探讨Majeed综合征的临床特征、基因突变特点和诊治经验。
分析1例在中山大学孙逸仙纪念医院就诊的Majeed综合征患儿的临床表现、基因检测结果及诊治经过，并以"Majeed综合征"或"Majeed syndrome"在万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库及PubMed数据库中检索，结合国内外的报道进行文献复习。
女，汉族，双胎之一，5月龄发病；以反复发热、四肢拒碰、贫血和生长发育落后为表现；基因检测发现LPIN2有2个杂合突变，c.1794-2A>G和c.469C>T；使用重组人白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂疗效良好。
Majeed综合征可在汉族人群中发生，基因检测有助于早期诊断，IL-1受体拮抗剂可能使患者获益。
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Majeed综合征是一种罕见的遗传病，以反复发热、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、先天性红细胞生成不良性贫血(CDA)为主要特征，可伴皮肤的炎症表现，如Sweet综合征[1]。生长迟缓、关节挛缩等并发症也可发生[2]。目前仅有4个中东和1个印度家系被报道[3,4,5,6,7,8,9]，国内尚未见报道。本研究拟分析1例Majeed综合征患儿的临床资料并结合已有报道进行文献复习。
女，8月龄，因"反复发热伴四肢拒碰3个月余"入院，G1P1，孕32＋5周早产，出生体质量1 500 g，有窒息抢救史，有新生儿胆红素脑病病史。双胞胎姐姐体健，父母非近亲结婚。查体：体质量7 kg(－1～－2 SD)，身长66.5 cm(－1～－2 SD)，头围：39 cm(<－3 SD)，慢性病容，面色苍白，无皮疹，心肺无特殊，肝右肋下1.5 cm，边清，质软。四肢拒碰、拒按，关节无红肿。
外院磁共振成像(MRI)：右胫骨中下段、左胫骨全程髓腔内异常强化信号。入院：白细胞21.24×109/L，中性粒细胞0.125，淋巴细胞0.799，血红蛋白(Hb)81 g/L，血小板733×109/L，红细胞平均体积62.1 fL，红细胞平均血红蛋白水平18.7 pg，红细胞平均血红蛋白水平301 g/L，网织红细胞0.012 5。红细胞沉降率(ESR)81 mm/1 h，C反应蛋白(CRP) 86.3 mg/L，血清淀粉样蛋白A 334.0 mg/L。可溶性白细胞介素(IL)-2受体910.0 U/mL，肿瘤坏死因子-α 14.4 ng/L，IL-6 41.4 ng/L，IL-1β、IL-8、IL-10正常。血细菌培养、真菌抗原、真菌D-葡聚糖阴性。骨髓象(图1)：红系增生活跃，晚幼红比值偏高，部分晚幼红可见花瓣核(多核)。B超：肝、脾形态、大小正常。
抽取患儿及其父母外周血2 mL，行包含LPIN2的基因检测，并采用Sanger法对突变位点进行测序验证。
LPIN2发现2个杂合突变：c.1794-2A>G(剪接突变)；c.469C>T p．R157X(无义突变)(图2)，分别来源于父、母亲，该突变在人类基因突变数据库(HGMD)中未见报道，考虑为疑似致病性变异。
结合患儿临床表现及MRI、骨髓象，考虑该LPIN2基因变异具有致病性，明确诊断Majeed综合征。
予布洛芬抗炎，早期由于国内无法获得人IL-1受体拮抗剂，于12月龄起使用托珠单抗8 mg/(kg·次)，每月1次，治疗6个月，症状改善，但四肢触痛反复。20月龄时至中国香港就诊，改用阿那白滞素30 mg/24 h，治疗2个月后症状完全缓解，复查ESR、CRP、Hb正常，炎性因子下降。因为经济原因，阿那白滞素于治疗8个月后改为30 mg/36 h，目前无不适，但体温37.1～37.2 ℃，监测ESR、CRP、Hb正常，门诊密切随访中。
本研究以"Majeed综合征"或"Majeed syndrome"为检索词，对万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库及PubMed数据库进行检索，国内尚未见报道，对PubMed的报道总结见表1。
Majeed综合征病例总结
Case summary of Majeed syndrome
Majeed综合征病例总结
Case summary of Majeed syndrome
| 病例 | 作者 | 性别 | 种族 | 发病年龄 | 诊断年龄(岁) | 延迟诊断时间(年) | 临床表现(①CRMO；②RF；③CDA；④Sweet综合征/银屑病；⑤银屑病家族史；⑥生长迟缓；⑦肝脾大；⑧其他) | 治疗 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1a | Majeed等[3] | 男 | 阿拉伯 | 1月龄 | 16.0 | 15.9 | ①＋②＋③＋④＋⑤＋⑥＋⑦ | NSAIDS，皮质醇，秋水仙碱 | NSAIDS中度有效；皮质醇反应好，但不良反应明显；秋水仙碱无效 |
| 2a | 同上 | 男 | 阿拉伯 | 10月龄 | 18.5 | 17.7 | 同上 | ||
| 3a | 同上 | 女 | 阿拉伯 | 9月龄 | 15.0 | 14.3 | 同上 | ||
| 4a | Majeed等[4] | 男 | 阿拉伯 | 9月龄 | 11.5 | 10.8 | 同上 | ||
| 5b | Majeed等[5] | 女 | 阿拉伯 | 6月龄 | 3.0 | 2.5 | ①＋②＋③＋⑥＋⑦ | NSAIDS，皮质醇，输血 | / |
| 6b | 同上 | 男 | 阿拉伯 | 2月龄 | 21.0 | 20.8 | ①＋②＋③＋⑥＋⑦ | NSAIDS，皮质醇，输血，脾切除 | 脾切除后CDA改善，但CRMO无效 |
| 7c | Al-Mosawi等[6] | 女 | 阿拉伯 | 1月龄 | 3.0 | 2.9 | ①＋②＋③＋⑦＋⑧(胆汁淤积性黄疸、肝功能异常) | 萘普生，泼尼松龙 | 泼尼松龙后肝脾大、关节肿胀改善，ESR、Hb恢复正常 |
| 8d | Herlin等[7] | 男 | 土耳其 | 6月龄 | 2.8 | 2.3 | ①＋③ | 皮质醇，依那西普，阿那白滞素，卡那奴单抗 | 皮质醇和依那西普治疗病情反复；阿那白滞素、卡那奴单抗疗效显 著，但对贫血疗效不明确 |
| 9d | 同上 | 男 | 土耳其 | 3月龄 | 1.1 | 0.8 | ①＋②＋③ | ||
| 10e | RAO等[8] | 男 | 印度 | 8岁 | 11.0 | 3.0 | ①＋③＋⑥ | NSAIDS，甲氨蝶呤 | CRMO对甲氨蝶呤反应好，贫血无改变 |
| 11e | 同上 | 男 | 印度 | 2岁 | 15.0 | 12.0 | ①＋③＋⑥＋⑦ | NSAIDS，甲氨蝶呤，氨羟二磷酸，激素，依那西普 | 对NSAIDS、皮质醇和依那西普部分敏感 |
| 12f | 本例 | 女 | 汉族 | 5月龄 | 0.7 | 0.3 | ①＋②＋③＋⑥ | 布洛芬，托珠单抗，阿那白滞素 | 对托珠单抗部分敏感；阿那白滞素疗效良好 |
| 病例 | ESR(mm/1 h) | CRP(mg/L) | 促炎因子 | Hb(g/L) | MCV(fL) | 骨髓象(异常红系造血) | 骨扫描/平片/MRI | LPIN2基因突变 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1a | 80～100 | / | / | 77 | 65.5 | / | 骨扫描：同位素摄入增加；平片：干骺端密度增加、骨膜反应、囊状透明病变 | Exon17 |
| c.2201C>T(S734L) | ||||||||
| 2a | 80～100 | / | / | 52～79 | / | ＋ | ||
| 3a | 80～100 | / | / | 52～79 | / | / | ||
| 4a | 80～100 | / | / | 71～105 | 59～68 | ＋ | ||
| 5b | 68 | / | / | 60 | 70 | / | 平片：囊状低密度区 | Exon4 c．540-541delAT |
| 6b | 127 | / | / | 40 | 60 | ＋ | 平片：骨密度增加 | |
| 7c | 96 | 30.0 | / | 75 | 67.8 | ＋ | 骨扫描：同位素摄取增强 | Exon17 c．2327＋1G>C(Arg776SerfsX66) |
| 8d | 92 | 19.6 | IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α升高 | 97 | / | ＋g | MRI：干骺端STIR信号增强，T1加权像信号降低 | Exon9 c．1312_1313delCT；(p.Leu438fs＋16X) |
| 9d | 96 | 23.7 | IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α升高 | 90 | / | ＋ | / | |
| 10e | 45～58 | / | / | 112 | 86.8 | / | 骨扫描：同位素摄入增加；平片：溶骨性病损 | c.2241_2243delinsGG；(p.Tyr747*) |
| 11e | 53～140 | / | / | 79～99 | 64.6～71.4 | ＋ | 骨扫描：同位素摄入增加。MRI：干骺端T2信号增强 | |
| 12f | 63～145 | 53.3～86.3 | SIL2R、TNF-α、IL-6升高 | 68～81 | 63.0～68.2 | ＋ | MRI：右胫骨中下段、左胫骨髓腔内异常强化信号 | Exon14 c．1794-2A>G(splicing) |
| Exon4 c．469C>T(p.R157X) |
注：a家系1；b家系2；c家系3；d家系4；e家系5；f本病例；其中a、b、c、d、e父母均为近亲结婚，f父母为非近亲结婚。g骨活检示慢性无菌性非肉芽肿性炎症。CRMO：慢性复发性多病灶性骨髓炎；RF：反复发热；CDA：先天性红细胞生成不良性贫血；NSAIDS：非甾体类抗炎药；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；Hb：血红蛋白；MCV：红细胞平均体积；MRI：磁共振成像；Exon：外显子；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-6：白细胞介素-6；IL-8：白细胞介素-8；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；SIL2R：可溶性白介素2受体 athe first family；bthe second family；cthe third family；dthe fourth family；ethe fifth family；fthis case；parents of the cases in the first to fifth family were all consanguineous marriages and parents of this case were not consanguineous marriages.gBone biopsy revealed sterile chronic non－granulomatous inflammation.CRMO：chronic recurrent multifocal osteomyelitis；RF：recurrent fever；CDA：congenital dyserythropoietic anaemia；NSAIDS：non－steroidal anti－inflammatory drugs；ESR：erythrocyte sedimentation rate；CRP：C reactive protein；Hb：hemoglobin；MCV：mean cellular volume；MRI：magnetic resonance imaging；IL－1β：interleukin－1β；IL－6：interleukin－6；IL－8：interleukin－ 8；TNF－α：tumor necrosis factor－α
Majeed综合征于1989年首次由Majeed等[3]描述，作者报道了一个患有CDA、CRMO、Sweet综合征、生长迟缓和肝脾大的中东家系，并明确该病为常染色体隐性遗传。2000年、2001年Majeed等[4,5]补充了上述家系的另1例患者和1个新家系。2005年Ferguson等[9]对上述家系进行基因检测，鉴定出LPIN2为致病基因。LPIN2定位在18p11.31，大小约1.8 Mb，包含23个外显子。
CRMO和CDA是必备表现，多伴有周期性发热，生长迟缓也不少见。本例具备上述4个重要表现：反复发热、CRMO、CDA和生长发育落后。文献报道CDA为小细胞低色素性贫血，可伴有粒细胞减少、肝脾大，骨髓象示红系明显增生，见较多双核及多核幼红细胞，提示异常红系造血[10]。本例骨髓象见花瓣形(多核)晚幼红细胞，与上述报道一致。
基因检测是诊断的重要依据，本病例c.1794-2A>G突变位于外显子14，编码区第1794-2号核苷酸由腺嘌呤变异为鸟嘌呤，导致氨基酸剪接突变；c.469C>T突变位于外显子4，编码区第469号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶，导致氨基酸无义突变。该突变涉及蛋白的剪接并导致蛋白合成提前终止，为复合杂合突变，结合临床表现，考虑为致病性突变。文献报道本病诊断延迟多见，但本例诊断时间短，得益于早期行免疫相关基因筛查。
LPIN2的基因产物lipin-2蛋白是一种Mg2＋依赖的磷脂酸磷脂酶(phosphatidate phosphatase，PAP)，在甘油酯类合成反应中起关键作用，在肝、肾、胃肠道、淋巴组织和骨髓中均有表达[11,12]。Donkor等[12]证实S734L不改变lipin-2的甘油酯类合成作用，但消除其PAP活性，提示PAP活性缺乏在Majeed综合征发病中有重要作用。研究发现lipin-2是NLRP3炎症小体(inflammasome)负调控的主要参与者，可调控炎症小体的活化程度[13]：降低IL-1β前体的水平；负调控Caspase-1前体的加工及IL-1β、IL-18的成熟过程。此外，lipin-2可减轻由饱和脂肪酸诱导的巨噬细胞的促炎信号[14]。
Majeed综合征属于自身炎症性疾病(AIDS)，AIDS的发病多与炎症小体有关，炎症小体是Caspase-1、IL-1β和IL-18活化与成熟的平台[15]。阻断IL-1的治疗策略可改善Majeed综合征的临床症状[7]，证明了IL-1在发病中起重要作用。该病以经验治疗为主，NSAIDS、皮质醇、双氯酸盐、甲氨蝶呤及生物制剂均有报道。有研究使用IL-1受体拮抗剂成功治疗3例患者[7,16]。本例治疗包括布洛芬抗炎和托珠单抗、阿那白滞素阻断炎性通路。托珠单抗和阿那白滞素疗效的差异也佐证了Majeed综合征为IL-1介导疾病的可能性。
综上，lipin-2对NLRP3炎症小体起负调控作用，LPIN2基因突变可能导致炎症小体活化失控，而针对IL-1及其受体的治疗临床证实有效，提示炎症小体异常活化并产生过多的促炎因子可能是Majeed综合征发病中重要的一环。本例为复合杂合突变，突变分别来自父母，而父母为非近亲结婚，考虑为散发病例，此为我国首次报道，扩展了Majeed综合征可累及的地域和人种。Majeed综合征临床罕见，发病年龄小，具有表型变异性，临床遇CRMO并反复发热、贫血、生长迟缓或皮肤表现者需注意该病的可能，行LPIN2基因检测可早期诊断，减少误诊。
所有作者均声明不存在利益冲突
