儿童糖尿病是一种罕见的慢性疾病，但最近的流行病学调查显示全世界范围内呈现上升趋势。如何在糖尿病综合管理原则的基础上实施个体化，最终使血糖达标而减少并发症的发生是治疗的目标。在儿童中正确对待和利用好胰岛素新剂型、新的血糖监测技术等需要整合各个方面的信息，进行综合决策。现就如何在糖尿病综合管理基础上实现个体化进行阐述。
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儿童糖尿病患者血糖的成功达标，得益于"五驾马车"诸方面的综合管理，即需要在药物治疗、营养管理、血糖监测、运动治疗、心理支持的糖尿病教育5个维度努力，缺一不可。针对糖尿病儿童血糖达标，首先要明确血糖的基本达标值，再建议个体化的血糖控制目标。可根据年龄、病程、生活方式、代谢控制目标及患者/家庭偏好选取适合自己的胰岛素治疗方案、医学营养治疗和运动方案，灵活运用而最终获得个体化的与健康生活相伴的综合管理方案。现对儿童糖尿病的综合管理措施进行阐述，以提高儿童糖尿病患儿血糖的成功达标率。
儿童糖尿病属于罕见病，发病率低。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的发病率在不同国家有很大差异，甚至在同一国家不同区域也存在差异，糖尿病的发病率与种族有关。我国尚缺乏严谨的、公认的全国性流行病学调查数据。
儿童糖尿病与成人一样分为4个类型。糖尿病的诊断参照国际儿童糖尿病联盟(International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD)2018年的诊疗指南[1]：(1)糖尿病或高血糖危象的典型症状，伴血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L(≥200 mg/dL)；(2)空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L(≥126 mg/dL)，要求至少8 h内未摄入热量(在没有明确的高血糖情况下，基于此标准不可直接诊断糖尿病，需择日重复测试方可诊断)；(3)口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L(≥200 mg/dL)，OGTT是将无水葡萄糖75 g融入水或1.75 g/kg，最大量是75 g(在没有明确的高血糖情况下，基于此标准不可直接诊断糖尿病，需择日重复测试方可诊断)；(4)糖化血红蛋白(HbA1c) ≥6.5%，应使用经美国国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)认证和标准化的糖尿病控制和并发症试验(diabetes control and complications trial，DCCT)分析方法进行检测(HbA1c<6.5%不能否定通过血浆葡萄糖确诊的糖尿病，HbA1c在儿童T1DM诊断中的作用尚不明确)。另外，在急性感染、创伤、休克或其他应激状态下检测到的高血糖，可能是暂时性的，可以对症治疗，但不能诊断糖尿病。病因分型参照美国糖尿病协会(ADA)，分为T1DM、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病[2]。分型明确，在糖尿病的管理中起相当重要的作用，因为不同分型，合并症和并发症的发生率不同，管理的要求不同。但是儿童中存在部分糖尿病分型困难，因为中国人群T1DM胰岛自身免疫抗体的阳性率低，T1DM患者超重/肥胖的患病率增加[3,4]，较早发现的T1DM患儿的胰岛β细胞残存功能好，导致T1DM的特点不显著，T2DM也不少因为合并糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)起病[5,6]，导致鉴别分型困难。另外，随着基因手段的普及，单基因糖尿病占儿童糖尿病的1%～4%[7,8,9,10]。因此推测，有一部分单基因糖尿病混杂在T1DM或T2DM中未得到诊断。特殊类型糖尿病大多是单基因缺陷，有独特的管理方法，因此鉴别也是非常主要的。当出现以下情况需注意特殊类型糖尿病而行基因检测：三代的常染色体显性遗传性糖尿病家族，发病年龄在35岁前；糖尿病在出生12个月内确诊，尤其是前6个月(即新生儿糖尿病)；轻度空腹高血糖[5.5～8.5 mmol/L(100～150 mg/dL)]，即空腹血糖受损(impaired glucose tolerance，IFG)，特别是年轻非肥胖和无症状；相关病症，如耳聋、视神经萎缩或综合征(线粒体疾病)；接触已知对β细胞(环孢素或他克莫司)有毒的药物或引起胰岛素抵抗(糖皮质激素和某些抗抑郁药)的病史。
糖尿病管理的原则是在保证生长发育的基础上使血糖控制水平达标。"五驾马车"均遵循个体化的标准。平衡血糖水平与生活质量之间的关系。即胰岛素治疗方案遵循适宜个体化的正常生活模式。营养管理以"总量控制"原则制定。运动则重点在于增加胰岛素敏感性，控制体质量，辅助改善血糖控制。调适心理反应，心理健康对避免反复急性并发症、血糖达标、良好的社会适应性具有重要意义。血糖达标是核心，营养、运动、胰岛素、血糖监测是手段。各要素之间存在密不可分的联系，尽可能在减少低血糖的前提下使血糖接近正常。
胰岛素是儿童各个类型糖尿病均可通用的药物。尽可能模拟正常生理模式的胰岛素治疗仍是治疗T1DM的主要原则。所谓的生理模式，不是狭隘的一日三餐，而是进餐后血糖上升，随即有相应的胰岛素的峰分泌。分泌峰的高低与进餐的质和量均有关。这是健康人的生理性反应。为模拟胰岛素生理性对血糖的反应模式，建议个体化的治疗方案，即根据患儿生活方式而制定胰岛素治疗方案。
根据胰岛素的起效时间及作用时长将其分为超速效、速效、短效、中效和长效胰岛素及超长型。超速效及速效胰岛素提供餐时胰岛素，一般长效、超长效类似物提供基础胰岛素。其中超速效胰岛素欧洲委员会和美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其用于成人糖尿病，但在儿童中的药代动力学及药效尚在研究中[11]。超长制剂的德谷胰岛素可在儿童中使用。其他胰岛素：吸入式胰岛素在美国已批准用作成人T1DM的餐时胰岛素，但其对血糖的改善不如皮下速效胰岛素，且会引起咳嗽等不良反应[12]，在儿童中尚无适应证。
胰岛素治疗方案不是一成不变的，建议根据患儿的日常生活规律、年龄、病程及对方案的掌握程度和患者本身的病情，采用不同的方案。总体要求达到血糖满意控制为总目标，方便和兼顾生活质量为准则。具体方案包括每日2次方案，每日3次方案，以上二者的变通方案为餐时－基础方案。前者需要经验和技巧，后者简单，但是注射次数多、不方便。DCCT研究证明胰岛素强化治疗改善了患者的血糖控制，降低了长期并发症的发生率[13]。尽管越来越多的国家选择使用每日多次注射(MDI)或胰岛素泵(CSII)治疗，但到目前为止，尚无随机对照研究将使用传统胰岛素制剂及方案与新型胰岛素及治疗方式的长期结果进行比较(2组接受同等教育的情况下)[14]。横断面研究发现，HbA1c水平、低血糖和DKA的发生与胰岛素注射次数无关[15]。研究发现，使用常规胰岛素治疗方案患者换为MDI或CSII方案后短期内可获得改善血糖的效果，但并不能长期维持[16]，分析原因是未能长期坚持强化的管理模式，这是DCCT对强化治疗定义中的必要条件，即需要多学科积极参与胰岛素调量及教育[13]。根据临床经验发现即使应用最传统的常规胰岛素治疗方案，患者也可获得良好的血糖控制，这进一步验证了儿童糖尿病的胰岛素治疗是个体化的，只要做到尽可能使血糖正常，即可达到减少或延缓糖尿病并发症的目的。总之，胰岛素治疗方案的选择取决于许多因素，包括年龄、糖尿病病程、生活方式(饮食模式、运动时间表、学校、工作情况等)，代谢控制目标，特别是个体患者/家庭偏好。
研究证明，实施有营养治疗的糖尿病管理可有效优化血糖控制[17]。儿童青少年糖尿病营养治疗首先要保证充足和恰当的能量摄入和营养成分，从而获得良好的生长、发育和健康。能量摄入应遵循"总量控制"原则，全日摄入能量可先参照计算公式拟订[总热卡(kcal)＝年龄×(70～100)＋1 000]，再根据糖尿病儿童的营养情况、体力活动量及应激状况等因素调整为个体化的能量推荐值。对于超重和肥胖的T1DM儿童，推荐在维持健康饮食结构的前提下减少能量摄入以帮助减重(但10岁以上儿童不应低于800 kcal/d)。糖尿病儿童的体质量变化应作为判断阶段性能量出入是否平衡的实用参考指标。控制总能量的同时应注意保持平衡膳食，每日总能量摄入宜按碳水化合物50%～55%、脂肪25%～35%、蛋白15%～20%分配[18,19]。
碳水化合物的种类和数量是影响血糖的决定性因素，需要严格控制，但不应低于每日必需摄入量，否则可能严重影响糖尿病儿童的生长发育。
摄入脂肪的种类及数量对糖尿病儿童的脂代谢情况影响显著，尤其要限制饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量。推荐单不饱和脂肪酸占总能量的10%～20%，推荐糖尿病儿童每周1～2次80～120 g鱼的摄入(油炸鱼除外)，以提供n－3多不饱和脂肪酸[20]。
蛋白质是儿童期生长发育必不可少的营养成分，建议优质蛋白供给占总蛋白的1/3～1/2。当糖尿病儿童出现持续性微量清蛋白尿时可降低蛋白摄入量，但必须保证正常生长发育，推荐蛋白摄入量0.8 g/(kg·d)。当肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)时，可实施低蛋白饮食治疗，限制蛋白摄入[0.6 g/(kg·d)][21]。
目前，我国应用比较广泛的糖尿病饮食管理方法是食物交换法，但碳水化合物计数法较食物交换法步骤简单，只需要管理好含有碳水化合物的食物，广泛应用于使用基础－餐时胰岛素治疗和胰岛素泵治疗的患者，运用该方法将食物摄入量与血糖水平、胰岛素剂量建立关联，有助于预测餐后血糖值，并调整胰岛素剂量，从而有助于改善糖尿病患者的血糖控制。关于糖尿病营养治疗的详细原则和方法可参考《儿童青少年糖尿病营养治疗专家共识》[22]。
理想的情况下，应在有经验的营养师的指导下对糖尿病患儿进行营养评估，制定相应的个体化营养治疗方案并监测和调整。每3个月审核调整1次饮食营养治疗的方案，在建立合理的个体化营养方案后仍需每年至少1次营养评估及调整评价营养治疗效果的内容。需要重点评价糖尿病儿童的身高、体质量、体质量指数(BMI)及腰围，绘制曲线图监测生长情况[23]。通过不断调整和适应最终建立糖尿病患儿健康积极的饮食生活习惯，从而保持糖尿病患儿身体和心理的双重健康。
自我血糖监测(self monitoring blood glucose，SMBG)对血糖达标至关重要。强化治疗的SMBG需要每天测定6～10次，定期回顾这些血糖值，根据血糖调整药物及营养，以优化血糖控制。持续葡萄糖监测(continued glucose monitoring，CGM)可以评估平均血糖、低血糖的时间占比、目标范围血糖时间占比[如3.9～9.9 mmol/L(70～180 mg/dL)]和高血糖的时间占比等。近年来，CGM已成为评估血糖水平的重要补充[24]。虽然对于4岁以下儿童，还未明确证明可降低HbA1c，但家长满意度较高。CGM可降低儿童轻、中度低血糖的发生频率，并减少低血糖的持续时间。但是间断使用回顾性或实时CGM并未使血糖控制长期获益。ISPAD推荐CGM用于无感知的低血糖及不能描述低血糖症状的儿童[25]。在中国儿童CGM实用性的研究中，其准确度取决于血糖水平和变化率，在低血糖范围和快速变化的血糖浓度下准确度较低[26]。目前的研究和临床经验仍较少，目前认为还不能完全在儿童中仅依靠CGM值进行治疗调整。强大的糖尿病教育、培训和支持是保证CGM最佳实施和持续使用所必需的。
儿童糖尿病血糖控制目标应个体化，目标是在不发生严重低血糖的情况下达到最低的HbA1c水平，同时兼顾生活质量和护理负担。因HbA1c在7.0%时并无增加低血糖的发生风险[27]，2018年ISPAD改变了之前HbA1c的达标值(7.5%)，对于年龄≤25岁的儿童、青少年和青年，建议HbA1c的目标值<53 mmol/mol(7.0%)。全天血糖目标应与个体化的HbA1c目标相对应。随着CGM的广泛应用，TIR已作为从CGM数据中获得的重要指标而得到普及。有研究证实TIR与糖尿病的微血管并发症具有密切的相关性，可作为临床试验的终点指标[28]。2019年糖尿病先进技术与治疗大会提出，TIR联合HbA1c可以作为控制目标或结局指标[29]。对使用CGM的糖尿病患者来说，TIR可能作为HbA1c良好的补充指标设定儿童糖尿病的控制目标。
运动治疗在儿童糖尿病的综合管理中占重要地位，可增加胰岛素的敏感性及外周组织对糖的摄取，有利于控制血糖，降低血脂，减少胰岛素用量，减轻体质量，减少心血管危险因素。运动方式和运动量的选择无统一标准，应根据年龄、体型、体力、运动习惯和爱好制订个体化的运动方案，可通过"试错法"积累个体经验。推荐每日累积运动时间至少30 min，最好达到60 min的中等强度运动。每周至少完成中等强度运动5 d，才可起到控制体质量的作用。运动前后要加强血糖监测。运动量大或运动时间延长时应注意增加碳水化合物摄入或减少胰岛素剂量，以免发生低血糖。为避免运动后迟发的低血糖，可在运动后1～2 h适当补充吸收慢的碳水化合物和蛋白质含量的膳食。晚餐后或晚间大量运动量后应注意睡前摄入包含脂肪和蛋白的加餐，以防止夜间低血糖。此外还应通过记录运动日记(包括血糖、胰岛素剂量、碳水化合物摄入量、运动时间和强度)以不断分析调整运动方案，最终建立个体化的运动管理法则。
似乎糖尿病患儿较健康对照更易患抑郁症、焦虑症、心理障碍和饮食失调。专业的心理师应定期对患者进行相应的筛查，尤其血糖控制未达标或慢性代谢控制不良(包括复发性DKA)。理想的多学科治疗应该包括心理学家、社会工作者和精神病学家。但在我国，即便在较大的儿童糖尿病中心，也缺乏这样的专业人员，因此，在今后需要加强这方面的建设。
糖尿病远期血管并发症包括肾脏病变、视网膜病变、神经病变和大血管病变。儿童和青少年很少在临床上出现明显的并发症，然而，很可能在发病后几年出现早期的功能和结构异常。儿童和青春期的强化教育和治疗以及血糖控制达标，可预防或延缓并发症的发生和发展。随着血糖控制的改善，目前在一些专科门诊中，糖尿病并发症的发生率有明显下降[30,31]。
2018年ISPAD指南提出并发症筛查开始于儿童在患病2～5年后或11岁左右[32]。11岁前后的儿童相比，尿蛋白排泄率(AER)升高发生率分别为5%和25%；视网膜病变发生率分别为8%和25%，在11～17岁(中位年龄14.5岁，病程2～5岁)的年轻人群中，轻度背景视网膜病变的患病率从1990年至1994年的16%下降到2003年至2006年的7%。通过收集晨尿样本进行尿白蛋白/肌酐(ACR)比值测定来筛查蛋白尿。糖尿病视网膜病变的筛查应由眼科经验丰富的眼科人员通过放大瞳孔进行生物显微镜检查或眼底照相完成。对于糖尿病病程<10年、发生轻度非增殖性视网膜病变(仅微动脉瘤)且血糖控制好的患者，可每2年筛查1次。如果存在视力丧失的高风险特征，筛查频率应更高。由于长期血糖控制不佳患者在血糖迅速改善时视网膜病变可能恶化，建议在开始强化治疗前进行眼科监测，此后每隔3个月进行1次，持续6～12个月，特别是病变为中度非增殖期或强化治疗后的加重期。除眼底视网膜病变外，还应考虑进行全面的初步眼部检查，以排除白内障、屈光不正或其他眼部疾病。
周围神经病变的筛查应从开始筛查年龄，到此后每年进行1次。评估糖尿病神经病变的具体测试包括评估周围神经病变的感觉、振动和脚部反射，以及心脏自主神经病变的直立心率变异性。
血压应至少每年测量1次。建议在患有糖尿病和高血压的儿童中使用血管紧张素转化酶抑制剂，短期研究表明其有效和安全。如有高胆固醇血症、早期心血管疾病的家族史，或家族史未知，应早在糖尿病诊断2年后每年行血脂谱筛查。高低密度脂蛋白胆固醇定义为>2.6 mmol/L(100 mg/dL)。如果存在这种情况，则应采取干预措施来改善代谢控制、改变饮食和增加运动量。如果上述干预措施不能使低密度脂蛋白胆固醇<3.4 mmol/L(130 mg/dL)，应在11岁的儿童中开始使用他汀类药物。
总之，儿童糖尿病管理需要营养、运动、血糖监测、胰岛素、心理的综合管理，并且需要协调好各因素之间的关系，尚能达到血糖的良好控制。
作者声明不存在利益冲突
