通过在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿诱导治疗期给予肠内营养支持，观察该段时间内患儿营养学指标的变化及对化疗并发症的影响，并观察肠内营养制剂的安全性。
选择2016年11月至2017年9月在北京儿童医院血液肿瘤中心的60例初诊ALL患儿为研究对象，采用简单随机化方法平行分为试验组和对照组，每组各30例。试验组在常规低脂饮食的基础上，给予高热卡、优质蛋白、高中链三酰甘油型肠内营养制剂，持续时间为ALL患儿诱导治疗期间，对照组则按常规给予低脂饮食。通过分析诱导化疗前(D0)、化疗第15天(D15)及化疗第33天(D33)的相关指标，了解2组患儿营养状态变化及对化疗并发症的影响。
2组患儿体质量指数(BMI)及肱三头肌皮褶厚度在化疗前后无明显变化，差异均无统计学意义(均P>0.05)，但试验组化疗后上臂围上升[治疗前：(15.80±2.63) cm，治疗后(16.27±2.57) cm]，对照组较化疗前下降[化疗前：(17.19±3.71) cm，化疗后：(17.15±3.64) cm]，差异均有统计学意义(均P<0.05)。化疗后2组总蛋白[试验组：(64.52±4.85) g/L，对照组：(61.97±4.65) g/L]均下降，与化疗前[试验组：(68.17±6.37) g/L，对照组：(68.08±5.14) g/L]比较差异均有统计学意义(均P<0.01)；试验组化疗后总蛋白水平高于对照组，下降幅度较小，差异有统计学意义(P<0.05)。化疗后2组清蛋白[试验组：(42.45±4.32) g/L，对照组：(41.15±3.73) g/L]均上升，与化疗前[试验组：(39.54±3.26) g/L，对照组：(40.01±4.37) g/L]比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组化疗后前清蛋白水平[试验组：(324.57±64.328) mg/L，对照组(293.07±69.09) mg/L]均上升，与化疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；试验组化疗前前清蛋白水平低于对照组，化疗后反而高于对照组，2组前清蛋白比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组化疗后元素铁减低率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。元素锌与对照组比较差异无统计学意义。ALL患儿化疗后中性粒细胞缺乏症发生率较高(37/60例，61.67%)，试验组化疗后中性粒细胞缺乏症恢复情况优于对照组。化疗后试验组贫血程度轻于对照组，输血人次、人均输血次数均少于对照组(54人次比74人次，2.45次比3.08次)，输注血制品人次少于对照组(78人次比101人次)，但差异无统计学意义(P>0.05)。试验组化疗后肝损程度下降，对照组无明显变化。试验组初始活化部分凝血酶原时间(APTT)延长人数多于对照组(5例比3例)，化疗后少于对照组(0例比1例)。试验组化疗期间发热人数少于对照组(6例比8例)，平均发热时间短于对照组(2.8 d比4.1 d)，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。化疗过程中试验组发生胰腺炎0例，对照组发生胰腺炎1例。2组化疗D15、D33缓解率差异无统计学意义(P>0.05)。
ALL患儿经初期诱导化疗后营养状态有所下降，采用高热卡、优质蛋白、高中链三酰甘油型肠内营养支持有助于维持患儿化疗初期的营养状态，肠内营养支持可提高血液系统对化疗的耐受性并减少并发症发生。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，白血病患儿营养不良发生率较高，营养不良导致肿瘤患者对化疗的耐受性减低，影响预后[1,2]。但目前国内关于儿童肿瘤营养支持相关的研究仍不足。本研究就ALL患儿在化疗初期阶段即诱导缓解治疗期间给予营养支持后的营养状态变化及化疗并发症的相关影响进行探究，了解营养支持在ALL儿童化疗中的重要性。
选择2016年11月至2017年9月在首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心治疗的初治ALL患儿作为研究对象。观察时间从初治到诱导化疗阶段结束，共33 d。(1)入组标准：诊断明确[3]，确诊后进行联合化疗的初发ALL患儿；年龄1～14岁，性别不限；意识清楚，主要器官功能无严重障碍，无代谢性疾病；病情稳定，具有语言交流能力或有家长陪同；自愿入选和配合研究。(2)排除标准：急症患者；严重感染患者；极度营养不良患儿；诊断或怀疑合并胰腺炎、有胰腺病史、胰腺有病变或胰胆管有梗阻者；有代谢性疾病如高血糖等；因治疗需求而禁水禁食或肠外影响者；受试者确证患有肝、肾功能不全；患有研究者或指定人员认为具有临床意义的精神疾病、器质性脑病或其他癫痫病史；计划在研究期间行择期手术的受试者；近1个月内参加其他临床试验者；研究者认为不适宜参加临床试验的其他患儿。将入组患儿采用简单随机化方法分组及按入组顺序编码，分为试验组和对照组。本研究经医院医学伦理委员会审批通过(批准文号：[2016]-Y-019-C)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
入组患儿均按照CCLG-ALL08方案[8]进行分级并化疗，观察阶段为诱导治疗期。
高热卡、优质蛋白、高中链三酰甘油型肠内营养制剂按照说明书进行配制，试验组每日摄入总能量的1/4～1/3通过肠内营养制剂给予，其余摄入能量由常规低脂饮食给予，直至诱导缓解期结束。对照组给予常规低脂饮食。
(1)于化疗开始前(D0)、化疗第15天(D15)、化疗第33天(D33)时测量身高、体质量、上臂围、肱三头肌皮褶厚度，并计算身体质量指数(BMI)；测定血清总蛋白、血清清蛋白、血清前清蛋白水平。(2)于化疗D0、D33测定人体内微量元素铁、锌含量。
(1)血液系统并发症：观察中性粒细胞缺乏症(中性粒细胞绝对值<0.5×109/L)的发生率及恢复情况；贫血(血红蛋白低于90 g/L)发生率，输注红细胞、血小板例次。(2)非血液系统并发症：①于化疗D0、D33分别检测血生化并记录丙氨酸转氨酶(ALT)，比较两组ALT变化趋势；②于化疗D0、D33分别测定凝血功能并记录部分凝血酶原时间(APTT)，比较2组发生APTT延长例数及变化趋势；③记录2组患儿在化疗期间出现发热的例数及发热天数并做比较。
(1)胰腺炎发生率；(2)疾病缓解情况：诱导治疗D15及D33行骨髓穿刺评估骨髓缓解情况。
采用SPSS 22.0软件进行数据处理分析。计量资料采用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验、重复测量方差分析、秩和检验，计数资料用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共入组病例84例，其中24例患儿因依从性差、未完成化疗等原因而排除，排除患儿与进行统计学分析的患儿基线大致相同：二者年龄(P＝0.036)、性别(P＝0.781)及危险程度(P＝0.66)比较差异均无统计学意义。最终进行统计学分析者60例，其中试验组30例，对照组30例：2组年龄(P＝0.528)、性别(P＝0.795)及危险程度(P＝0.341)比较差异均无统计学意义。
(1)上臂围测定：对照组和试验组化疗前上臂围水平差异无统计学意义(P>0.05)。试验组化疗后上臂围较化疗前上升，对照组化疗后较化疗前略有下降，且差异均有统计学意义(P＝0.044)(表1)。(2)肱三头肌皮褶厚度：对照组和试验组化疗前肱三头肌皮褶厚度差异无统计学意义(P>0.05)。2组化疗前后肱三头肌皮褶厚度变化差异亦无统计学意义(P＝0.865)(表1)。(3)BMI值：对照组和试验组化疗后BMI均有所下降，差异有统计学意义(F＝8.772，P＝0.000)，但2组下降程度差异无统计学意义(P＝0.782)(表1)。
急性淋巴细胞白血病对照组、试验组患儿在初诊、化疗第15天、化疗第33天上臂围、皮褶厚度、体质量指数比较(
±s)
Comparison of upper arm circumference，skinfold thickness and BMI body mass index between the experimental group and the control group in children with acute lymphoblastic leukemia on the 15th day of initial diagnosis，chemotherapy，and the 33rd day of chemotherapy(
±s)
急性淋巴细胞白血病对照组、试验组患儿在初诊、化疗第15天、化疗第33天上臂围、皮褶厚度、体质量指数比较(±s)
Comparison of upper arm circumference，skinfold thickness and BMI body mass index between the experimental group and the control group in children with acute lymphoblastic leukemia on the 15th day of initial diagnosis，chemotherapy，and the 33rd day of chemotherapy(±s)
| 组别 | 例数 | 时间 | 上臂围(cm) | 肱三头肌皮褶厚度(mm) | 体质量指数 |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 30 | D0 | 17.19±3.71 | 9.31±4.06 | 17.60±3.43 |
| D15 | 17.07±3.64 | 9.72±4.03 | 17.24±3.33 | ||
| D33 | 17.15±3.64 | 9.72±4.09 | 16.94±3.22 | ||
| 试验组 | 30 | D0 | 15.80±2.63 | 7.93±3.57 | 15.68±2.38 |
| D15 | 16.15±2.37 | 8.17±2.80 | 15.22±2.10 | ||
| D33 | 16.27±2.57 | 8.37±3.60 | 15.06±2.03 | ||
| F值 | 3.305 | 0.145 | 0.247 | ||
| P值 | 0.044 | 0.865 | 0.782 |
(1)总蛋白水平：对照组和试验组总蛋白水平在化疗后均下降，差异有统计学意义(F＝17.484，P＝0.000)，试验组下降幅度小于对照组，差异有统计学意义(P＝0.014)(表2)。(2)清蛋白水平：试验组化疗前清蛋白水平低于对照组，化疗后高于对照组，但差异无统计学意义(P＝0.077)(表2)。(3)前清蛋白水平：试验组化疗前前清蛋白水平低于对照组，化疗后高于对照组，差异有统计学意义(P＝0.030)。(4)微量元素：试验组D0、D33微量元素铁减少率分别为92.6%(25/27例)、93.3%(28/30例)；对照组D0、D33微量元素铁减少率分别为96.4%(27/28例)、100%(24/24例)；2组化疗后均有元素铁减低，试验组减低程度低于对照组，但差异无统计学意义(χ2＝0.318，P＝0.573)。试验组D0、D33微量元素锌减少率分别为33.3%(9/27例)、10.0%(3/30例)；对照组D0、D33微量元素锌减少率分别为39.2%(11/28例)、16.7%(4/24例)，2组变化差异无统计学意义(χ2＝0.101，P＝0.751)。
急性淋巴细胞白血病对照组、试验组患儿在初诊、化疗第15天、化疗第33天总蛋白、清蛋白、前清蛋白水平比较(
±s)
Comparison of total protein，albumin albumin and prealbumin albumin values in children with acute lymphoblastic leukemia in the experimental group and the control group at the first diagnosis，the 15th day of chemotherapy and the 33rd day of chemotherapy(
±s)
急性淋巴细胞白血病对照组、试验组患儿在初诊、化疗第15天、化疗第33天总蛋白、清蛋白、前清蛋白水平比较(±s)
Comparison of total protein，albumin albumin and prealbumin albumin values in children with acute lymphoblastic leukemia in the experimental group and the control group at the first diagnosis，the 15th day of chemotherapy and the 33rd day of chemotherapy(±s)
| 组别 | 例数 | 时间 | 总蛋白(g/L) | 清蛋白(g/L) | 前清蛋白(mg/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 30 | D0 | 68.08±5.14 | 40.01±4.37 | 131.20±52.77 |
| D15 | 62.80±4.65 | 39.83±3.78 | 250.10±63.71 | ||
| D33 | 61.97±4.65 | 41.15±3.73 | 293.07±69.09 | ||
| 试验组 | 30 | D0 | 68.17±6.37 | 39.54±3.26 | 121.10±35.13 |
| D15 | 63.42±3.95 | 39.30±3.27 | 261.37±63.93 | ||
| D33 | 64.52±4.85 | 42.45±4.32 | 324.57±64.33 | ||
| W值 | 749.500 | 795.500 | 768.000 | ||
| P值 | 0.014 | 0.077 | 0.030 |
ALL患儿化疗后中性粒细胞缺乏症发生率较高(37/60例，61.67%)，试验组D0、D15、D33中性粒细胞缺乏症发生率为70%(21/30例)、60%(18/30例)、10%(3/30例)；对照组D0、D15、D33中性粒细胞缺乏症发生率为53%(16/30例)、43%(13/30例)、13%(4/30例)。化疗前试验组中性粒细胞缺乏症发生率高于对照组，化疗后试验组中性粒细胞缺乏症发生率低于对照组，但差异无统计学意义(χ2＝0.000，P＝1.000)。
试验组D0、D15、D33贫血例数分别为16例、21例、12例；对照组D0、D15、D33贫血例数分别为18例、17例、12例；化疗过程中试验组输注红细胞54例次(22例)，每人平均输注次数2.45次，对照组输注红细胞74例次(24例)，每人平均输注次数3.08次。试验组化疗过程中输注血制品78例次，对照组化疗过程中输注血制品101例次，试验组输注血制品量少于对照组，但差异无统计学意义(χ2＝10.267，P＝0.329)。
肝损害：化疗前试验组ALT升高5例，平均ALT水平117.4 U/L；对照组ALT升高7例，平均ALT水平65.3 U/L。D33试验组ALT升高5例，平均ALT水平82.6 U/L；对照组ALT升高7例，平均ALT水平63.3 U/L。试验组化疗后肝损程度下降，对照组无明显变化，但差异无统计学意义(χ2＝1.781，P＝0.182)。APTT：化疗前试验组APTT延长5例，对照组APTT时间延长3例，D33试验组APTT延长0例，对照组APTT时间延长1例。试验组初始APTT延长例数多于对照组，化疗后少于对照组，但差异无统计学意义(χ2＝2.499，P＝0.287)。发热情况：试验组诱导缓解期出现发热6例，平均发热时间2.8 d，对照组诱导缓解期出现发热8例，平均发热时间4.1 d，试验组发热例数少于对照组，平均发热时间短于对照组，差异无统计学意义(χ2＝0.093，P＝0.760)。
胰腺炎发生率：试验组患儿在诱导缓解期未出现胰腺炎，对照组出现胰腺炎1例。缓解情况：试验组、对照组D15骨髓完全缓解率均为96.7%(29/30例)，D33两组患儿均完全缓解(30/30例)。
ALL是儿童最常见的恶性肿瘤之一。恶性肿瘤的生物学特性之一就是肿瘤细胞的持续增殖，肿瘤细胞在体内迅速增殖必然与宿主竞争，导致白血病患者发生营养不良[4]。ALL患儿初诊时即存在较高的营养不良发生率，经初期化疗后营养状态有下降趋势，特别是因为化疗药物左旋门冬酰胺酶(L-Asp)具有诱发胰腺炎的不良反应且致死率较高，为避免胰腺炎的发生普遍提倡低脂饮食[5,6]，可能引起不同程度低蛋白血症、瘦体组织消耗增多，加重患儿营养不良程度，同时因化疗所致骨髓抑制导致患儿免疫力下降，从而更易感染和产生炎症[7,8]。随着化疗次数的增多，患儿出现营养不良的概率越来越高，且化疗强度越大，化疗后骨髓抑制越重，营养不良的发生率越高[4]。这与化疗药物的胃肠道不良反应和对糖类、蛋白质、脂质代谢的干扰有关[9]。本研究发现诱导缓解期化疗后入组患儿均出现血清总蛋白、BMI下降，符合既往研究，原因是ALL患儿消耗增加，同时消化吸收障碍，总体营养状况处于能量、蛋白质、维生素及微量元素不同程度减少、缺乏状态，脂肪代谢紊乱摄入减少，其对应的营养需求就需要高能量、高蛋白、脂类易消化吸收，而本研究所选用的肠内营养制剂为高热卡、优质蛋白、高中链三酰甘油型肠内营养制剂，符合ALL患儿的营养需求，而且配制方便，价格较合理。
本研究结果显示，试验组与对照组比较，在营养状态的稳定、化疗并发症的发生上均具有一定优势，但很多指标不具有统计学意义。分析其原因：(1)本研究样本数量少。原入组病例87例，由于依从性差、诊断偏差等问题共出组24例，故样本数量与理想中不符。(2)肠内营养制剂摄入不够严格。本试验全程由营养科医师指导患儿家长如何配置肠内营养液并教授每日用量，记录每日饮食情况、计算热卡情况。但由于患儿很多时间不在病房，无法严格监督患儿饮用肠内营养液，无法确保是否完全按照指导用量服用。
本研究结果表明2组患儿化疗后总蛋白水平下降且差异有统计学意义，试验组化疗后上臂围上升而对照组上臂围略有下降，差异有统计学意义。表明ALL患儿在化疗后营养状态不良，且给予肠内营养支持具有稳定营养状态的作用。虽然由于样本数量少，摄入剂量不严格等因素，本研究很多指标不具有统计学意义，但试验组病例在化疗后的血清总蛋白、清蛋白及前清蛋白水平均高于对照组，体格测量指标BMI、肱三头肌皮褶厚度、上臂围的变化趋势也均优于对照组，化疗后试验组微量元素铁减少率低于对照组。
由于化疗药物具有肝损害、骨髓抑制等不良反应，导致ALL患儿化疗后合并中性粒细胞减低、贫血、肝酶升高、凝血功能异常等化疗并发症，此类化疗并发症的发生对患儿的感染风险、化疗耐受性产生不良影响。本研究通过对比2组患儿在化疗前后的肝酶升高程度、APTT延长程度、中性粒细胞缺乏程度、贫血及输注血制品情况，发现试验组在给予肠内营养支持后肝损害程度减轻，APTT延长发生率减少，发热率、发热时间降低，在血液系统方面，化疗后中性粒细胞缺乏症的发生率低于对照组，化疗过程中输注血制品数量、例数均少于对照组，证明营养支持可以在一定程度上减轻化疗并发症，增加化疗耐受性，符合既往研究的结论[10]，但仍需更多临床试验进一步验证。
总之，本研究结果表明，ALL患儿经初期化疗后营养状态有所下降，肠内营养支持有助于维持患儿化疗初期的营养状态，肠内营养支持可提高化疗耐受性，在一定程度上减少化疗并发症发生，而且不会影响缓解率及胰腺炎发生率。但本研究样本量较小，代表性不足，故有很多指标的变化可以看出2组之间存在差异，却不具有统计学意义。临床上应投入更多临床试验，扩大入组例数，做进一步验证。
感谢北京儿童医院血一病房全体医护人员、营养科对研究工作的配合和帮助，感谢循证医学冯国双老师在数据统计方面给予的指导
所有作者均声明不存在利益冲突
