先天性卵巢发育不良综合征是一种罕见的女性遗传病，其临床特点包括身材矮小和原发性卵巢功能不全，并可能发生全身多系统并发症。其基本治疗主要使用重组人生长激素及雌激素以改善身高、促进第二性征发育，持续时间较长，花费较大，对患者及其家属造成了一定的经济和心理负担。个体化治疗在药物基因组学的基础上对患者及其病情进行精准评估，减少医源性损失的同时也提高了治疗效果。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
先天性卵巢发育不良综合征又名特纳综合征(TS)，是一种由于全部或部分体细胞中的一条X染色体完全或部分缺失所致的女性遗传病，其发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万。近年颁布的临床指南规定，出现相应临床症状的患者行染色体核型分析结果显示一条X染色体完全或部分缺失即可诊断为TS[1]。TS的临床特点包括身材矮小和原发性卵巢功能不全，表现为身高低于150 cm，伴幼稚外阴，有阴道，子宫小或缺如及诸多其他躯体特征，亦可能出现全身多系统并发症，包括心脏、肾脏畸形及功能异常、自身免疫性疾病、视力听力损失及一系列心理问题，严重降低了患者及其家属的生活质量。
个体化医疗的本质是通过基因组学等前沿科学技术对于大样本人群与特定疾病进行生物标志物的分析、鉴定、验证与应用，从而寻找发病原因和精准的治疗靶点，实现对患者进行个体化诊断与治疗的目的，最大限度地降低诊疗费用、提高治疗效果[2]。针对TS的治疗持续时间较长、花费较大，对患者及其家属造成了一定的经济和心理负担。个体化治疗不同于以往的基本治疗，其是在药物基因组学的基础上对患者及其病情进行精准评估与分析、最大限度减少医源性损失并提高医疗效果的治疗方法。现将TS个体化治疗的最新进展作一综述。
TS最主要的临床症状即为身材矮小。绝大多数TS患者均有身材矮小的临床症状。现有研究发现染色体上多个区域所含基因与身高有关，包括X染色体的Xq22和Xq24[3]。其中一个与矮身材相关的基因位于X染色体短臂中的假常染色体区段1(pseudoautosomal region segment1，PAR1)，该基因在PAR1的远端部分，被命名为含有矮小同源盒(Short stature homeobox，SHOX)基因或假染色体同源盒成骨细胞(PHOG)基因。SHOX基因在四肢、咽弓、骨细胞和骨髓成纤维细胞中表达，并参与骨骼生长发育的过程。TS患者由于一条X染色体全部或部分缺失，导致SHOX基因的缺失，影响其正常表达，故患者多出现身材矮小[4]。
目前治疗儿童身材矮小最有效的方法为重组人生长激素(rhGH)治疗，目标是促进身高生长，从而尽可能减少因身材矮小所导致的负面影响。患儿的成年终身高与遗传靶身高、治疗起始身高、年龄、用药剂量等因素相关。建议在患者出现身材矮小的情况下尽早开始治疗，最佳治疗年龄为4～6岁。r－hGH的临床起始剂量通常为45～50 μg/(kg·d)或1.3～1.5 mg/(m2·d)，根据治疗效果、不良反应等及时进行调整，给药方式多为每晚皮下注射1次[1]。临床研究显示TS患者治疗后身高增长速度较前增快，且对青春发育无明显影响[5]。除改善身高外，长期r－hGH治疗对TS患者颅面部畸形亦有一定的改善作用[6]。
TS另一典型临床症状为性腺发育不良、第二性征缺乏，辅助检查示雌激素水平低、促性腺激素水平升高。造成TS患者性腺发育不良的主要原因是位于X染色体上相关基因的缺失，在卵泡发育的过程中有调节功能的STC1基因表达降低，而RASD2基因可能干扰促甲状腺激素受体、促卵泡激素受体和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体的功能活性，从而影响其性腺功能[7]。长期低雌激素血症为骨质疏松的高危因素，骨形态发生蛋白2、胰岛素样生长因子2、胎盘生长因子及前列腺素内过氧化物合酶1等均在骨的形成和发育过程中起重要作用，造成TS患者骨质疏松的原因可能与上述基因在患者细胞中的表达均有所降低有关[8]。
针对无自主发育且骨量偏低的TS患者多采用雌激素替代治疗，目标是促进第二性征发育、促进子宫生长为成人大小及形状、在成年时达到正常骨质量峰值。建议起始治疗年龄为11～12岁，治疗应持续到绝经年龄。临床多使用低剂量雌二醇经皮或口服，初始剂量与青春期正常分泌量一致[1]。现有研究显示，r－hGH与低剂量雌激素联合治疗可显著诱导TS患者青春发育[9]。
TS患者时有出现因外形差异造成的信心不足，社交能力较弱。Cox等[10]研究发现TS患者血浆中血管加压素的水平较对照组偏低，而脑内血管加压素的浓度与社会行为有相关性。国外学者曾报道部分TS患者出现强迫症症状，影响正常的生活与学习[11]。故在药物治疗和常规随访的基础上，关注患者心理健康、适时进行疏导也是十分重要的。医务工作者应积极引导患者及其家属，使患者保持心态平和，对治疗充满信心，避免进入心理误区，造成严重的后果。
IGF－1是一种活性多肽蛋白物质，其分子结构与胰岛素相似，主要作用是促进软骨细胞分裂与增殖，并加速软骨基质的合成，与生长发育过程有极其密切的关系[17]。通常认为儿童身高增长的主要原因是脑垂体产生GH作用于生长板并刺激肝脏生成IGF－1以形成新骨。国外学者发现血清IGF－1水平与取血时所测量的身高呈正相关[18]。国外学者研究发现，TS患者出现IGF－1生物活性降低的情况，且GH/IGF轴的功能受到一定程度的影响[19]。可见GH与IGF－1及其相互关系对于TS儿童的重要性。
IGF－1与GH的关系在人体生长发育过程中起到重要作用[20]，监测血清IGF－1可在r－hGH治疗过程中用于判断疗效和安全性，并据此个体化地调整r－hGH剂量。所以在患者使用外源性r－hGH进行改善身高的治疗时，监测IGF－1的产生情况是判断患者对r－hGH是否敏感的标志，可用以预测TS、生长激素缺乏症(GHD)和特发性矮小症等以矮小为主要临床症状的患者的身高生长。
在r－hGH治疗中，基因多态性可影响参与其作用的信号通路。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的2个位点和生长激素受体(GHR)外显子3缺失的变化与对r－hGH治疗的效果显著相关。
根据GHR外显子3的缺失情况将患者分为3种基因型，分别为全长型(fl/fl)或外显子3缺失型(d3－GHR，基因型分为d3/d3或fl/d3)。国外研究显示经r－hGH治疗的d3/d3及fl/d3基因型患者身高增长情况明显好于fl/fl基因型患者[23]，然而Boguszewski等[24]结合多个大样本研究结果认为D3－GHR基因型可能不会对人群成年身高造成重大影响，但可能影响身体成分和内分泌代谢情况。综上，GHR外显子3多态性与r－hGH疗效之间的关系有待进一步明确，不除外与患者种族、疾病种类相关。
近年研究发现，CDK4基因的2个位点与患者对于r－hGH的应答有相关性，这代表CDK4 2个位点的不同基因型对r－hGH反应不同。Stevens等[25]发现在TS患者中，CDK4的多态性与1个月的IGF－1变化值有相关性。携带特异性CDK4基因位点的TS患者的低IGF－1与肿瘤抑制基因p53和Wnt信号传导途径有关，在GHD中与丝裂原活化蛋白激酶和糖皮质激素受体信号传导有关。研究结果显示，TS患者CDK4基因rs2069502位点的GG基因型应答较差，其他基因型患者进行r－hGH治疗后IGF－1 SDS大于3者为25%，而GG基因型者仅为8%。GG基因型者比其他基因型患者出现低IGF－1水平的风险多4.7倍。而GHD患者CDK4基因rs2270777位点的AA基因型与高IGF－1应答相关，其他基因型患者进行r－hGH治疗后IGF－1 SDS大于3者为25%，而AA基因型患者中有40%。同时，其他基因型患者中有50%出现低IGF－1增长率，而AA基因中仅有9%的患者进行治疗后IGF－I SDS小于1。AA基因型者比其他基因型患者多1.6倍的机会在进行r－hGH治疗后有高IGF－1应答[25,26]。临床上根据矮小患者CDK4基因多态性调整r－hGH用药剂量获得了良好的治疗效果[22]，针对r－hGH低应答基因型患者适当加大药量有助于其身高的改善。
除此之外，在TS患者中，人同源盒LHX4基因与r－hGH治疗的高应答相关。LHX4的基因多态性与多种垂体激素缺乏有相关性，并与生长发育有密切关系[27]。临床医师全面了解r－hGH的药物基因组学和人体基因多态性可以对应用个体化r－hGH治疗有所帮助。
在使用雌激素替代法治疗性腺发育不良的TS患者前需对其青春发育情况进行准确评估。参与雌激素代谢与药代动力学途径的许多酶与基因多态性相关，药物基因组学可通过探究特定基因多态性与激素药物代谢相关酶之间的关系、检测对激素药物有影响的靶点等途径来判断不同人群对雌激素剂量需求的差异性[28]。雌激素的主要作用目标是雌激素受体，现有研究认为雌激素相关受体已经成为治疗骨质疏松症，肌肉萎缩、胰岛素抵抗和心力衰竭的潜在治疗靶点[29]。近年来，个体化的雌激素补充已广泛应用于子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等疾病[30]及体外受精、胚胎移植中。
关于雌激素治疗的用药剂量，现临床多采用固定低剂量给药，也有根据患者体质量差异计算剂量的个体化治疗方法。Labarta等[31]将48例TS患者分为2组分别进行不同剂量的雌激素治疗，其中个体化组的药量根据患者体质量计算，另一组即使用固定的低剂量，结果显示2组诱导患者青春发育的效果无明显差别，而固定剂量用药在临床操作上更为便捷。而Ruszala等[32]研究认为使用超低剂量雌激素治疗的TS患者的血脂较常规剂量雌激素治疗的患者更接近健康水平。
雌二醇可从胃肠道和皮肤吸收，现阶段多使用经皮和口服2种途径给药。口服雌激素被吸收入门静脉系统，在到达体循环之前被肝脏代谢成雌酮和其他代谢物。雌二醇经皮吸收，直接进入血液循环，在体内代谢为雌酮和雌三醇，可避免口服途径的肝脏首过效应[1]。临床上可根据患者个人情况在全面评估病情后进一步选择最适合的给药方式。
在过去的数十年间，r－hGH合并雌激素替代治疗已成为TS患者最为主流的治疗方法。然而，每个患者对治疗的反馈不同，不同国家地区及医师的用药方法也有所区别，并存在疗效不佳的情况。因此，根据每个患者的实际情况而制定个体化治疗方案是很有必要的。
患者个体差异的本质与遗传学差异有一定的相关性，有针对性的基因学检测可使临床用药效果和安全性有所提升，也能一定程度上减少患者家庭的经济负担。药物基因学组的研究主要关注相应基因与个体对r－hGH治疗应答的关系，为不同的TS患者进行个体化治疗提供更多可能，亦可改变单一药物治疗方案适应众多患者的传统模式。随着精准医学概念在医疗领域的普及和推广，分子生物学、药物基因组学等技术迅速发展，为TS的个体化治疗奠定了坚实的基础。
所有作者均声明不存在利益冲突
