研究婴儿乳糖不耐受的临床特点、诊断方法、治疗效果，并对大便pH值诊断意义进行评价。
收集2012年6月至2015年6月北京4家三甲医院收治的1岁以内单纯腹泻、无感染症状患儿的临床资料，根据尿半乳糖测定、乳糖耐量试验、大便pH值测定诊断乳糖不耐受，并对乳糖耐受组和乳糖不耐受组临床特点、治疗效果及检测方法进行分析，对大便pH值的诊断意义进行评价。
共纳入217例患儿，其中男113例，女104例；年龄3～330 d，其中≤6个月174例(80.2%)。乳糖不耐受组156例(71.9%)；乳糖不耐受组年龄中位数90.0 d(3～330 d)，乳糖耐受组51.5 d(3～300 d)；≤6个月患儿乳糖不耐受发生率为70.7%；>6个月患儿乳糖不耐受发生率为76.7%。临床特点：乳糖不耐受患儿纯母乳喂养率明显高于乳糖耐受患儿[73/156例(46.8%)比16/61例(26.2%)]，差异有统计学意义(χ2＝7.666，P<0.05)；乳糖不耐受患儿稀水便伴或不伴泡沫发生率明显高于乳糖耐受患儿[67/156例(42.9%)比15/61例(24.6%)]，差异有统计学意义(χ2＝6.287，P<0.05)；乳糖不耐受患儿腹泻持续时间为30 d(1～210 d)，乳糖耐受患儿为30 d(1～300 d)；乳糖不耐受患儿腹泻次数>10次/d比例为9.0%(14/156例)，乳糖耐受组为6.6%(4/61例)；乳糖不耐受患儿合并感染比例与乳糖耐受组相近[32/165例(20.5%)比17/61例(27.9%)]。应用免乳糖配方奶腹泻停止时间为2 d(1～60 d)，乳糖酶腹泻停止时间为4 d(2～25 d)，仅应用益生菌及蒙脱石散腹泻停止时间中位数2 d(1～5 d)。大便pH值特点：乳糖不耐受患儿与乳糖耐受患儿大便pH值及pH<5.5比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；≤6个月患儿与>6个月患儿大便pH值及大便pH<5.5患儿比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。纯母乳喂养患儿与非纯母乳喂养、感染性腹泻与无感染性腹泻患儿大便pH平均值和pH<5.5患儿比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。
乳糖不耐受患儿大便多伴泡沫，多为母乳喂养儿，应用免乳糖配方奶喂养治疗效果优于乳糖酶治疗。尿半乳糖测定和乳糖耐量试验结合临床症状有助于乳糖不耐受诊断，大便pH值降低不能作为乳糖不耐受的诊断标准。
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腹泻是儿科常见消化系统疾病，其病因复杂，其中乳糖不耐受为病因之一，亚洲人发病率为90%～100%[1]。乳糖不耐受是指进食乳糖或含乳糖的食物后出现1种或多种包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀等症状的临床症候群，根据乳糖酶缺乏情况可分为3种：先天性乳糖酶缺乏、原发性乳糖酶缺乏、继发性乳糖酶缺乏[2,3]。乳糖不耐受的临床症状严重程度因人而异，轻则只出现轻微症状，重则临床症状较重，可严重影响患儿生长发育，若不采取治疗，可能危及生命。目前，有关婴儿乳糖不耐受发病率的研究较少，临床用于诊断婴儿乳糖不耐受的辅助检查方法较少，多处于临床试验阶段。目前临床多通过临床症状诊断，其准确性难以判断。本研究主要分析婴儿乳糖不耐受临床特点、诊断方法、比较不同治疗方法的治疗效果，并且对大便pH值诊断意义进行评价。
选择2012年6月至2015年6月北京4家三甲医院儿科收治的无感染征象的腹泻患儿217例。纳入标准：(1)年龄<1岁，无不洁食物史，无脱水、无发热及任何感染征象。(2)腹泻病程>3 d，大便每日≥3次。大便性状改变，呈稀便、水样便，可有泡沫和酸味，无黏液及脓血。排除标准：(1)黏液脓血便；(2)1周内存在抗生素及特殊用药史；(3)有发热及感染征象；(4)存在遗传病家族史或代谢病等。入选患儿分为乳糖不耐受组及乳糖耐受组。本研究符合赫尔辛基宣言，医院同意免伦理审批，患儿监护人均签署知情同意书。
收集患儿性别、年龄、大便性状、大便次数、腹泻持续时间、母乳喂养情况、喂养方式、腹泻家族史、大便常规、大便培养、大便病毒(轮状病毒和诺如病毒)抗原检测等结果。
入组患儿均行尿半乳糖测定、乳糖耐量试验、大便pH值测定诊断乳糖不耐受。(1)尿半乳糖测定：收集患儿饮奶1～2 h尿液，应用北京中生金域诊断技术有限公司生产的试剂盒进行尿半乳糖测定，操作按照试剂盒求进行。阳性为乳糖不耐受[4]。(2)乳糖耐量试验：先测定空腹血糖，之后口服乳糖1～2 g/kg，30 min、60 min分别测定末梢血糖值，服糖后血糖较空腹血糖提高<1.1 mmol/L为阳性，即存在乳糖不耐受[5]。(3)大便pH值测定：收集患儿饮奶后排出的粪便，经蒸馏水稀释震荡后取上清液，用美国默克尔公司精密pH试纸(pH值测定范围4～7)测定pH值，pH值<5.5为阳性，可能存在乳糖不耐受[4]。
(1)存在腹泻、肠鸣亢进、大便酸臭、无感染征象等。(2)尿半乳糖试验阳性和/或乳糖耐量试验阳性，大便pH值不作为诊断标准。
(1)符合乳糖不耐受诊断标准。(2)粪常规存在红、白细胞或粪培养、病毒检测阳性。
对确诊乳糖不耐受患儿，根据患儿家长配合情况，应用免乳糖配方奶或乳糖酶治疗，同时辅以益生菌治疗。乳糖耐受患儿仅用益生菌或加蒙脱石散治疗。记录患儿腹泻停止时间。
应用SPSS 23.0软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料采用描述性分析，采用中位数表示，应用非参数检验；计数资料以例(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
共入组腹泻患儿217例。其中男113例，女104例；中位年龄108 d(3～330 d)；其中乳糖不耐受组156例(占71.9%)，乳糖耐受组61例(占28.1%)；≤6个月174例(80.2%)，乳糖不耐受发生率70.7%，>6个月43例，乳糖不耐受发生率76.7%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2组腹泻持续时间、大便次数、合并感染率比较差异无统计学意义，但乳糖不耐受组稀水便发生率、母乳喂养率、发病年龄均大于无乳糖不耐受患儿，差异均有统计学意义(均P<0.05)，结果见表1。
乳糖耐受组和乳糖不耐受组患儿临床特点
Clinical characteristics of lactose tolerance group and lactose intolerance group
乳糖耐受组和乳糖不耐受组患儿临床特点
Clinical characteristics of lactose tolerance group and lactose intolerance group
| 组别 | 例数 | ≤6个月[例(%)] | >6个月[例(%)] | 发病年龄[d，中位数(范围)] | 纯母乳喂养[例(%)] | 腹泻持续时间[d，中位数(范围)] | 感染性腹泻[例(%)] | 稀水便伴或不伴泡沫[例(%)] | 便次>10次/d[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 乳糖耐受组 | 61 | 51(29.3) | 10(23.3) | 51.5(3～300) | 16(26.2) | 30(1～300) | 17(27.9) | 15(24.6) | 4(6.6) |
| 乳糖不耐受组 | 156 | 123(70.7) | 33(76.7) | 90.0(3～330) | 73(46.8) | 30(1～210) | 32(20.5) | 67(42.9) | 14(9.0) |
| χ2/Z值 | 0.625 | －2.625 | 7.666 | －0.915 | 1.357 | 6.287 | 0.337 | ||
| P值 | 0.429 | 0.008 | 0.006 | 0.360 | 0.244 | 0.012 | 0.582 |
乳糖不耐受患儿并感染与无感染患儿在腹泻持续时间、稀水便伴或不伴泡沫比例、大便次数>10次/d比例方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)，结果见表2。
乳糖不耐受患儿中非感染与有感染临床特点比较
Comparison of clinical features between infection group and no－infection group of lactose intolerance children
乳糖不耐受患儿中非感染与有感染临床特点比较
Comparison of clinical features between infection group and no－infection group of lactose intolerance children
| 组别 | 例数 | 年龄[d，中位数(范围)] | 纯母乳喂养[例(%)] | 腹泻持续时间[d，中位数(范围)] | 稀水便伴或不伴泡沫[例(%)] | 便次>10次/d[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非感染组 | 124 | 90.0(3～300) | 59(47.6) | 30(1～210) | 53(42.7) | 10(8.1) |
| 感染组 | 32 | 93.0(3～330) | 14(43.8) | 30(1～180) | 11(34.4) | 3(9.4) |
| χ2/Z值 | －0.104 | 0.150 | －0.046 | 0.736 | 0.057 | |
| P值 | 0.917 | 0.699 | 0.963 | 0.391 | 0.811 |
乳糖不耐受组中，其中≤6个月患儿123例，>6个月患儿33例；≤6个月患儿纯母乳喂养率、腹泻持续时间、大便pH值与>6个月比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，结果见表3。
不同月龄乳糖不耐受患儿的临床及大便pH值特点
Clinical and stool pH characteristics of children with lactose intolerance at different ages
不同月龄乳糖不耐受患儿的临床及大便pH值特点
Clinical and stool pH characteristics of children with lactose intolerance at different ages
| 组别 | 例数 | 纯母乳喂养[例(%)] | 腹泻持续时间(d) | 大便pH均值 | 大便pH值<5.5[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|
| ≤6个月 | 123 | 61(49.6) | 30(1～180) | 5.45 | 64(52.0) |
| >6个月 | 33 | 12(36.4) | 30(4～210) | 5.57 | 12(36.4) |
| χ2/Z值 | 1.829 | －0.143 | －0.586 | 2.557 | |
| P值 | 0.176 | 0.887 | 0.558 | 0.110 |
195例患儿行大便pH值检测，其中年龄≤6个月患儿168例，>6个月患儿27例。二者pH平均值及pH值<5.5比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。进行大便pH值检测的195例患儿中乳糖不耐受145例，乳糖耐受患儿50例，2组pH均值及pH<5.5比例比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。比较喂养方式对大便pH值的影响，结果母乳喂养组和人工喂养组大便pH平均值及pH值<5.5比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。比较感染性腹泻、非感染性腹泻大便pH值和pH值<5.5比例差异均无统计学意义(均P>0.05)，结果见表4。大便pH值测定与尿半乳糖测定相比，敏感性为50.7%，特异性34.4%，Youden指数为－0.149。
各种因素对腹泻患儿大便pH值的影响
Influences of various factors on stool pH of children with diarrhea
各种因素对腹泻患儿大便pH值的影响
Influences of various factors on stool pH of children with diarrhea
| 组别 | 例数 | 大便pH均值 | 大便pH值<5.5[例(%)] |
|---|---|---|---|
| ≤6个月 | 168 | 5.38 | 103(61.3) |
| >6个月 | 27 | 5.54 | 12(44.4) |
| Z/χ2值 | －0.797 | 2.735 | |
| P值 | 0.426 | 0.098 | |
| 乳糖耐受 | 50 | 5.33 | 31(62.0) |
| 乳糖不耐受 | 145 | 5.43 | 77(53.1) |
| Z/χ2值 | －1.401 | 1.191 | |
| P值 | 0.161 | 0.275 | |
| 纯母乳喂养 | 86 | 5.45 | 43(50.0) |
| 非母乳喂养 | 109 | 5.36 | 65(59.6) |
| Z/χ2值 | －1.432 | 1.805 | |
| P值 | 0.152 | 0.179 | |
| 非感染 | 148 | 5.43 | 84(56.8) |
| 感染 | 47 | 5.43 | 29(61.7) |
| Z/χ2值 | －0.828 | 0.358 | |
| P值 | 0.480 | 0.550 |
乳糖不耐受患儿163例中用免乳糖配方奶治疗113例，乳糖酶治疗32例，仅应用益生菌或蒙脱石散(1 g/次，3次/d)治疗患儿11例。免乳糖配方[2 d(1～60 d)]与使用益生菌或蒙脱石散[2 d(1～5 d)]治疗后腹泻停止时间相似，而乳糖酶组[4 d(2～25 d)]停止时间慢于其他2组，差异具有统计学意义(Z＝16.964，P<0.05)。
乳糖不耐受是婴儿非感染性腹泻的常见原因之一，文献报道婴儿腹泻乳糖不耐受发生率为46.9%～70.0%[4]。乳糖是主要存在于哺乳动物乳汁中的双糖，牛奶及乳制品富含乳糖。母乳中乳糖含量为每100 mL 7.2 g，牛乳中乳糖含量为每100 mL 4.7 g。乳制品是婴儿主要的能量来源，乳糖为婴儿提供约20%的能量，乳糖不仅在能量供给方面起重要作用，亦参与大脑的发育进程。乳糖是哺乳动物奶液中重要的碳水化合物，婴儿摄入乳糖后首先被位于小肠黏膜上皮细胞刷状缘的乳糖酶水解为半乳糖和葡萄糖，随即迅速在小肠内吸收。因乳糖酶缺乏(lactase deficiency，LD)引起以腹胀、腹痛、腹泻为主的一系列临床症状，称为乳糖不耐受[6]。婴儿常见症状为腹泻，典型的粪便为黄色稀便，带泡沫及酸臭味；年长儿则以腹部不适、腹胀多见。
乳糖不耐受的诊断方法很多，主要通过临床症状、诊断性治疗、实验室检查诊断。实验室检查有氢呼气试验、乳糖耐量试验、尿半乳糖测定、大便pH值检测、大便乳糖检测、小肠活检、基因诊断等[6,7]。但是上述有些诊断方法在婴儿很难开展，如氢呼气试验、小肠活检术等。尿半乳糖测定采用半乳糖氧化酶方法，其原理是食物中的乳糖经乳糖酶分解后生成葡萄糖和半乳糖，有部分半乳糖经尿液排出体外，通过测定尿中的半乳糖含量可以间接反映乳糖酶的活性。多项研究认为尿半乳糖测定简单、易行，检测结果相对准确性高，在儿童中易于开展[6,8,9]。因此本研究将尿半乳糖测定作为诊断乳糖不耐受实验室指标之一。乳糖耐量试验主要通过给予一定的乳糖负荷之后，检测乳糖分解后所生成的葡萄糖，如果服乳糖后血糖上升低于1.1 mmol/L，提示有乳糖吸收不良。但也有研究发现因自身胰岛素的调节，血糖检测可能存在一定误差，造成误诊及漏诊较多，认为乳糖耐量试验的敏感性及特异性并不高[3]。因此本研究将尿半乳糖测定和乳糖耐量试验2种结合起来，以提高乳糖不耐受诊断的可靠性。
本研究结果显示，腹泻患儿乳糖不耐受总发生率为71.9%，与文献[4]报道一致。从发病年龄看，年龄中位数为90 d；其中>6个月患儿乳糖不耐受发生率与≤6个月患儿相近，考虑与随年龄增加乳糖酶活性降低有关[6]。本研究中乳糖不耐受患儿大便性状为稀水便伴或不伴泡沫比例明显高于乳糖耐受组，提示若患儿出现类似性状大便，需考虑乳糖不耐受可能。本研究中乳糖不耐受组患儿腹泻发病年龄中位数为90.0 d，明显大于乳糖耐受组患儿腹泻发病年龄(51.5 d)，>6月龄组发生率高于≤6月龄组，提示乳糖不耐受多发生于患儿出生3～6个月，随着年龄增加，进乳量逐渐增加，乳糖摄入量增加，而随着年龄增长乳糖酶活性有所下降，因此当进食含乳糖制品量同乳糖酶消化功能不协调时，患儿逐渐出现乳糖不耐受相关症状及体征。本研究乳糖不耐受患儿中，纯母乳喂养比例明显高于乳糖耐受组，这是因为母乳中乳糖含量高于配方奶[10]，因此乳糖不耐受的多见于母乳喂养儿。
乳糖不耐受临床症状缺乏特异性，具有一定的主观性，因此临床中通过症状诊断乳糖不耐受存在一定难度，如可能同牛奶蛋白过敏相混淆[11,12]。且多项研究表明通过主观临床症状诊断乳糖不耐受是不可靠的[7,13,14]。
有文献认为测定大便pH值有助于乳糖不耐受的诊断[3]，因为乳糖不耐受时未被消化的乳糖形成酸性物质，使大便pH值为酸性。本研究结果显示，大便pH值与尿半乳糖试验相比，诊断乳糖不耐受的敏感性为50.7%，特异性为34.4%，诊断乳糖不耐受的敏感性及特异性均不高。大便pH值检测对便标本要求较高，且便标本需在1～2 h进行检测，否则粪糖可被细菌酵解而呈假阴性结果，此外，大便pH值试纸需通过比色读取，存在一定主观性。本研究虽然最大限度按照检测要求检测，但仍存在一些人为不可控因素，可能造成一定误差，且本研究中纳入一部分新生儿，也增加了试验的难度。结果发现腹泻患儿年龄、喂养方式、是否有乳糖不耐受、是否存在感染均对腹泻患儿大便pH值无明显影响。国内张宝琴和罗树舫[15]认为大便pH值在诊断乳糖不耐受方面敏感性较差。但国内也有研究指出大便pH值可作为诊断乳糖不耐受的参考指标[4]。国外研究发现，目前临床实践中通过症状诊断仍占大多数(88%)，通过大便pH值诊断仅占21.2%，在各种诊断乳糖不耐受的方法中，大便pH值应用相对较多[16]。也有研究认为大便pH值检测方法简便、易行，具有较高的敏感性及特异性，可作为乳糖不耐受的诊断标准[3]。同时也有认为大便pH值受影响因素较多，不建议将其作为乳糖不耐受诊断标准[17]。目前国内外对于大便pH值在诊断乳糖不耐受方面看法不同，仍有待进一步研究。
乳糖不耐受的治疗方法主要有应用无乳糖或低乳糖奶粉、乳糖酶、益生菌、饮食调理等[18]。本研究中应用免乳糖配方奶组腹泻停止中位时间为2 d，效果优于应用乳糖酶组(4 d)。因乳糖不耐受患儿用免乳糖配方奶可回避乳糖，而用乳糖酶只能减少而不能完全回避乳糖，乳糖酶最佳作用pH值为5.0～6.0，口服易被胃酸破坏，牛奶加入乳糖酶可使70%～80%的乳糖水解，温度需控制在37～50 ℃，否则会影响其活性[19,20]。乳糖酶的作用效果与乳糖量、乳糖酶量及酶在胃肠道维持的活性有关。母乳喂养患儿在喂养前添加乳糖酶，配方奶喂养患儿则为乳糖酶同奶液混匀后喂养，其疗效受干扰因素偏多。乳糖酶制剂可减轻乳糖不耐受患儿的临床症状，如腹胀、腹痛等，更适用于母乳喂养患儿，有助于这些腹泻患儿坚持母乳喂养。而用非特异疗法，如益生菌、蒙脱石散等对任何原因的腹泻，短期均有疗效，但是非对因治疗，疗效难以维持。因此，对于原为配方奶喂养的乳糖不耐受患儿最好的治疗方法是无乳糖配方奶治疗，而对于原来母乳喂养的患儿建议应用乳糖酶治疗。乳糖不耐受患儿临床症状各异，且轻重不相同，需评估后选择合适的治疗方案[18]。
乳糖不耐受婴儿大便多伴泡沫，多为母乳喂养儿，应用免乳糖配方奶喂养治疗效果优于乳糖酶治疗。尿半乳糖测定和乳糖耐量试验结合临床症状有助于乳糖不耐受诊断，大便pH值降低不能作为乳糖不耐受的诊断标准。
所有作者均声明不存在利益冲突
