通过对抗凝血类鼠药中毒导致的凝血功能障碍病例的分析和随访，研究其恢复时间及相关危险因素，为临床随访及监测工作提供依据。
回顾性分析2014年1月至2016年12月重庆医科大学附属儿童医院96例抗凝血类鼠药中毒致凝血功能障碍患儿的临床资料，追踪随访预后情况，研究凝血功能的恢复时间及相关因素。
1．患儿均为第2代抗凝血类鼠药中毒所致凝血功能障碍。33例患儿血液中仅检测出溴鼠灵成分，中位质量浓度为364 μg/L(55～4 654 μg/L)；7例仅检测出溴敌隆成分，中位质量浓度为130 μg/L(18～652 μg/L)；8例同时检测出溴鼠灵及溴敌隆成分，溴鼠灵中位质量浓度为741 μg/L(63～6 000 μg/L)，溴敌隆中位质量浓度为11 μg/L(3～3 694 μg/L)。2.成功随访57例患儿，其中经口中毒18例，经皮肤中毒16例，否认涉毒23例。7例并脏器功能损害。随访时间12～54个月，接受特效解毒剂维生素K治疗后均治愈，预后良好，无后遗症。3.鼠药中毒致凝血功能障碍恢复中位时间为2.5个月。4.凝血功能恢复时间与溴鼠灵血药浓度呈正相关(r＝0.619，P<0.01)。5.恢复时间与是否合并脏器功能损害及涉毒方式无明显相关性(均P>0.05)。
儿童抗凝血类鼠药中毒致凝血功能障碍恢复时间较长，溴鼠灵毒物浓度越高，恢复时间越长；临床上应给予足够疗程的维生素K治疗，并根据凝血功能随访情况指导临床疗程。
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随着国家对神经类剧毒杀鼠剂的禁用，抗凝血类鼠药的应用日趋广泛，中毒事件也逐渐增多。儿童突发的凝血功能障碍病例在临床上并不少见，既往若无反复出血病史，需高度警惕鼠药中毒导致凝血功能障碍的可能。维生素K作为抗凝血类鼠药中毒的特效解毒剂[1]，在鼠药中毒的临床救治中已得到广泛应用，但鼠药中毒所致凝血功能障碍恢复时间及解毒剂应用疗程有明显个体差异。为研究抗凝血类鼠药中毒所致凝血功能障碍的恢复时间，并分析总结儿童鼠药中毒的临床特征，现对96例抗凝血类鼠药中毒患儿的临床资料进行分析、总结，以期为临床工作提供参考。
2014年1月至2016年12月在重庆医科大学附属儿童医院就诊的96例抗凝血类鼠药中毒患儿。其中男60例，女36例；中位年龄6岁(10个月11 d～14岁2个月)。患儿一般资料及涉毒方式特点见表1、表2。本研究通过重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意。
鼠药中毒患儿一般资料
The demographic characteristic of rodenticide poisoning children
鼠药中毒患儿一般资料
The demographic characteristic of rodenticide poisoning children
| 组别 | 男(例) | 女(例) | 总比率[%(例)] | 中位年龄及范围 |
|---|---|---|---|---|
| 婴儿期组 | 1 | 0 | 1.0(1/96) | 10个月11 d |
| 幼儿期组 | 11 | 11 | 22.9(22/96) | 2岁4个月(1岁1个月～2岁11个月) |
| 学龄前期组 | 22 | 10 | 33.3(32/96) | 4岁6个月(3岁1个月～6岁11个月) |
| 学龄期组 | 16 | 5 | 21.9(21/96) | 9岁(7岁6个月～12岁7个月) |
| 青春期组 | 10 | 10 | 20.9(20/96) | 13岁3个月(11岁1个月～14岁2个月) |
鼠药中毒患儿的涉毒方式(例)
The involved ways of rodenticide poisoning children(case)
鼠药中毒患儿的涉毒方式(例)
The involved ways of rodenticide poisoning children(case)
| 组别 | 病例 | 误服 | 主动口服 | 被动投毒 | 接触 | 可疑进食 | 可疑接触 | 不详 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 婴儿期组 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 幼儿期组 | 22 | 4 | 0 | 0 | 4 | 1 | 1 | 12 |
| 学龄前组 | 32 | 4 | 0 | 1 | 7 | 3 | 3 | 14 |
| 学龄期组 | 21 | 4 | 0 | 0 | 2 | 1(烧烤) | 0 | 14 |
| 青春期组 | 20 | 3 | 2 | 0 | 3 | 2(烧烤) | 5 | 5 |
既往无反复出血，无其他特殊病史的患儿，突发出血不止，查凝血功能部分活化凝血活酶时间(APTT)及血浆凝血酶原时间(PT)均延长，血和/或尿抗凝血类鼠药检测阳性。
患儿住院期间均接受特效解毒剂维生素K1(10～20 mg，1次/d)治疗3～15 d，88例(91.7%)患儿接受新鲜冷冻血浆输注。96例患儿中57例(59.4%)完成随访，随访时间12～54个月；失访率为40.6%(39/96例)。
对患儿临床表现、出血情况、脏器功能检查结果、凝血功能(血凝5项指标)等进行回顾性分析。
应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料用
±s表示，计数资料采用例(%)表示，鼠药浓度与恢复时间的相关性采用Pearson相关分析，2组间不同中毒方式的恢复时间比较采用t检验，2组有无并发脏器功能损害的恢复时间比较采用Mann－Whitney U秩和检验，P<0.01为差异有统计学意义。
96例患儿均采集血液标本送毒物分析。其中定量检测48例，检测出溴鼠灵33例，中位质量浓度为364 μg/L(55～4 654 μg/L)；检测出溴敌隆7例，中位质量浓度为130 μg/L(18～652 μg/L)；同时检测出溴鼠灵及溴敌隆8例，溴鼠灵中位质量浓度为741 μg/L(63～6 000 μg/L)，溴敌隆中位质量浓度为11 μg/L(3～3 694 μg/L)。96例患儿中有17例(17.7%)在治疗过程中因自行停药后再发出血表现再入院。
成功随访的57例患儿中，经口中毒18例，经皮肤接触中毒16例，否认涉毒23例，出院后均继续于当地医疗机构持续或间断接受维生素K1治疗至凝血功能恢复并稳定，全部治愈，预后良好，无后遗症。凝血功能障碍发病至恢复稳定的时间分布见表3。
抗凝血类鼠药中毒致凝血功能障碍恢复时间分布
The recovery time of coagulation function caused by anticoagulant rodenticide poisoning
抗凝血类鼠药中毒致凝血功能障碍恢复时间分布
The recovery time of coagulation function caused by anticoagulant rodenticide poisoning
| 恢复时间 | 例数 | 百分比(%) | 中位恢复时间及范围 |
|---|---|---|---|
| <1个月 | 6/57 | 10.5 | 17(11～25) d |
| ≥1～<3个月 | 25/57 | 43.9 | 52(33～84) d |
| ≥3～<6个月 | 9/57 | 15.8 | 4.2(3.0～5.8)个月 |
| ≥6～<12个月 | 12/57 | 21.0 | 7.2(6.0～10.2)个月 |
| ≥12个月 | 5/57 | 8.8 | 14(12～22)个月 |
本组成功随访的患儿凝血功能障碍恢复中位时间2.5个月(11 d～22个月)，分别将溴鼠灵、溴敌隆的血液浓度与恢复时间进行统计学分析，溴鼠灵组21例，溴鼠灵质量浓度为77～4 654 μg/L(中位数364 μg/L)，凝血功能恢复时间11～374 d(中位数114 d)，溴鼠灵血药浓度与凝血功能恢复时间呈正相关(r＝0.619，P<0.01)；溴敌隆组P值未测出，与研究样本量少有关，溴敌隆血液浓度与疗程线性相关性暂不明确。
将口服、接触不同中毒方式，与凝血功能恢复时间进行统计学分析，明确为皮肤接触和经口中毒各11例，恢复时间平均值皮肤接触者为73.18 d，经口中毒者为185.73 d，二者恢复时间比较差异无统计学意义(t＝－1.908，P>0.05)。
94例(97.9%)完善肝肾功能检测，69例(71.9%)完善心肌酶谱检测。6例出现肝功能受损，其中丙氨酸转氨酶升高5例，中位数63.4 U/L(54.8～635.4 U/L)，总胆红素增高(31.9 μmol/L)1例；8例出现心肌损害，肌酸激酶中位数225 U/L(200～410 U/L)，肌酸激酶同工酶中位数7.53 U/L(6.26～28.92 U/L)，其中1例伴心电图异常，表现为窦性心动过缓。
将单纯凝血功能障碍患儿与并脏器功能损害患儿的凝血功能恢复时间进行统计学分析，有脏器损害组7例，恢复时间11～372 d(中位数44 d)，无脏器损害组50例，恢复时间11～660 d(中位数86 d)，恢复时间与是否伴有脏器功能损害无明显相关性(Mann－Whitney U值＝129.500，P>0.05)。
鼠药在我国应用广泛。各年龄段均有发病，其中以学龄前期年龄段最多见，此期儿童求知欲强，好奇心重，易被混有鼠药的食物、颜色鲜艳的鼠药包装所吸引，造成误服、接触；而年长儿的不良饮食习惯，进食"烧烤"或其他不洁饮食；青春期儿童的性格叛逆、情绪化，对危害后果的认识能力不足，时有自服病例的发生，均导致儿童鼠药中毒临床并不少见。
进入机体内的抗凝血类鼠药，具有与维生素K相似的结构，可产生竞争性抑制，影响维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，导致凝血功能障碍、引起出血；毒物及其代谢产物又能直接损伤毛细血管内皮，使其通透性和脆性增加，加重出血倾向[6,7]。由于其只影响肝脏合成新的凝血因子，而对血液循环中已形成的凝血因子无作用，只有当体内原有的凝血因子耗竭后才出现凝血功能障碍及出血表现，故发病前存在1～2周的潜伏期[4]。
溴鼠灵、溴敌隆为第2代慢性抗凝血类鼠药，属双香豆素类灭鼠剂，具有很强的亲脂性和毒性[8]及很长的释放时间(3个月～1年)[9]；进入人体后主要长时间在肝脏蓄积[10]，也可在体内其他器官蓄积，大部分经过肝脏代谢后随尿排出体外，少部分以原形排出体外，但排泄缓慢，有二次中毒的风险[10]。King和Tran[11]研究发现，慢性抗凝血类鼠药中毒维生素K治疗时间平均需要168 d。本组成功随访的患儿凝血功能障碍恢复时间，最短者仅11 d，最长者长达22个多月，以发病≥1～<3个月恢复最为多见(43.9%)，恢复中位时间2.5个月。且凝血功能恢复时间与溴鼠灵浓度呈正相关，因此，溴鼠灵浓度检测越高的患儿，可能需要更长的治疗和监测随访时间；而脏器功能损害及不同中毒方式对恢复时间并无明确影响。
本组研究样本量少，失访率高，维生素K治疗剂量单一，溴敌隆鼠药浓度、不同剂量维生素K治疗疗效及脏器功能损害与其凝血功能障碍恢复时间尚需进一步研究。
综上所述，由于抗凝血类鼠药中毒潜伏期较长，且患儿不能提供准确病史，临床上易误诊、漏诊。鼠药中毒致凝血功能障碍的恢复时间与溴鼠灵浓度呈正相关，与脏器损害及中毒方式无相关性。鼠药中毒后凝血功能障碍中位恢复时间2.5个月，建议维生素K治疗时间至少3个月，并根据临床表现及凝血功能恢复情况指导疗程。
所有作者均声明不存在利益冲突
