评价复方嗜酸乳杆菌片或布拉酵母菌散联合标准方案根除儿童幽门螺旋杆菌(Hp)的有效性和安全性。
选取2017年3月至2018年3月就诊于湖北省妇幼保健院儿童消化内科120例Hp感染患儿。其中男67例，女53例；年龄3～10岁。按随机数字表法分为3组(对照组、复方嗜酸乳杆菌组及布拉酵母菌组)。对照组予克拉霉素＋阿莫西林＋奥美拉唑，口服14 d；复方嗜酸乳杆菌组和布拉酵母菌组分别在对照组基础上，于服药第1天开始加用复方嗜酸乳杆菌500 mg，2次/d，或布拉酵母菌散250 mg，2次/d，口服14 d。治疗期间观察患儿不良反应，治疗结束停药至少4周后行尿素13C呼气试验或大便Hp抗原检测，结果阴性者判定为Hp根除成功。观察并比较3组患儿溃疡愈合情况、Hp根除率及不良反应发生率(恶心、呕吐、食欲下降、便秘、腹泻)。
对照组、复方嗜酸乳杆菌组、布拉酵母菌组根除率分别为80.0%(32/40例)、85.0%(34/40例)、87.5%(35/40例)，差异无统计学意义(P>0.05)；3组共101例Hp根除者溃疡愈合率达100.0%，19例Hp未根除者溃疡愈合率为48.15%，二者比较差异有统计学意义(χ2＝51.30，P<0.01)。但总有效率组间差异无统计学意义(P>0.05)，复方嗜酸乳杆菌组，布拉酵母菌组不良反应的总体发生率(P＝0.021)及腹泻(P＝0.002)、食欲下降(P＝0.021)的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义，而2个益生菌组之间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
复方嗜酸乳杆菌片和布拉酵母菌散在不影响Hp根除率的情况下均可降低儿童标准Hp根除方案中不良反应的总体发生率及腹泻、食欲下降的发生率。
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幽门螺旋杆菌(Helicobacter priori，Hp)是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要病因，且消化不良、原因不明的贫血和特发性血小板减少性紫癜也与Hp感染密切相关。全世界约有50%的人感染Hp，尤其是发展中国家，且是在童年时期获得。国内外成人Hp共识和Meta分析均指出联合应用微生物制剂可以辅助治疗Hp感染，然而，微生物制剂是否可以提高儿童Hp感染根除率，目前尚无定论。Hp感染根除率在逐年下降，Hp的抗生素耐药性是其主要原因[1]。虽然增加抗生素的剂量和疗程可以提高Hp的根除率，但可能会产生抗生素相关不良反应，这就要求对治疗Hp感染新方案的不断探索。目前已经出现的许多辅助Hp根除治疗，包括口服Hp疫苗[2]、中草药、益生菌等。其中，益生菌因其安全性而受到越来越多的关注。大量的临床和研究报道，一些特定的益生菌可以提高Hp根除率，并显著减少根除治疗期间的不良反应，有利于改善患者的依从性[3,4]。由于儿童自身生长发育及药物代谢的特点，治疗安全性将是首要考量的。目前尚缺乏益生菌加入儿童标准Hp根除方案中的疗效研究。本研究旨在评估复方嗜酸乳杆菌片和布拉酵母菌散剂分别加入标准疗法的有效性和安全性。现报告如下。
收集2017年3月至2018年3月就诊于湖北省妇幼保健院儿童消化内科的Hp感染患儿120例。患儿年龄3～10岁；其中男67例，女53例。入选标准[5]：(1)年龄3～10岁；(2)胃镜检查示慢性胃炎和/或消化性溃疡者；(3)行尿素13C呼气试验阳性或粪便Hp抗原阳性即判定为Hp感染；(4)既往未接受过正规根除Hp治疗；(5)同意接受本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)近4周服用过有抗Hp作用的抗生素及近2周服用过抑酸剂者；(2)有本研究药物过敏史；(3)合并重要脏器疾病，如心、肝、肾等；(4)长期接受非甾体抗炎药及激素治疗的患儿。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2017-L0117-6)。
受试者共120例入组，按随机数字表法分入以下3组：对照组、复方嗜酸乳杆菌组及布拉酵母菌组，每组40例，3组性别、年龄、疾病构成比较差异均无统计学意义，见表1。3组患儿治疗疗程均为2周。
幽门螺旋杆菌感染3组患儿一般资料比较
General information of 120 children with infection of Helicobacter pylori
幽门螺旋杆菌感染3组患儿一般资料比较
General information of 120 children with infection of Helicobacter pylori
| 组别 | 例数 | 年龄(岁， ±s) | 性别(例，男/女) | 疾病构成[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 慢性胃炎 | 胃溃疡 | 十二指肠球部溃疡 | ||||
| 对照组 | 40 | 7.50±1.02 | 22/18 | 18(45.0) | 8(20.0) | 14(35.0) |
| 嗜酸乳杆菌组 | 40 | 7.80±1.34 | 21/19 | 21(52.5) | 7(17.5) | 12(30.0) |
| 布拉酵母菌组 | 40 | 7.60±1.42 | 24/16 | 20(50.0) | 9(22.5) | 11(27.5) |
| F/χ2值 | 0.882 | 0.473 | 0.866 | |||
| P值 | 0.421 | 0.789 | 0.929 | |||
对照组：给予Hp标准根治方案(克拉霉素＋阿莫西林＋奥美拉唑)，具体为：奥美拉唑肠溶胶囊(阿斯利康制药有限公司，国药准字：H20030413)，0.8 mg/(kg·d)口服1次/d。阿莫西林胶囊(先声药业有限公司；国药准字H46020131)，50 mg/(kg·d)，分2次口服；克拉霉素胶囊(吉林敖东集团大连药业股份有限公司；国药准字H20020670)，15 mg/(kg·d)，分2次，口服。
复方嗜酸乳杆菌组：在标准方案基础上，于服药第1天开始加用复方嗜酸乳杆菌片(通化金马药业集团股份有限公司，国药准字H10940114)500 mg，2次/d，口服。
布拉酵母菌组：在标准方案基础上，于服药第1天开始加用布拉酵母菌散(法国百科达药厂，进口药品注册证号：S20100086) 250 mg，2次/d，口服。
消化性溃疡患者，上述疗程结束后继续口服4周奥美拉唑肠溶片10 mg，1次/d。全部用药结束至少4周后空腹行尿素13C呼气试验阳性或粪便Hp抗原结果阴性者认为Hp根除成功，观察并记录治疗过程中的不良反应。终止试验指征：(1)治疗期间出现严重不良反应者；(2)治疗期间患者出现其他疾病不能继续治疗者。
观察患者溃疡愈合情况，记录Hp根除率及不良反应，不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降、便秘、腹泻。
采用SPSS 22.0统计软件进行统计学处理。3个独立样本间率的比较采用χ2检验，3个独立样本间率的多重比较采用χ2分割法检验，3个独立样本均数间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
对照组、复方嗜酸乳杆菌组、布拉酵母菌组的根除率分别为80.0%(32/40例)、85.0%(34/40例)、87.5%(35/40例)，3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
对照组、复方嗜酸乳杆菌组、布拉酵母菌组对溃疡愈合均有效，但总有效率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
幽门螺旋杆菌感染3组患儿治疗效果比较
Comparison of therapeutic effects of Helicobacter pylori infection in 3 groups
幽门螺旋杆菌感染3组患儿治疗效果比较
Comparison of therapeutic effects of Helicobacter pylori infection in 3 groups
| 组别 | 例数 | 痊愈(例) | 有效(例) | 无效(例) | 总有效率/例(%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 40 | 28 | 10 | 2 | 38(95.0) |
| 嗜酸乳杆菌组 | 40 | 29 | 9 | 2 | 38(95.0) |
| 布拉酵母菌组 | 40 | 31 | 8 | 1 | 39(97.5) |
| χ2值 | 2.069 | ||||
| P值 | 0.355 |
3组共101例Hp根除者溃疡愈合率达100.0%，19例Hp未根除者溃疡愈合率为48.15%，二者比较差异有统计学意义(χ2＝51.30，P<0.01)。
不良反应主要为服药后食欲下降、腹泻、恶心等胃肠道反应，但未中止治疗，停药2周内症状均可消失，见表3。对照组患儿中不良反应发生率为42.5%，显著高于嗜酸乳杆菌组及布拉酵母菌组(20.0%及17.5%)，差异有统计学意义(P<0.05)。其中食欲下降及腹泻的发生率方面，对照组与嗜酸乳杆菌组和布拉酵母菌组比较，差异均有统计学意义(均P<0.01)。
幽门螺旋杆菌感染3组患儿在幽门螺旋杆菌根除治疗方案中不良反应发生率比较 [例(%)]
Comparison of incidence of adverse reactions with Helicobacter pylori infection in three different Helicobacter pylori eradication treatment regimens [case(%)]
幽门螺旋杆菌感染3组患儿在幽门螺旋杆菌根除治疗方案中不良反应发生率比较 [例(%)]
Comparison of incidence of adverse reactions with Helicobacter pylori infection in three different Helicobacter pylori eradication treatment regimens [case(%)]
| 组别 | 例数 | 幽门螺旋杆菌清除率 | 恶心 | 呕吐 | 食欲下降 | 便秘 | 腹泻 | 不良反应合计 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 40 | 32(80.0) | 9(22.5) | 6(15.0) | 14(35.0) | 6(15.0) | 11(27.5) | 17(42.5) |
| 嗜酸乳杆菌组 | 40 | 34(85.0) | 6(15.0) | 4(10.0) | 8(20.0) | 3(7.5) | 3(7.5) | 8(20.0) |
| 布拉酵母菌组 | 40 | 35(87.5) | 5(12.5) | 3(7.5) | 7(17.5) | 1(2.5) | 1(2.5) | 7(17.5) |
| χ2值 | 0.875 | 1.560 | 1.208 | 19.216 | 4.145 | 12.800 | 7.756 | |
| P值 | 0.646 | 0.458 | 0.547 | 0.021 | 0.126 | 0.002 | 0.021 |
与发达国家相比，发展中国家Hp感染发生在生命早期且患病率较高[8,9]，尤其是在亚洲国家，Hp感染的患病率随着年龄的增长而增加，到19岁时超过80%[9]。感染Hp的儿童可能不仅会出现许多胃肠道相关症状，还会引起各种消化系统外表现，如婴儿猝死综合征和身材矮小[10]。儿科患者的一线治疗药物克拉霉素和甲硝唑耐药性在发展中国家普遍存在[5]，且其耐药性增加、耐受性差。因此，微生态治疗为Hp根除带来了新的思路。重塑胃中的微生态平衡可以减少Hp定植。补充益生菌可减少抗生素应用相关不良反应，提高Hp根除率[11,12,13]。
益生菌已被证明对Hp具有体外和体内杀菌作用，其会干扰Hp的定植。一些荟萃分析显示，某些单一的益生菌或多菌株益生菌作为辅助治疗可以改善Hp的根除率，减少抗生素的不良反应[4,14,15]。本研究中，嗜酸乳杆菌组和布拉酵母菌组的总体根除率分别为85.0%和87.5%，比对照组略高，但差异无统计学意义(P>0.05)。说明益生菌的种类不同，可能对根除率没有明显影响，布拉式酵母菌组的根除率相对更高，但与嗜酸乳杆菌组比较差异无统计学意义，但是溃疡存在时根除率更高。这可能是因为溃疡后早期发生严重的炎性反应，这种炎症会使胃黏液和上皮层降解，使抗生素更好地穿透上皮细胞并改变血管上皮通透性[16]。
世界卫生组织将益生菌定义为对生命有益的活微生物；能够耐受胃酸、胆汁和胰液的影响；可以定植宿主的胃肠道或生殖系统；诱导宿主反应，平衡肠道菌群[17]。目前，益生菌在全球广泛使用，不仅可以预防和治疗胃肠道坏死性小肠结肠炎、抗生素相关疾病腹泻、炎症性肠病等，此外，益生菌是非致病性的，很少引起不良反应[18]。Hp感染可影响胃微生物群的平衡，研究显示Hp阴性患者的胃微生物群较Hp阳性患者具有更高的多样性[19]。一项动物实验中，正常小鼠接受Hp悬浮液7 d，由此产生的Hp感染率为30%。如果小鼠通过预先喂食庆大霉素和阿奇霉素的混合物3 d消除胃的原始微生物群后，其Hp感染率将达到100%。通过连续7 d喂食乳酸杆菌和双歧杆菌悬浮液重建胃微生物群平衡后，Hp感染率降至30%，并且Hp定植明显减少[20]。因此，胃微生物群平衡的破坏将增加对Hp感染的易感性，从而为益生菌的临床应用提供了理论依据。另一方面，Hp的特征之一是脲酶的分泌，其分解胃中的尿素以产生氨并且中和胃酸以保护细菌免受胃酸损害。大多数乳酸杆菌产生乳酸，可以抑制脲酶的活性[21]。Hp的另一个特征是过氧化氢酶活性。益生菌可以产生过氧化氢。从而产生许多氧自由基，通过对Hp酶活性的干扰而产生抗菌作用[22]。因此，虽然口服益生菌可能不能完全消除Hp，但可以减少Hp的黏附并且可以减少胃黏膜炎症。并且使总体不良反应明显减少，增强患儿的依从性，从而有可能提高其根除率。本研究中将复方嗜酸乳杆菌片和布拉式酵母菌加入标准治疗中其根除率略高于原标准治疗方案，其作用机制可能为调节胃内微生物菌群的平衡，从而减少Hp的定值。但是其与标准方案根除率上差异并无统计学意义，可能是受样本量限制。但是其不良反应均有明显下降，患儿的依从性得到更好的保证。
总之，复方嗜酸乳杆菌片或布拉酵母菌散添加入标准方案中不影响儿童Hp的根除率，且二者均可降低不良反应的总体发生率，益生菌加入儿童Hp的标准根除治疗方案后可以明显减少患儿腹泻、食欲下降的发生率。
所有作者均声明不存在利益冲突
