自身免疫淋巴增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)是主要因凋亡途径障碍引起的淋巴细胞稳态失平衡疾病。ALPS的主要临床表现为慢性、非恶性淋巴细胞增生，自身免疫性血细胞减少同时有较高并发肿瘤的风险。目前全球确诊病例已超过500例。近年来该病不断有发病机制的新进展，现就ALPS的相关进展作一综述。
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1967年Canale和Smith首次报道了5例疑似恶性淋巴瘤的病例，患者主要表现为淋巴结大、脾大和自身免疫性血细胞减少，当时命名Canale－Smith′s综合征[1]。随后发现lpr和gld突变的淋巴增生的老鼠模型和自身免疫淋巴增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)的临床表现相似；之后lpr和gld被证实为分别是编码Fas和Fas L蛋白的基因；而且在患者中也鉴定出FAS基因突变[2]。因此，正式将该种疾病命名为ALPS。目前全球确诊病例已超过500例。近年来该病不断有发病机制的新进展，现就APLS的相关进展进行综述。
ALPS是凋亡途径上的基因突变引起的疾病，目前发现的突变基因包括FAS、FASL、CASP10，然而将近1/3 ALPS的患者没有鉴定出突变基因。当淋巴细胞被抗原激活时，活化的细胞表面FAS表达增加，FAS与表达于活化的T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞表面的FASL结合后，信号传递到细胞内Fas分子死亡决定区(Fas－associated death domain，FADD)，触发Caspases蛋白酶系统，引起级联反应，导致淋巴细胞凋亡[3]。
62%的ALPS患者是胚系FAS突变，突变位点常影响编码胞内死亡结构域(death domain，DD)的9号外显子[4,5]。大多数突变为杂合突变，以常染色体显性突变方式遗传，呈现优势干扰而不是减功能突变，只要有一个FAS蛋白突变即会影响FAS的同源三聚体结构进而影响凋亡。而当突变位点影响胞外结构蛋白时出现FAS蛋白减功能导致FAS单倍体剂量不足[5]。这种患者的临床表现较轻，外显率也较低。
虽然ALPS样疾病临床表现与ALPS类似，但也存在明显的区别，如ALPS样患者更易感染，实验室检查外周血中DNT的水平正常或轻微升高等，故将其单独归类。ALPS样疾病主要突变基因包括CASP8、FADD、KRAS、NRAS、RasGRP1、PRKCD、STAT3、CTLA4、ITK、PIK3CD。
尽管CASP8和CASP10在Caspase级联反应中的功能相似，但CASP8突变引起的疾病(Caspase－8 deficiency state，CEDS)与CASP10突变引起的疾病相似却不完全相同。CASP8有双重作用：一是FAS凋亡途径的下游，诱导淋巴细胞凋亡，二是募集CARMA1－BCL10－MALT1 (CBM)和KB抑制蛋白激酶α/β(IKKα/β)复合物核因子κB(NF－κB)从而引起淋巴细胞的活化[12,13]。CEDS中不仅存在淋巴细胞凋亡缺陷同时存在T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞活化缺陷。CEDS为常染色体隐性遗传，表现为中等程度的淋巴细胞增生和浸润，自身免疫表现较轻，反复感染单纯疱疹病毒。DNT正常或轻微升高[14]。
FADD不仅是FAS介导凋亡的下游分子，也与CARMA1－BCL10－MALT1 (CBM)复合物的形成有关(与IKKα/β复合物形成无关)[12]，还是Ⅰ型干扰素抗病毒作用所需的分子。FADD的作用可以很好地解释FADD突变患者的临床表现，如脾功能减退引起的肺炎链球菌感染，与病毒感染相关的脑炎和肝功能紊乱。目前报道的患者无淋巴结大和脾大[15]。
KRAS、NRAS体细胞突变的ALPS疾病也称RAS相关的自身免疫淋巴增生综合征(RAS－associated autoimmune leukoproliferative disorder，RALD)。KRAS、NRAS突变扰乱了RAS和GTP酶活化蛋白(GTPase－activating proteins，GAPs)的结合，引起GTP酶的活性减弱300倍同时也封锁了其活性位点[16,17]，导致RAS－ERK通路持续活化。因此，这些细胞可抵抗各种凋亡刺激，如IL－2撤退。RALD临床表现有与ALPS重叠的地方，也表现短暂或持续的粒细胞、单核细胞增多，需与青少年粒单白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)相鉴别。DNT一般正常[18,19]。
Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白1(Ras guanyl nucleotide releasing protein 1，RasGRP1)是鸟嘌呤核苷酸交换因子的成员，使RAS从与GDP结合的失活状态转变为与GTP结合的活化状态。RasGRP1主要表达在T淋巴细胞，B淋巴细胞和NK细胞中也有表达。RasGRP1在传递信号从T淋巴细胞受体(TCR)到RAS－ERK的通路中起重要作用，活化的ERK最终引起细胞的活化、增殖和其他过程[20,21]。因此，RasGRP1突变的T淋巴细胞活化、增殖、活化诱导的细胞死亡都有缺陷。临床表现和ALPS有重叠，DNT正常[21,22]。
PRKCD编码的蛋白激酶C，δ(protein kinase C，delta，PKCδ)是丝/苏氨酸激酶家族成员。PKCδ调节细胞增殖、凋亡、分化；在B淋巴细胞的生长、凋亡、分化和自身免疫中起重要作用[23]。PRKCD减功能突变引起B淋巴细胞过度增殖及凋亡缺陷，患者表现为淋巴结和肝脾大，面部皮疹全身红斑等自身免疫表现[24]。
胚系转录因子STAT3(signal transducer andactivator of transcription 3，STAT3)增功能突变引起调节性T淋巴细胞(Treg)和细胞因子信号传递的改变，导致淋巴增生和自身免疫的表现[25]。
CTLA4(Cytotoxic T lymphocyte antigen－4)是表达于活化的T淋巴细胞表面的抑制性共受体分子，其配体为抗原递呈细胞上的B7－1、B7－2。主要行使负性调节功能的Treg组成性表达CTLA4以抑制淋巴细胞的增殖，同时参与免疫耐受。CTLA4突变导致患者出现淋巴增生、自身免疫、反复感染和B淋巴细胞减少的表现[26,27]。
非受体酪氨酸激酶ITK(IL2－inducible T－cell kinase)是Tec激酶家族成员，在T淋巴细胞、NK细胞发育和分化调节、TCR信号传导和细胞因子的释放中发挥重要作用。ITK突变形式很多，有无义突变、错义突变、框移突变等；都引起减功能突变，导致TCR下游第二信使钙离子信号的减弱[28,29]。ITK突变引起患者出现EBV相关的淋巴增生、自身免疫的表现。同时注意与信号传导淋巴细胞活化分子家族1相关蛋白(SAP)和X－连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)突变引起的X－连锁淋巴增生综合征(XLP)相鉴别[29]。
PIK3CD(Phosphoinositide 3－kinases，catalytic，delta)编码蛋白PI3Kδ，该蛋白属于Ⅰ型磷脂酰肌醇3－激酶(PI3K)。PI3K家族是一类特异性地催化磷脂酰肌醇(Phosphoinositide，PI)3位羟基磷酸化，并产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶。当免疫细胞表面的配受体结合后，PI3K－蛋白激酶B(AKT)－雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路激活并参与细胞增殖[30,31,32]。PIK3CD增功能突变导致PI3Kδ过度活化引起活化的磷脂酰肌醇3－激酶δ综合征(APDS)[30,33]。APDS临床表现谱广，部分患者出现ALPS样疾病表现如反复上呼吸道感染、肝脾淋巴结大、自身免疫和淋巴瘤。
ALPS最先出现，也是最常见的临床表现为慢性、非恶性淋巴细胞增生，呈现淋巴结大，肝脾大；典型的淋巴结大涉及颈部、腋下、腹股沟区，其他部位如肠系膜、腹膜后、盆腔、纵隔也出现淋巴结大[14]。ALPS的第二大临床表现为自身免疫，需要药物干预治疗。尽管自身免疫能影响几乎任何器官使患者出现肾炎、胃炎、肝炎、荨麻疹、关节炎，但自身免疫介导的损伤常见于血液系统，影响红细胞造成自身免疫性溶血性贫血，影响血小板造成自身免疫性血小板减少，影响中性粒细胞造成自身免疫性中性粒细胞减少[14]。ALPS易继发肿瘤，尤淋巴瘤；继发霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的风险分别是健康人的50倍和14倍[34]。继发肿瘤风险约为10%～20%，最常见于FAS突变的ALPS[34]。FAS基因作为肿瘤抑制基因，其在很多肿瘤中沉默，可见正常凋亡在肿瘤监视中的重要作用。
ALPS患者DNT在外周血中大于总淋巴细胞的1.5%或总CD3＋T淋巴细胞的2.5%，但ALPS样患者中DNT正常或轻微增高。目前DNT的来源尚不清楚，被认为来源于CD8＋T淋巴细胞或胸腺来源的Treg。之前作为ALPS诊断金标准的凋亡实验目前已不作为主要诊断标准。其他生物学标志物包括白细胞介素－10(interleukin－10，IL－10)，白细胞介素－18(IL－18)，可溶性Fas配体(soluble FAS ligand，sFASL)，维生素12(vitamin B12，VitB12)；依赖这些生物学标志物能够在很大程度上预测FAS突变[14,35]。由于患者有自身免疫性表现，可以检测自身抗体，如抗人球蛋白抗体(即Coomb′s试验)、抗血小板抗体、抗中性粒细胞抗体、抗核抗体、类风湿因子等。淋巴结活检有助于诊断和排除其他恶性疾病；影像学检查有助于诊断和监测继发性恶性疾病。
2009年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)继1999年推荐的ALPS诊断标准后对ALPS及其相关疾病的诊断标准进行了修订(表1)[36]和探讨[37]。
ALPS诊断标准(2009年)
Diagnostic criteria for ALPS (2009)
ALPS诊断标准(2009年)
Diagnostic criteria for ALPS (2009)
| 诊断条件 | ||
|---|---|---|
| 必要条件 | ||
| (1)慢性病程(>6个月)、非恶性、非感染性的淋巴细胞增生和/或脾大 | ||
| (2)外周血中DNTs(CD3＋TCRαβ＋CD4－CD8－T)细胞比例大于总淋巴细胞的1.5%或总CD3＋T淋巴细胞的2.5% | ||
| 辅助条件 | ||
| 首要辅助条件 | ||
| (1)体外淋巴细胞凋亡功能缺陷(2次独立检测) | ||
| (2)发现体细胞或胚系FAS、FASL、CASP10基因突变 | ||
| 次要辅助条件 | ||
| (1)血浆中升高的细胞因子，sFASL>200 ng/L或IL－10>20 ng/L或IL－18>500 ng/L或VitB12(血清或血浆中) >1 500 ng /L | ||
| (2)淋巴结活检结果出现典型的免疫病理学变化，如淋巴滤泡及附皮质区的增生 | ||
| (3)发生自身免疫性血细胞减少(包括溶血性贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症)及血清IgG水平增高(多呈多克隆性增高) | ||
| (4)有非恶性非感染性淋巴细胞增生相关疾病的家族病史 | ||
注：确诊为满足2条必要条件及至少1条首要辅助条件，疑似诊断为满足2条必要条件及至少1条次要辅助条件；DNTs：双阴性T淋巴细胞；TCR：T淋巴细胞受体；FASL：FAS配体；sFASL：可溶性的FAS配体；IL－10：白细胞介素－10；IL－18：白细胞介素－18；VitB12：维生素B12；IgG：免疫球蛋白G DNTs：double－negative T cells；TCR：T cell receptor；FASL：FAS ligand；sFASL：soluble FAS ligand；IL－10：interleukin 10；IL－18：interleukin 18；VitB12：vitamin B12；IgG：immunoglobulin G
第1个必要诊断条件是出现非恶性、感染性的淋巴细胞增生和/或脾大时间>6个月。如果单独出现淋巴结病，则至少影响2个淋巴结链，而单独出现肝大则不能作为独立的诊断标准。
第2个必要诊断条件是外周血中DNTs细胞比例大于总淋巴细胞的1.5%或总CD3＋T淋巴细胞的2.5%。这里隐含的条件是淋巴细胞总数正常或升高。由于淋巴细胞总数减少对DNTs相对分布的影响尚不清楚，所以当淋巴细胞总数减少时该标准不适用。DNTs的绝对数在不同年龄差异很大，由于DNTs的绝对细胞数比例大于总淋巴细胞的3%或总CD3＋T淋巴细胞的5%的情况非常少，所以出现这种情况时应考虑是否为ALPS。最理想的情况是每个实验室依据年龄建立参考区间，同时提供受检者的DNTs百分比和绝对数。
体外淋巴细胞凋亡功能缺陷(2次独立检测)现已不作为诊断ALPS的必要条件，有以下几点原因：(1)只能鉴定胚系FAS突变，对其他的突变不具有诊断价值；(2)仅有少数几个中心可以进行该试验；(3)该实验方法在不同的实验室结果差异大未能达到标准化；(4)该试验方法和正常对照选择严苛，可操作性欠佳。
发现已明确的ALPS致病基因体细胞或胚系FAS与FASL、CASP10突变作为首要辅助诊断条件。结合血清或血浆中的生物学标志物sFASL、IL－10、IL－18、VitB12和外周血中DNTs细胞比例，对FAS突变的后预测率为85%～97%[35]，因此将这些生物学标志物作为次要辅助诊断条件。
结合2009年的分型、2017国际免疫协会(International Union of Immunological Societies，IUIS)的分类[38]及近年来发现的新基因，现将ALPS和ALPS样相关疾病分型见表2。
ALPS及其相关疾病分类
Classification of ALPS and related disorders
ALPS及其相关疾病分类
Classification of ALPS and related disorders
| 旧命名 | 新命名 | 相关基因 | 描述[38] |
|---|---|---|---|
| ALPS 0 | ALPS－FAS | FAS(纯合突变) | 脾大，淋巴结病，自身免疫性血细胞减少，罹患淋巴瘤的风险增高，IgG和IgA正常或增高，sFASL、IL－10、VitB12水平升高 |
| ALPS Ⅰa | ALPS－FAS | FAS(杂合突变) | 同上 |
| ALPS Ⅰm | ALPS－sFAS | FAS(体细胞突变) | 脾大，淋巴结病，自身免疫性血小板减少 |
| ALPS Ⅰb | ALPS－FASL | FASL | 脾大，淋巴结病，自身免疫性血细胞减少，SLE，sFASL水平不增高 |
| ALPS Ⅱa | ALPS－CASP10 | CASP10 | 淋巴结病，脾大，自身免疫 |
| ALPS Ⅲ | ALPS－U | 不明或不能确定 | 未发现的已知基因突变 |
| ALPS Ⅱb | CEDS | CASP8 | 淋巴结病，脾大，细菌和病毒感染，低丙种球蛋白血症 |
| ALPS Ⅳ | RALD | NRAS/KRAS | 脾大，淋巴结病，自身免疫血细胞减少 |
| ALPS－FADD | FADD－DD | 脾功能减退，细菌病毒感染，反复阶段性的脑病和肝功能异常 | |
| RasGRP1缺陷[21,22] | RasGRP1 | 反复肺炎，EBV相关淋巴瘤，疱疹病毒感染 | |
| PRKCD缺陷[24] | PRKCD | 淋巴增生，SLE样自身免疫，反复感染，EBV慢性感染，低IgG | |
| STAT3增功能[25] | STAT3 | 脾大，贫血，中性粒细胞减少 | |
| CTLA4缺陷[26,39] | CTLA4 | 自身免疫性血细胞减少，肠病，间质性肺炎 | |
| ITK缺陷[29] | ITK | EBV相关B淋巴细胞增生，淋巴瘤，IgG正常或减低 | |
| APDS[30] | PI3KCD | 部分患者出现肝脾大，淋巴结病，自身免疫，淋巴瘤 |
注：ALPS：自身免疫淋巴增生综合征；IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；sFASL：可溶性的FAS配体；IL－10：白细胞介素－10；Vit B12：维生素B12；sFAS：体细胞FAS；SLE：系统性红斑狼疮；CEDS：CASP8缺陷的状态；RALD：RAS相关自身免疫淋巴增生疾病；FADD：FAS相关死亡域蛋白；FADD－DD：FAS相关死亡域蛋白的DD结合域；RasGRP1：RAS鸟嘌呤核苷酸释放蛋白1；EBV：EB病毒；PRKCD：蛋白激酶C δ；STAT3：信号转导活化转录因子3；CTLA4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4；ITK：白细胞介素2诱导的T淋巴细胞激酶；PI3KCD：磷脂酰肌醇3激酶催化亚基δ；APDS：活化的PI3Kδ综合征 ALPS：autoimmune lymphoproliferative syndrome；IgG：immunoglobulin G；IgA：immunoglobulin A；sFASL：soluble FAS ligand；IL－10：interleukin－10；VitB12：vitamin B12；sFAS：somatic FAS；SLE：systemic lupus erythematosus；CEDS：caspase 8 deficiency state；RALD：RAS－associated autoimmune leukoproliferative disease；FADD：FAS－associated with death domain protein；FADD－DD：death domain of FAS－associated with death domain protein；RasGRP1：RAS guanyl releasing protein 1；EBV：Epstein－Barr virus；PRKCD：protein kinase C delta；STAT3：signal transducer and activator of transcription 3；CTLA4：cytotoxic T lymphocyte－asso－ciated antigen 4；ITK：interleukin 2－inducible T－cell kinase；PI3KCD：phosphatidylinositol 3－kinase，catalytic delta; APDS：activated PI3Kδ syndrome
ALPS致死的因素主要是严重的自身免疫情况、脾亢、无脾相关的脓毒症和继发的淋巴瘤。故治疗原则为：部分ALPS患者仅表现为淋巴结或肝脾大，或轻度的血象改变，仅需密切随访，暂时无需治疗[14]。若合并自身免疫表现，尤其是较为严重的血细胞减少时才需要使用免疫抑制剂。
明确ALPS的突变基因有助于早期选择有针对性的分子靶向药物，如雷帕霉素、霉酚酸酯及早对疾病进行干预。目前使用的免疫调节药物有糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、利妥昔单抗、雷帕霉素、霉酚酸酯，其中最早使用也可能是最可靠的药物为糖皮质激素[37]。也有文献报道应避免脾脏切除和使用利妥昔单抗，优选霉酚酸酯和雷帕霉素[40]。FAS蛋白的胞内区域突变易继发淋巴瘤，应严密监测淋巴增生情况。目前唯一可治愈ALPS的方法为造血干细胞移植( hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 。由于其条件严苛，极少有相关病例的报道。
ALPS患者经早期干预、定期随访其总体预后较好，随着对该病研究的不断深入，目前已经逐步加深了对其致病机制和诊疗的理解。ALPS能够更早的被诊断，同时选择合适的药物治疗，进一步改善了患者的预后和生活质量。
综上所述，ALPS是淋巴细胞凋亡障碍的一组综合征，临床表现呈非特异性，主要表现为淋巴组织大，自身免疫现象，且存在恶性变风险等，提示患者不明原因的出现以上症状均应排查ALPS。虽然目前提出的基因治疗尚未应用于临床，但前景广阔，随着全基因组测序的全面推广将有更多的基因被发现，相信对其基因水平的深入研究将极大推动ALPS的诊断和治疗进展，有利于早期诊断、干预，改善预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
