生命早期不仅是人体生理、免疫系统、代谢及结构发育的时期，而且还可以改变机体长期的细胞功能，从而与人类近远期的健康及疾病产生联系。因此，生命早期，尤其是最初的一千天，在人类健康中发挥重要作用，也被认为是预防生命后期疾病发生的关键时期，备受研究关注，然而这种影响机制尚不明确。现对生命早期一千天的重要意义进行阐述，并从不同角度对生命早期一千天与健康的关系进行综述。
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生命早期环境及营养对人类长久健康具有重要的影响作用。20世纪80年代英国著名的临床流行病学专家David Barker教授研究发现，生命早期，即胎儿期或婴儿期的不良环境因素会使其成年后冠状动脉粥样硬化性心脏病等慢性疾病易感性增加，首次提出生命早期对健康影响的概念[1]。随后有大量研究对其理论根源进行探索，并进行了纵向科学研究证实，现从生命早期一千天概念的提出及演变入手，对其重要性根源、多角度对健康的影响及早期营养的重要作用进行综述，以期对全生命周期的健康促进和疾病预防提供基础。
1995年有研究提出了胎儿起源假说，认为胎儿在妊娠期营养不良，会引起其生长发育失调，增加其成年期心血管疾病、糖代谢异常、骨质疏松等疾病的发生。2006年联合国营养执行委员会提出，自妊娠至出生后2岁是预防成年期慢性疾病的窗口期。2008年Victora等[2]在Lancet上发表一篇关于孕期和儿童健康的文章，其研究发现胎儿到出生后2岁是一个生命生长发育的关键期，首次提出了生命早期一千天的概念。生命早期一千天，是指从受精卵形成、胎儿期宫内生长、出生至出生后2周岁以内的最初时期，此时期是机体的组织、器官、系统发育成熟的关键时期，不仅关系儿童早期体格发育与大脑发育，而且还可影响到青春期乃至成人期的健康。随后2013年，Lancet对之前研究进行结果补充，指出生命早期一千天不仅影响早期健康，而且还影响人类的认知功能和远期慢性疾病的发生，多项研究证据表明，为了抑制非传染性疾病(non－communicable diseases，NCD)患病率的增长，更应多注重出生后早期干预、营养优化和减少毒物暴露[3]。宫内和出生后早期环境中有毒物质的暴露，包括重金属和扰乱正常内分泌的化学物质，会造成对成人时期代谢、免疫系统功能、神经发育和生殖功能的影响[4]。
儿童生长发育是整合基因与环境因素的"编程"过程，机体各组织、器官逐渐发育成熟并有机链接成一复杂整体。胎儿期及出生后早期不同环境暴露对其健康影响的机制目前尚不明确，可能与胎儿期宫内发育编程有关。研究表明，胎儿期宫内发育损害的影响可持续至成年期，如宫内营养不良，则会使胎儿自身代谢和器官组织结构发生变化，如此种营养不良得不到及时纠正，会导致包括血管、胰腺、肝脏和肺等机体组织和器官在代谢功能上的永久性变化，进而发展为成年期疾病[1,5]，在此基础上，Barker等[1]提出了健康与疾病的发育起源(developmental origins of health and disease，DOHaD)学说。胎儿暴露于宫内有害因素时会做出适应性反应，以优先保证重要器官如大脑等的发育，其次是相对次要器官的发育。这种适应性反应可导致个体的结构和生理生化发生改变，甚至引发未来各种成年期疾病(如心血管疾病、呼吸系统疾病等)，由此提出"节约表型假说"，这也表明了胎儿期发育的可塑性或重编程。发育可塑性能够使机体适应生存环境，但表观遗传修饰的异常则会导致细胞、组织、器官乃至整个机体结构和功能的改变，最终导致胚胎发育异常。
生命一千天这一关键时期的关键作用已经明确，许多学者已提出"健康与疾病发育起源"概念，但影响健康的这些因素尚未明确。研究发现生命早期一千天可以影响人体微生物群建立，也可调控表观遗传，参与多种疾病的发生。
出生后1岁以内是肠道菌群动态发展形成的过程[6,7,8]，同样也是肠道本身和免疫系统发育成熟的关键时期[9]，定植在婴儿肠道的"先驱细菌"及其后期多样化以达到平衡的最佳生态系统，在宿主与微生物间的相互作用中扮演重要角色，而这种相互作用对于宿主与肠道菌群的共生关系尤为必要[10]。人体胃肠道最初的定植菌种可能决定其一生的肠道菌群构成，而且，这种早期定植发展与人体的代谢、认知和免疫系统发育是同时发生的，而后者被认为与肠道菌群密切相关。已知微生物群可显著影响人体代谢、认知和免疫系统，因此宿主与微生物群共生的开启是为生命后期良好健康做准备的关键一步。生命早期肠道菌群的建立，可以降低过敏性疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生，是人类全生命周期重要的免疫系统调节因子。未来研究应关注于认识婴儿早期肠道菌群分布及未形成菌种的功能与远期健康关系的纵向资料分析[11]。
过敏性疾病，如特应性皮炎、食物过敏、变应性鼻炎和哮喘在世界范围内的患病率正在增长，尤其在儿童群体[12]。过敏性疾病的发病主要与两大因素有关：基因易感性和基因－环境相互作用，如生活方式和饮食。越来越多的证据显示，改变出生后早期微生物暴露是变应性疾病发病的关键基础因素之一[13,14,15,16]，如与兄弟姐妹接触或农场环境暴露所起到的保护性作用[17,18]。几项对比研究均证实，出生后早期微生物群细菌多样性减少与发展为过敏性疾病相关[13,19,20,21,22]。Abrahamsson等[23]通过16S rRNA测序法，将1月龄时细菌多样性减少与2岁时IgE相关湿疹的患病相关联，致使患儿7岁时更易发展为哮喘，由此支持了所谓"先驱微生物"在早期免疫成熟中的重要作用，这种早期多样性减少主要与拟杆菌属种类的减少有关。在有特应性背景的婴儿中，其12月龄时可观察到变形菌门多样性减少，而厚壁菌门水平有增加趋势，后者则预示向类似成年人型微生物群转变。Nylund等[16]应用系统芯片法，发现湿疹婴儿在18月龄时相比健康婴儿菌种多样性是增加的，而6月龄时无此现象，18月龄时此种多样性增加与梭菌属 Ⅳ群和 ⅩⅣa群水平更为丰富相关，其所属为厚壁菌门。而在此年龄段，健康婴儿应表现为拟杆菌门成员种类更为丰富。值得指出，拟杆菌门成员菌种是仅次于双歧杆菌属菌种能使母乳中的低聚糖高效发酵的，而厚壁菌门菌种则不然[24]。此外，生命早期是黏膜免疫系统的脆弱阶段，黏膜损伤后的病理性暴露可产生多样性变态反应状态或疾病，婴幼儿期(尤其是哺乳期)不恰当使用抗生素亦可增加远期患呼吸系统变态反应疾病的风险[25]。
表观遗传的调控作用与多种疾病的发生相关，生命早期的环境改变同样可通过表观遗传作用影响生命后期的健康[26]。表观遗传是指不改变DNA序列而只通过化学修饰来调控基因表达所导致的可遗传的改变，主要包括甲基化修饰、非编码RNA以及组蛋白修饰等。研究证实，生命早期的环境变化可以通过甲基化形式对生命后期产生影响，不仅涉及生理健康，如心血管疾病和代谢异常，而且与抑郁和精神失常等心理健康相关[26]。而非编码小RNA (microRNA)在胚胎发育、心血管疾病中也发挥重要作用，如microRNA－9调控基因HES1的表达后，可参与神经系统的早期发育[27]。此外，组蛋白修饰作为表观遗传的一种作用方式，可以发挥转录激活作用也可以发挥转录抑制作用。研究表明，母孕期营养不良、有毒有害物质暴露和孕期感染等可通过DNA甲基化、组蛋白修饰和其他机制改变表观遗传水平，影响胎儿发育，而发育编程对子代的效应主要取决于暴露类型、时间及暴露剂量[28,29,30]。因此，生命早期的环境因素结合遗传因素，共同对人体的远期健康构成影响。
2010年4月21日在美国纽约召开的有关儿童早期营养的国际高层会议，提出了要在全球推动以改善婴幼儿营养为目的的"一千天行动"(1 000 Days Movement)，其口号是："1 000 days：Change a Life，Change the Future！"(一千天，改变一生，改变未来！)，此行动主要针对的3个阶段即孕期或围孕期(后者包括怀孕前3个月)、母乳喂养期和辅食添加期[31]。"哥本哈根共识"同样提出，改善1 000 d关键时期的营养是全球健康发展的最佳投资。我国卫生部在2012年发布的《中国0－6岁儿童营养发展报告》中提出了生命最初的1 000 d是决定其一生营养与健康状况的最关键时期[32]。母乳是生命早期营养的天然来源，世界卫生组织(WHO)建议至少出生后6个月以内纯母乳喂养。就变应性疾病而言，母乳喂养被认为具有保护性作用，首先是因母乳中所蕴含的大量抗原成分是在配方奶粉中所缺失的，其次母乳喂养许多独特的相关因素对婴儿机体具有致耐受作用，如母乳中的抗原成分为经过母亲肠道处理，母乳中所含免疫复合物的抗原，母乳中存在的致耐受性的免疫介质，母乳使婴儿肠道成熟度增加，以及母乳喂养婴儿的微生物群是有利于诱导耐受的[33]，此点也使得益生元等的使用研究广为开展。研究发现，对于有家族特应性疾病史的婴儿，予婴儿配方奶粉中加入短链低聚半乳糖和长链低聚果糖特殊复合物(9∶1，8 g/L)的干预措施直至6月龄，可降低特应性皮炎及其他过敏性症状的风险，这一效应不仅停留在6月龄，在2岁和5岁时持续具有保护效应[33,34]，并且在健康足月婴儿和有高风险发展为过敏的婴儿中可减少感染发生的次数[33,34,35]，由此强调了早期营养对于婴儿健康的重要性。大量的流行病学调查研究发现，生命早期一千天的营养与心血管疾病和慢性代谢综合征等呈显著相关性，如与心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、免疫功能异常和肿瘤等疾病的发生密切相关[36,37]。生命早期一千天营养不良的后果是不可逆的，但是可以预防的。近年由来自欧美和澳大利亚的多学科学者团队组成了早期营养联盟，进行系列研究得出，孕期及出生后早期的营养及生活方式干预具有明显的健康促进效应[38]。因此，积极呼吁并实施改善生命早期(宫内和出生后早期)营养平衡具有极其重要的作用。近年有学者提出营养基因组学概念，即早期发现个体水平有关营养相关疾病的基因和表观遗传危险因素，做到个体化饮食[39,40]。
综上，有专家总结认为，促使儿童营养健康相关政策法规及教育须关口前移，从母亲入手，关注孕期合适体质量，孕期合理增重，降低剖宫产，选择6个月内纯母乳喂养，科学添加辅食，顺应喂养，培养婴幼儿良好饮食习惯，促使其在幼儿期形成较好的膳食模式，从"生存营养学"和"健康营养学"全面看待儿童健康[41]。此外，2016年，我国上海启动了"千天计划"项目，并在随后将携手长三角地区多个城市的联盟医院，以"生命千天"为关键时间点，探索人类重大发育源性疾病的起源并建立早期干预模式，目标为形成一系列发育源性疾病的早期筛查、诊断、遗传咨询与临床决策，为制定生命不同时期健康促进和发育源性疾病的防控策略提供科学依据，结合我国特点探寻生命早期一千天与相关疾病的关联[42]。
综上，生命早期一千天是影响儿童乃至成人期健康的关键窗口期，是预防后期疾病发生的关键时期，加强生命早期一千天的管理及营养对于人类未来健康至关重要。生命早期一千天的良好营养和环境，可以保障和促进儿童体格和脑发育，降低出生缺陷的发生率，降低对疾病的易感性，增强对感染的免疫力。总之，从生命早期孕育阶段入手，研究生命早期一千天相关的影响因素，儿科医师亦可以通过临床实践中增强对生命早期一千天理念的重视[43]，从而从长远角度为儿童远期健康奠定基础。
所有作者均声明不存在利益冲突
