链烯酰水合酶(10号染色体上被ECHS1编码)位于线粒体基质中，是由290个氨基酸组成的同源六聚体酶，其主要影响线粒体脂肪酸β氧化的水合作用。线粒体脂肪酸β氧化在很多器官能量代谢和肝脏酮体的形成中具有重要作用。ECHS1突变可通过影响各种氨基酸的代谢，特别是缬氨酸^[4]，引起线粒体短链烯酰CoA水合酶缺乏症。在缬氨酸代谢的途径中，ECHS1基因编码的短链烯酰CoA水合酶作用于甲基丙烯酰CoA和(S)-3-羟基异丁酰之间及丙烯酰CoA与3-羟基丙酰CoA之间的转化通路；可导致具有细胞毒性的甲基丙烯酰CoA和丙烯酰CoA生成过多，从而破坏许多生化反应和蛋白结构^[5]。

被报道的患儿中，有惊厥发作的患儿不足1/3。因此在临床工作中，如遇惊厥发作的患儿，同时有血乳酸增高、头颅MRI异常(尤其基底核部位)，需警惕线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症的可能，有条件者尽早完善相关生化及基因检查。到目前为止，至少有20个外显子突变，1个无义突变，和一些剪切位点和框移突变被报道与ECHS1的突变相关。本例患儿为首例ECHS1基因c.796A>G(p.T266A)和c.463G>A(p.G155S)位点复合杂合突变的报道，扩展了ECHS1基因突变内容。

ECHS1基因突变中，有5例患儿病情严重^[1,5,9]，出现严重的难治性乳酸酸中毒，均在2 d内死亡，且均为ECHS1基因突变的纯合突变：c.817A>G(p.K237E)^[1]、c.842A>G(p.Glu281Gly)^[9]及c.88＋5G>T(p.Ala31Glufs*23)^[5]。推测可能的机制为在ECHS1基因突变影响缬氨酸代谢的过程中，纯合突变导致短链烯酰水合酶的酶活性或纤维原细胞中的蛋白水平与杂合突变不同，同时继发丙酮酸脱氢酶的缺乏而致使临床表现更严重^[1]。

因ECHS1基因突变患儿尿有机酸检查中可出现2-甲基-2，3-二羟基丁酸尿^[4]。但也有部分患儿无2-甲基-2，3-二羟基丁酸尿^[7,8]，推测这可能与患儿疾病严重程度相关^[7]。重庆医科大学附属儿童医院尿有机酸检查中不包含2-甲基-2，3-二羟基丁酸，因此无法进一步验证相关结论。

综上，本研究国内首次报道ECHS1基因位点c.796A>G(p.T266A)和c.463G>A(p.G155S)复合杂合突变致线粒体短链烯酰CoA水合酶1缺乏症1例，通过文献复习，多数患儿有肌张力异常、运动发育迟缓或倒退、乳酸增高、基底核损伤。对于临床表现类似的患儿，建议行ECHS1基因检查。