幼年特发性关节炎(JIA)是一组儿童时期不明原因的慢性关节炎总称，其发病机制仍不清楚，治疗原则主要是以消除症状、控制炎性反应、保护关节功能为主。其预后大多良好，但仍然有部分患儿最终会致残。随着新型生物治疗药物及越来越多治疗方案的出现，JIA的治疗管理模式也面临着巨大挑战，目前仍无统一的标准来衡量和监控临床状况，现就近年来有关JIA的病情评估方法及与结局相关的指标的研究进展作一综述。
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幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是一组儿童时期常见的自身免疫性疾病，其特征在于可导致结构性关节滑膜炎性反应[1]，甚至发生关节外器官不可逆损伤，如虹膜睫状体炎或肾脏淀粉样变性，或可能由药物治疗引起的不良反应[2]，以上均会损害患儿及其家属的生活质量[3]。2001年国际风湿病协会联盟(ILAR)对JIA的定义进行修改[1]，将其分为7个相互排斥的亚组，各个亚组内部又进行细分。这些分类的目的是为了在流行病学和治疗策略研究中找出具有相似特征的儿童，以确保国际之间治疗方案的一致性。然而儿童之间疾病模式的异质性及疾病发生机制中的可能变异性决定了JIA治疗方案的多样性及个体化原则，因此，如果要对不同类型的JIA患者进行比较，需要使用统一的方法进行疾病评估，从而有助于临床交流，并进行标准化研究。从历史上来看，对JIA的评估措施均比较单一，JIA的异质性和儿童的生长发育变化导致目前没有单一的金标准来衡量和监控临床状况，但综合疾病活动评分能够将疾病活动和几个其他不同领域整合到一个单一的数值中，并且较其各个组成部分更精确，这可以增加临床试验的统计功效。现围绕近年来有关JIA的病情评估方法及与结局相关的指标的研究进展进行阐述。
慢性病的评估工具可分为2大类：疾病活动和疾病损害程度的评估。在JIA中，疾病活动是指在特定的时间点，潜在可能出现的关节内和关节外炎性病变的整体水平。对疾病活动水平定期评估是监测JIA患儿随着时间推移的疾病进程必不可少的，并且可以评估干预措施的疗效[4]。
由美国风湿病学会建立的一套用于JIA疾病评估的方法[5]，定义了针对JIA的疾病改善标准，其核心变量如下：医师对疾病活动的全面评估、家长/患者全面健康评估、活动性关节计数，限制性关节活动计数、功能评估及实验室指标。
医师对疾病活动的全面评估及家长/患者全面健康评估均使用10 cm直观类比量表(Visual Analog Scale，VAS)测量，其中0代表无活动，10代表最大活动，由医师及家长(患者)选择0～10之间的数字代表患儿当前的健康状况。活动性关节计数指的是具有肿胀、压痛(或活动时疼痛)及活动受限3个特征之一的关节的数目，但活动关节并不总是有明确的定义，而且在研究的时候不能得到统一。限制性关节活动计数定义为被动活动时各个关节活动固定在特点范围，并弱于健康时的运动范围、幅度、频率；这要求检查者熟悉儿童各个关节的正常活动度，并且与成人关节相区别。需要指出的是，单个关节的活动范围可以改善，但是这种微妙的改变有时不能通过简单的评分系统来识别。功能评估常用儿童健康评估问卷(Childhood Arthritis Assessment Questionnaire，CHAQ)衡量，CHAQ可以反映患儿在前1周的平均表现，但在单次就诊时评估效果不一定明显，将CHAQ纳入核心变量可能阻碍其描述疾病活动随时间变化的能力[6]。实验室指标通常由红细胞沉降率(ESR)代表。
在6条核心结果变量中应满足：至少有3条改善≥30%，并且没有任何一条≥30%的恶化，则称为ACR Pediatrics 30改善，否则称为未改善。同理，如果满足至少有3条改善≥50%或≥70%，并且无任何一条≥ 30%的恶化，即称为ACR Pediatrics 50或70改善。
该反应评价体系可以用于临床药物试验及临床研究，既可以对药物治疗前后的疗效进行评价，也能较为客观系统地评价药物治疗组与对照组间疗效间的差别。但ACR Pedi 30/50/70应答标准主要是评估疾病活动的临床相关改善的工具，其强调疾病状态的改变，但并不能够测量实际的疾病活动或比较2个患者的具体反应程度。此外，其不能辨别一组患者的疾病活动度是否比另一组更高[7]。
2009年，欧洲抗风湿病联盟(EULAR)在ACR Pediatric 30/50/70基础上，对4 500例患者的结构有效性、效度及敏感性进行评估，结果经过严格的统计学处理后，形成JADAS 10/27/71评分系统[7]，目前已广泛运用于儿童风湿病临床研究。
(1)JADAS评价系统包括4个核心纲要：①医师对疾病活动度的整体评价；②家长/患儿对健康状况的整体评价；③活动性关节计数；④反映炎性反应的实验室指标(ESR)。
(2)核心纲要解读：①医师对疾病活动度的整体评价：由经验丰富的风湿专科医师完成，以10 cm VAS评估患者总体状态，0代表无活动，10代表最大活动。有研究认为医师对疾病活动度的整体评价更能反映疾病活动度高低[8]，并且该评分与关节计数和疼痛评估的相关性在JIA的ILAR亚型之间有所不同，这可能与JIA疾病的异质性有关。②家长/患儿对健康状况的整体评价：也是由10 cm VAS判定，0代表非常好，10为非常差，需要家属对患儿健康总体情况进行评价，由于学龄前儿童无法自我评估，必须寻求家长的意见，因此，有时候很难确定代理报告的准确程度[9]。③活动关节计数：活动关节计数值是指有疼痛和/或压痛，和/或软组织肿胀的关节的数值。现已发现，活动性关节计数较单个限制性关节计数更加敏感[10]。④实验室指标(ESR)：急性期反应物是炎性反应的客观测量指标。其中ESR对疾病活动的发现比较敏感，而其他炎性反应指标[包括C反应蛋白(CRP)，白细胞和血小板计数]则并不敏感[10]。同时有研究证明，在没有实验室指标的情况下，JADAS仍然可以进行疾病活动度的评估[11]。
JIDAS系统分为JADAS 10/27/71及cJADAS等类型，其中JADAS10因太过简单，代表性不足，而JADAS71比较繁琐，目前临床常用的为JADAS27[7]。JADAS27主要评价全身27个关节，包括：颈椎、2个肘关节、2个腕关节、第1至第3掌指关节、10个近端指间关节、2个髋关节、2个膝关节、2个踝关节。具体评分方法如下：
JADAS27＝AJC(Active Joint Count)(27)＋医师对疾病活动度的整体评价(10 cm VAS)＋家长/患儿的对健康状况的整体评价(10 cm VAS)＋(ESR-20)/10。
根据JADAS27结果，可迅速判断患者目前的疾病活动程度，为医师选择治疗方案提供客观依据。多关节及少关节型评分≤1提示疾病处于非活动状态，多关节>8.5及少关节型>4.2则提示疾病处于高度活动状态[12]。
JADAS可以对儿童的疾病活动进行定量评分，可促进临床诊断治疗的标准化及父母/儿童问卷的定期管理，对临床研究及疗效判定有着非凡的意义[4]。当然，JADAS也存在一定的局限：由于JIA的临床表现及病程多变，不能监测所有患儿的病情活动；使用父母的代理报告而不是父母或患儿的自我报告；全身型JIA儿童评估需量化关节外表现。
用于评估全身型JIA患者的疾病活动，2005年由国际儿童风湿病试验组等组织征求医师、家长及患者的意见，从170个相互独立的指标中筛选出29个最重要的而且发生率最高的观测指标作为确定SJIA活动的评估指数[13]。相关指标包括全身症状(发热、皮疹、脾大、淋巴结大)、炎性反应标志物[ESR和C反应蛋白(CRP)]、关节表现(活动性关节炎、肿胀关节数、晨僵、关节疼痛)，功能评价，生活质量评分，医师和父母/患者对疾病活动的全面评估。其他一些指标，如心包炎和心肌炎，虽然重要，但并不常见。体质量减轻和疲劳被认为是频繁的，但不重要。因此，Delphi标准旨在选择最好的疾病活动指标来进行评估。
JAMAR是一种新的父母/患者报告的结果测量，能够全面评估JIA患儿的疾病状态[14]。内容包括全面评估、功能状态、健康相关的生活质量(health-related quality of life，HRQoL)、疼痛、晨僵、疾病活动/状态/过程、关节和关节外症状，药物方面相关效果/依从性和对疾病结果的满意度，旨在评估流行病学及在不同地理区域儿童关节炎治疗效果[15]。JAMAR的心理测量适合所有的区域，并且其整体及内部较其他评分方法协调，对药物的不良反应及儿童的日常生活做到了很好的监测[16]，可用于预后和保健方面的随访追踪调查。
JAPAI及JACAI是分别以家长和儿童为中心的综合疾病评估指数[17]，包括4项措施：总体幸福感、疼痛、功能评价和HRQoL的父母/孩子评分。JAPAI和JACAI被认为是评估JIA疾病状态的有效方法，并且是医师评估的合适替代指标。这2个指标均适用于临床实践，观察性研究和治疗性试验。但是这样的综合指数比较复杂，并且耗费时间长，因此在使用之前必须确定家长和儿童能够充分配合，且提供的资料真实有效方能实施。
CHAQ是一种疾病状态下特异性评价健康状况的方式，是目前儿童使用最广泛的一种自我管理方法，用于测量JIA儿童日常生活活动中的功能状况[18]，由家属填写儿童健康问卷调查表。目前使用最广泛的CHAQ是修订后的CHAQ38[6,19]，内容包括穿衣、起床、走路、卫生、抓物、握物、活动、残疾指数、父母对疼痛评估、父母全面健康评估等。
这个评分方法对于儿童的功能、身体及社会心理状态能够进行可靠有效的评估，尤其对多关节型及扩展型少关节型患者效果更明显[20]。另外在评估JIA患儿病情改善情况时也可作为评测指标之一[21]。
对于全身型JIA来说，持续的疾病活动和皮质类固醇的使用常常导致关节和关节外结构的显著损伤，JADI是评估青少年特发性关节炎损伤的临床指标，尤其是全身型JIA患者的损伤情况[22]，并评估不同临床变量之间的关联，是评价JIA等幼年关节炎远期预后的重要标准之一。
该评分主要分为幼年关节炎关节损害指数(JADI－articular，JADI-A)及幼年关节炎关节外损害指数(JADI－extraarticular，JADI-E)2种[23]，JADI-A包括颞下颌关节、颈椎、四肢关节等多项关节损害，且持续时间至少6个月，按照受损程度分为不同等级及评分，共72分。JADI-E包括眼损害、肌肉萎缩、皮下坏死、内分泌异常、生长发育障碍、继发性淀粉样变等，症状持续至少6个月，共17分。较之于既往的评价标准，JADI评价系统从关节及关节外2个方面进行评分，不仅能较好地反映JIA关节损害情况，也更加全面、客观地反映患儿的整体健康状况。
PedsQL是一种模块化评测方法，旨在评估2～18岁儿童和青少年的HRQoL。22项风湿病模块PedsQL 3.0旨在测量儿科风湿病特异性HRQoL[24]，内容包括疼痛和伤害、日常活动、治疗、焦虑和交流。
HRQoL的评估已越来越多地被纳入临床试验，与临床实践改进及医疗保健服务密切相关。风湿病模块PedsQL 3.0是专门为儿科风湿病量身定制的HRQoL量表，特定疾病模块可以增强与特定慢性健康状况密切相关的健康领域的测量灵敏度，对儿科人群进行比较，并有助于与健康人群进行比较。
随着互联网的飞速发展，虚拟医疗已不是梦想。近几年，有学者发明了使用ePRO来监测HRQoL，儿童(8～18岁)或家长(0～7岁儿童)完成网络问卷调查，由此产生的ePRO文件提供给儿科风湿病专家，通过有关不同HRQoL内容的沟通，与心理学家沟通以及收集对咨询的满意度意见来评估有效性[25]。但这个项目仍处于研究和验证阶段，目前暂未广泛推广。网络应用可以系统地监测儿科风湿病中的HRQoL问题，能够及时处理患儿的心理和社会问题，建议在儿科临床实践中加以实施ePROs，用于急慢性关节炎发作或门诊患者的随访[26]。
JIA是一种以滑膜受损为特征的疾病，持续的滑膜损害可导致骨软骨的损伤。有报道JIA患者中1/3有关节破坏，并且在成年期留有后遗症[27]。因此准确评估关节损伤至关重要，而由于儿童骨骼生长具有特殊性，其影像学评分又与成人有所不同。
用于儿童关节炎常用的X线评分方法有van Rossum/Dijkstra综合评分、Sharp评分、简化的Larsen评分及Poznanski评分等。van Rossum/Dijkstra综合评分主要用于多关节型JIA[28]，对19个关节或关节组进行评估：颈椎关节、下颌骨关节、肩关节、肘关节、手关节(包括所有指关节、掌指关节和腕关节)、骶髂关节、髋关节、膝关节、足趾关节、跖骨间关节，对以下分别进行评分：炎性反应(肿胀和骨质减少)，损伤(关节间隙狭窄，软骨下骨囊肿和糜烂)和生长异常(生长障碍和排列不齐)。Sharp评分及简化的Larsen评分主要是对关节间隙狭小及手部和腕部的骨侵蚀进行评分。Magni-Manzoni等[29]发现早期Poznanski评分的变化可用于预测长期关节损伤和致残的风险。
X线早期敏感性较差，评分方法较费时(每个10～20 min)，评估医师需熟悉骨骼解剖知识并且掌握正常及疾病状态下X线表现的差别。最重要的是儿童需要接受高水平的辐射，尤其是生殖腺的暴露和其他射线敏感组织。但X线仍然是监测关节破坏的参考依据，应作为随访期间和治疗性试验中的常规检查。
2009年Malattia等[30]在成人类风湿关节炎磁共振成像评分(Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Score，RAMRIS)的基础上进行重新设计和评估，从骨膜增生、骨髓水肿、软骨损伤和骨侵蚀4个方面对JIA患儿关节受累的磁共振成像(MRI)表现进行半定量分析，从而形成儿童独有的JAMRIS评分系统。MRI对于关节滑膜病变的显示有着特别的价值，在病情评估和发现关节早期病变中扮演重要角色。Argyropoulou等[31]认为<4岁的多关节及少关节型JIA患儿应常规进行MRI评分。有研究认为膝关节是最适合用于MRI评估的关节[32]。另外van Gulik等[33]研究发现，年龄较大患儿MRI结果更可能是阴性的，少关节型患者更容易在MRI中发现损伤。因此，在临床资源有限的情况下，MRI应有选择性地进行。总之JAMRIS可以预测早期关节损伤，从而提示治疗调整，以减缓骨侵蚀进展，改善关节炎性反应情况。
ANA是自身抗体的一种，在多种自身免疫病中均呈不同程度的阳性率。在儿童JIA中，ANA阳性的少关节型JIA患者与ANA阳性且类风湿因子(RF)阴性多关节型JIA患者具有相似的特征[36]，如出现年龄较轻，不对称性关节炎和葡萄膜炎发生率增高。近年来研究证实，ANA阳性是JIA并发葡萄膜炎高危因素，因此，一旦发现ANA阳性，应早期针对葡萄膜炎进行评估[37]。
测定血清S100蛋白水平是一种新的并且很有前景的生物预测方法。S100蛋白是一组骨髓细胞中起源的损伤相关分子(DAMPs)，常用的有S100A8/A9复合物及S100A12。S100A8及A9起中性粒细胞和单核细胞活化的作用，可用于监测JIA及其他自身免疫性疾病的炎性反应活动，Foell等[38]研究发现，S100A8/A9复合物可作为甲氨蝶呤后关节炎复发的高危因素。S100A12水平升高反映中性粒细胞活化，可反映JIA合并葡萄膜炎[39]。另外，S100蛋白也被认为是全身型JIA的早期炎性反应预测指标，可用于监测疾病亚临床活性状态和预测停止药物治疗后疾病复发可能性[40]；对巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)也有一定的预测作用[41]。
在过去的十年中，随着全基因组相关研究的进展，遗传因素在JIA的发病机制中受到越来越多的重视[42]。双胞胎研究表明，JIA的单卵双胞胎共同患病率为25%～40%，远高于0.1%的人群患病率。同患有JIA的兄弟姐妹的表型显示兄弟姐妹对JIA的性别、发病类型和病程类型表现出一致性[43]。最近的研究集中在分型上的差异，并报告了基于JIA类别的数据，研究均确定了主要组织相容性复合体(MHC)基因组为最重要的易感区。oJIA和pJIA还包括ANKRD55、ATP8B2-IL6R、C5orf56-IRF1、ERAP2-LNPEP、FAS、IL2-IL21、IL2RA、Il2RB、PTPN2、PTPN22、RUNX1、SH2B3-ATXN2、STAT4、TYK2、UBE2L3及ZFP36L1等其他区域。sJIA最强风险位点也位于MHC区域。有趣的是，sJIA的其他位点包括IL1RN IL1A/B、IL1RN/PSD4、IL1R2、IL10/20、IL6、CCR5、MIF、PTPRD/TYRP1、ZNF37BP/ZNF33B和ZBTB7C等在pJIA和oJIA中并未检测到[44]，表明这些亚型确实是不同的疾病，并且仅具有有限的遗传相似性。因此，易感基因的鉴定可提高对不同JIA类别发病机制的了解。
2004年，国际共识小组制定了针对持续性少关节、RF阳性、RF阴性和全身发作的JIA的非活动性疾病和临床缓解的初步标准[45]，具体内容包括：无活动性关节炎；无发热、皮疹、浆膜炎、脾大、淋巴结炎等全身性疾病；无活动性葡萄膜炎；ESR和/或CRP正常；医师对疾病活动的总体评估。在药物治疗中达到不活动标准至少连续6个月为药物临床缓解，而停用所有关节炎或眼科药物达到不活动状态(inactive disease，ID)标准至少连续12个月为免药物临床缓解；理想的缓解用药的最终标准应该是在未来5年内，患者的疾病复发概率<20%。
尽管最近治疗取得了进展，但完全临床缓解的实现仍然充满挑战。最小疾病活动(minimal disease activity，MDA)可能较完全缓解更符合实际的初始目标。2008年提出关于少关节及多关节型JIA的MDA初步定义：少关节型中，医师评估<2.5 cm，肿胀关节数为0；多关节型中，医师评估<3.4 cm，父母评估<2.1 cm，肿胀关节数<1[46]。但该定义是在生物制剂出现前期推出的，可能需要更新，同时医师、家长和儿童在评估疾病活动措施可能会出现误差，因此还需结合临床实际情况使用。
患者可接受的症状状态(patient acceptable symptom state，PASS)是风湿病学中一个相对较新的概念，被定义为风湿病患者认为自己很好的症状阈值[47]。父母可接受状态(parent acceptable symptom state in juvenile arthritis，JA-PASS)和儿童可接受状态(child acceptable symptom state in juvenile arthritis，JA-CASS)可被用于JIA的治疗及随访工作的，加强与患者的沟通，体现人性化；同时将JA-PASS与JA-CASS进行比较，可反映家长与孩子之间的需求差异，及时沟通。
对于JIA患者来说，综合评分更适合用来评估疾病活动情况[48]，可从多方面进行评估，从而综合考虑治疗方案。随着新型生物制剂的广泛运用及越来越多的新的治疗方案的出现，JIA的管理模式也应该有所改变，越来越需要有效可行的疾病活动和结局评价指标来衡量疾病状况。另外，本文所列评估方法有部分在临床实际操作中应用并不多，因此一定要加快与临床实践结合的步伐，将基础研究证据应用到临床上，同时，临床实践中的这些评估措施也可以使临床试验结果要有意义。如何制订出适合儿童的关节功能评价系统，还需要广大儿童风湿病专家的共同努力。
所有作者均声明不存在利益冲突
