范文轩; 舒剑波; 王洪; 张玉琴

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.010

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• 遗传代谢内分泌疾病 •

4羟基丁酸尿症9例诊断及长期随访

中华实用儿科临床杂志, 2019,34(20) : 1560-1564. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.010

摘要

目的

探讨4羟基丁酸尿症患儿的临床及实验室诊断及随访。

方法

收集2012年6月至2017年7月天津市儿童医院就诊的9例4羟基丁酸尿症患儿资料，根据其临床特征，应用头颅磁共振成像(MRI)、尿气相色谱－质谱法(GC/MS)半定量检测及ALDH5A1基因突变检测多层面分析。

结果

9例起病年龄均<1岁，均存在精神运动发育落后，4例癫痫发作，1例意识障碍，1例不自主运动。9例均行头颅MRI检查，4例头颅MRI示双侧对称性苍白球病变，其中1例伴中脑大脑脚对称性异常信号，1例头颅MRI示左颞叶皮质区软化灶，4例头颅MRI示脑室、脑外间隙增宽。9例尿GC/MS半定量检测示尿4羟基丁酸增高。9例行基因检测均为ALDH5A1基因突变，突变位点3例为c.1568C>T纯合突变，1例为c.839T>G纯合突变，余5例分别为c.691G>A，c.1568C>T；c.1383_2delA，c.1568C>T；c.527G>A，c.691G>A；c.904G>A，c.1022C>A；c.398_399delA、c.638G>T复合杂合突变。9例予对症治疗，其中4例伴癫痫患儿予抗癫痫药物治疗。9例随访，1例因癫痫持续状态死亡，1例癫痫已控制5年，2例抗癫痫治疗有效。8例精神运动发育落后有不同程度好转，1例不自主运动消失，2例复查尿GC/MS半定量检测仍示尿4羟基丁酸增高。

结论

4羟基丁酸尿症多在1岁内起病，以精神运动发育落后为首发表现，可有癫痫。头颅MRI以对称性苍白球异常信号为主要特征。尿GC/MS示4羟基丁酸增高，为本病生化诊断依据，其在体内蓄积主要损害中枢神经系统。ALDH5A1为致病基因，其中c.1568C>T位点发生突变频率高，推测此位点可能为中国患儿的热点突变。有癫痫者可能死于癫痫持续状态，可作为评判疾病严重度的一个临床指标。无特效治疗，有癫痫者予抗癫痫药物治疗，丙戊酸可加重病情，应避免使用。

引用本文: 范文轩, 舒剑波, 王洪, 等. 4羟基丁酸尿症9例诊断及长期随访 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2019, 34(20) : 1560-1564. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.010.

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4羟基丁酸尿症又称琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺陷病，属于有机酸代谢病，为常染色体隐性遗传，由ALDH5A1基因突变导致SSADH缺乏所致，临床表现以神经系统损害为主，为罕见病。本研究报道9例4羟基丁酸尿症患儿，以提高临床医师对该病的认识。

1　资料与方法

1.1　研究对象

2012年6月至2017年7月天津市儿童医院就诊的9例4羟基丁酸尿症患儿。其中男5例，女4例；起病年龄2～7个月，平均年龄4个月；就诊年龄86 d～5岁，平均年龄3岁。4例因癫痫发作就诊、5例因发育落后就诊。3例母亲有不明原因流产史，1例母亲有死产史，余5例孕产史无异常。1例为试管婴儿。1例父母为近亲结婚。

1.2　方法

对患儿临床特征、头颅磁共振成像(MRI)、尿气相色谱－质谱法(GC/MS)半定量检测及基因突变分析等临床资料进行回顾性分析并随访。本研究获得患儿监护人知情同意及医院医学伦理委员会批准(批准文号：2016021)。

1.2.1　头颅MRI检查

头颅MRI采用美国GE公司1.5T Signa HDxt超导型MRI仪，常规扫描包括轴位T1Flair[重复时间(repetition time，TR)/回波时间(echo time，TE)＝1 750/24 ms]，T2Propeller(TR/TE＝5 000/127 ms)，T2Flair(TR/TE＝8 500/155 ms)，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)(扩散敏感系数b值＝1 000)，层厚7 mm，层间隔1 mm，视野(field of view，FOV) 24 cm×24 cm。矢状位T1Flair(TR/TE＝1 750/9 ms)，层厚5 mm、层间隔1 mm，FOV 24 cm×24 cm。线圈采用大膝线圈。

1.2.2　尿GC/MS

GC/MS检测方法为半定量法，检测值为4羟基丁酸与内标比值，仪器为日本岛津公司产品(QP2010 Ultra)。

1.2.3　基因检测方法

应用聚合酶链反应及DNA直接测序技术对9个4羟基丁酸尿症家系患儿及其父母ALDH5A1基因进行突变位点检测，同时检测100例健康对照组(来源于天津市儿童医院生物样本库，男女各50例，年龄3～12岁)的ALDH5A1基因以排除基因多态性。

2　结果

2.1　临床表现

9例均存在精神运动发育落后，3例发育商(DQ) 50～70，1例智商(IQ) 65。4例伴癫痫发作(全面强直发作、局灶发作、痉挛发作)，其中1例呈癫痫持续状态，1例伴意识障碍，1例伴不自主运动。结果见表1。

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表1

4羟基丁酸尿症患儿9例的临床表现

Table 1

Clinical manifestations of 9 children with 4－hydroxy butyrate aciduria

表1

4羟基丁酸尿症患儿9例的临床表现

Table 1

Clinical manifestations of 9 children with 4－hydroxy butyrate aciduria

例序	性别	发病年龄	就诊年龄	临床表现	母亲生育史	其他
1	男	5个月	6个月	癫痫发作、意识障碍、精神、运动发育落后	无	无
2	女	7个月	3岁	癫痫发作、精神、运动发育落后	无	无
3	女	3个月	8个月	精神、运动发育落后	母第1胎于孕3个月自然流产	无
4	男	3个月	5个月	精神、运动发育落后	无	无
5	男	2个月	86 d	癫痫发作、精神、运动发育落后	母第1胎、第1产23 d因抽搐死亡；第2胎孕2个月自然流产	试管婴儿
6	男	3个月	4个月	不自主运动、精神、运动发育落后	无	无
7	女	5个月	12个月	精神、运动发育落后	母第2胎、第2产，死产	无
8	男	5个月	5岁	智力障碍	无	患儿父母为近亲结婚
9	女	3个月	8月	癫痫发作、精神、运动发育落后	母第1胎于孕1个月自然流产	无

2.2　血生化结果

3例代谢性酸中毒，4例乳酸轻度增高。余血生化检查大致正常。

2.3　头颅MRI结果

例1、2、3、4头颅MRI提示双侧苍白球对称性T2加权像(T2WI)及液体衰减反转恢复(FLAIR)序列高信号，例1伴中脑大脑脚对称性长T1、长T2及FLAIR序列高信号(图1)。例5、6、8、9头颅MRI提示脑室、脑外间隙增宽。例7头颅MRI提示左颞叶皮质区软化灶。

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图1

4羟基丁酸尿症患儿(例1)头颅磁共振成像结果　A：轴位T1WI显示正常；B：轴位T2WI显示双侧苍白球对称性长T2信号(箭头)；C：轴位FLAIR显示双侧苍白球对称性高信号(箭头)；D：轴位T1WI显示双侧中脑大脑脚对称性长T1信号(箭头)；E：轴位T2WI显示双侧中脑大脑脚对称性长T2信号(箭头)；F：轴位FLAIR显示双侧中脑大脑脚对称性高信号(箭头)

Figure 1

Head magnetic resonance imaging of case 1 with 4－hydroxybutyric aciduria　A：axial T1WI image is normal；B：axial T2WI image shows symmetrical long T2 signals in bilateral globus(arrow)；C：axial FLAIR image shows symmetrical high signals in bilateral globus (arrow)；D：axial T1WI image shows symmetrical long T1 signals in bilateral midbrain feet (arrow)；E：axial T2WI image shows symmetrical long T2 signals in bilateral midbrain feet (arrow)；F：axial FLAIR image shows symmetrical high signals in bilateral midbrain feet (arrow)

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注：T1WI：T1加权像；T2WI：T2加权像；FLAIR：液体衰减反转恢复　T1WI：T1 weighing imaging；T2WI：T2 weighing imaging；FLAIR：fluid attented inversion recovery

图1

Figure 1

2.4　尿GC/MS半定量检测结果

9例尿4羟基丁酸均增高(图2)。

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图2

4羟基丁酸尿症患儿(例1)尿气相色谱－质谱法分析图

Figure 2

Urine gas chromatography－mass spectrometry analysis of case 1 with 4－hydroxybutyric aciduria

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注：4HB：4－羟基丁酸；3DT：3脱氧己糖酸；2DT：2脱氧己糖酸；4，5DHHA：4，5二羟基己酸　4HB：4－hydroxybutyric acid；3DT：3 deoxyhexanoic acid；2DT：2 deoxyhexanoic acid；4，5DHHA：4，5 dihydroxyhexanoic acid

图2

4羟基丁酸尿症患儿(例1)尿气相色谱－质谱法分析图

Figure 2

Urine gas chromatography－mass spectrometry analysis of case 1 with 4－hydroxybutyric aciduria

2.5　 ALDH5A1基因突变检测结果

ALDH5A1基因突变检测结果见表2、图3。

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表2

4羟基丁酸尿症9例患儿ALDH5A1基因测序结果

Table 2

ALDH5A1 gene sequencing results in 9 children with 4－hydroxybutyric aciduria

表2

4羟基丁酸尿症9例患儿ALDH5A1基因测序结果

Table 2

ALDH5A1 gene sequencing results in 9 children with 4－hydroxybutyric aciduria

例序	核苷酸变化	氨基酸变化	外显子/内含子	变异类型	家系来源验证情况
例序	核苷酸变化	氨基酸变化	外显子/内含子	变异类型	父亲	母亲
1	c.691G>A、c.1568C>T复合杂合突变	p.Glu231Lys、p.Ser523Phe	Exon4、Exon11	错义突变	c.1568C>T杂合变异	c.691G>A杂合变异
2	c.527G>A、c.691G>A复合杂合突变	p.Gly176Glu、p.Glu231Lys	Exon3、Exon4	错义突变	c.691G>A杂合变异	c.527G>A杂合变异
3	c.1383_2delA、c.1568C>T复合杂合突变	p.Ser523Phe	Intron9、Exon11	缺失突变	c.1383－2delA杂合变异	c.1568C>T杂合变异
4	c.904G>A、c.1022C>A复合杂合突变	p.Gly302Arg、p.Ala341Asp	Exon6、Exon7	错义突变	c.904G>A杂合变异	c.1022C>A杂合变异
5	c.1568C>T纯合突变	p.Ser523Phe	Exon11	错义突变	未发现变异	c.1568C>T杂合变异
6	c.1568C>T纯合突变	p.Ser523Phe	Exon11	错义突变	c.1568C>T杂合变异	c.1568C>T杂合变异
7	c.1568C>T纯合突变	p.Ser523Phe	Exon11	错义突变	c.1568C>T杂合变异	c.1568C>T杂合变异
8	c.839T>G纯合突变	p.Val280Gly	Exon6	错义突变	c.839T>G杂合变异	c.839T>G杂合变异
9	c.398_399delA、c.638G>T复合杂合突变	p.Asn134Hyp、p.Arg213Leu	Exon2、Exon4	缺失突变	c.638G>T杂合变异	c.398_399delA杂合变异

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图3

4羟基丁酸尿症患儿(例1)ALDH5A1基因突变检测结果 (箭头所指核苷酸改变)　A：测序结果，患儿c.691G>A杂合突变，父亲c.691GG正常序列，母亲c.691G>A杂合变异(反向测序)；B：测序结果，患儿c.1568C>T杂合突变，父亲c.1568C>T杂合变异，母亲c.1568CC正常序列(正向测序)

Figure 3

Results of 4－hydroxy butyrate aciduria ALDH5A1 gene mutation of case 1 (change of nucleotides pointed to by the arrow)　A：sequencing results，c.691G>A heterozygous mutation in the child，c.691GG normal sequence in the father，c.691G>A heterozygous variation in the mother(reverse sequencing)；B：sequencing results，c.1568C>T heterozygous mutation in the child，c.1568C>T heterozygous variation in the father，c.1568CC normal sequence in the mother (forward sequencing)

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图3

Figure 3

2.6　脑电图结果

6例检测脑电图，2例提示背景慢活动增多，2例发作间期见痫样放电，其中1例监测到1次癫痫性痉挛发作，2例正常。

2.7　治疗

9例予对症治疗及康复治疗，其中4例伴癫痫患儿予抗癫痫药物(AEDs)治疗，3例口服2种AEDs(托吡酯、左乙拉西坦)治疗，1例口服单药(托吡酯)治疗。

2.8　随访

9例随访3个月～6年余，1例因癫痫持续状态死亡，1例癫痫无发作5年，复查脑电图痫样放电减少，2例抗癫痫治疗有效。8例精神运动发育落后有不同程度好转，无进行性发育倒退，其中2例学龄期儿童上特殊学校，能进行简单语言交流，注意力不集中，性格较为孤僻，运动协调能力差，余6例为学龄前儿童，同样存在语言落后、注意力不集中、运动协调能力差等问题，合并癫痫者认知障碍更为明显，1例伴不自主运动消失。2例复查尿GC/MS半定量检测仍示尿4羟基丁酸增高。

3　讨论

4羟基丁酸尿症为常染色体隐性遗传性疾病，是由SSADH缺乏所致，其致病基因ALDH5A1位于6p22^[1]。SSADH参与γ－氨基丁酸(GABA)代谢过程，正常生理状态下，GABA在GABA转氨酶作用下，形成琥珀酸半醛，然后在SSADH作用下形成琥珀酸，参与三羧酸循环。当SSADH缺乏时，琥珀酸半醛则通过琥珀酸半醛还原酶生成4羟基丁酸(GHB)，血、尿、脑脊液中GHB显著增多，过量的GHB对神经系统产生毒性作用。目前GHB神经毒性在人体中的确切机制仍不明确，但在最近的小鼠研究中，内源性GHB浓度升高的神经毒性作用已显示出显著增加氧化应激的各种参数，据推测，GHB神经毒性导致脂质过氧化副产物(硫代巴比妥酸反应性物质)的积累，并显著降低抗氧化反应性，从而加剧SSADH缺乏症患者的神经变性^[2]。本病典型临床表现包括发育迟缓，肌张力减低，反射减弱。年长儿童通常存在认知障碍，其中表达性语言障碍非常突出。约50%的患者存在癫痫表现，最常见为强直阵挛发作，亦可出现失神发作、肌阵挛发作等多种发作形式，脑电图可有背景活动减慢及痫样放电。共济失调多为非进展性的，并且随着时间的推移趋于改善。可能存在锥体外系症状，包括肌张力障碍，肌阵挛和舞蹈手足徐动症。精神心理问题同样多见，其特点是儿童早期注意力不集中，青春期及以后会出现强迫症、孤独症样表现，常伴睡眠障碍。其中癫痫和精神疾患发生率随年龄增长有加重趋势^[3]。头颅MRI示双侧苍白球T2高信号是本病特征性影像学改变，双侧皮质下白质、小脑齿状核和脑干也可累及^[4]。本病特征性影像学表现可能与线粒体能量代谢障碍相关^[5]。尿GHB增高是SSADH缺陷病的生化特征，为诊断重要依据。基因突变检测可进一步确诊。本组9例起病年龄均<1岁，均以精神运动发育落后为首发表现，4例伴癫痫发作，发作形式包括全身强直发作、局灶发作、痉挛发作，其中1例呈癫痫持续状态，1例伴意识障碍，1例伴不自主运动。9例均行头颅MRI检查，4例头颅MRI示双侧苍白球对称性长T2信号影，支持双侧对称性苍白球病变为本病的影像学特征，其中1例伴中脑大脑脚对称性异常信号，1例头颅MRI示左颞叶皮质区软化灶。9例尿GC/MS半定量检测示尿4羟基丁酸增高，支持4羟基丁酸尿症诊断。在此基础上，对9例患儿及其父母进行了ALDH5A1基因突变分析，结果发现不同位点均可出现突变，且采用限制性内切酶酶切分析法检测100例健康对照者未见上述突变，排除了多态性变异的可能，推测可能为致病突变，通过数据库检索，c.691G>A、c.1568C>T、c.527G>A、c.1383_2delA、c.904G>A、c.1022C>A为已知突变，c.839T>G、c.398_399delA、c.638G>T为新发突变，该突变最终使SSADH酶活性下降，其中5例存在位点c．1568C>T突变(3例纯合突变、2例复合杂合突变)，推测此位点可能为中国患儿的热点突变。目前国外已报道了较多的ALDH5A1基因突变，包括错义突变、无义突变、碱基缺失和剪切错误，国内仅有少量报道^[6,7]。本病属于有机酸尿症，与其他有机酸尿症相比，病情进展相对缓慢，表现为静止性脑病特点，血生化无特异性，代谢性酸中毒及乳酸升高并不突出，肝肾等脏器及血液系统损害亦不突出，主要以中枢神经系统损害为主，此点不同于其他有机酸尿症。其中2例复查尿4羟基丁酸倍率有所降低，未发现假阴性情况。本病目前缺乏特效药物治疗，以对症及支持治疗为主，如合并癫痫发作，可根据发作类型选择AEDs治疗，氨己烯酸作为GABA转氨酶抑制剂，可减少GHB产生，可对部分病例有效。也有研究表明，应用氨己烯酸导致GABA增加，会引起视网膜损伤，同时补充牛磺酸可减缓视网膜病变的恶化^[8]。丙戊酸由于抑制SSADH酶活性、加重病情，禁忌使用。本组4例合并癫痫，经托吡酯、左乙拉西坦单药或联合用药抗癫痫治疗，1例发作终止，2例有效，1例因癫痫持续状态死亡。因氨己烯酸并未有明确适应证，且可能出现不可逆视野缺损，故未推荐使用。癫痫持续状态为本组患儿致死原因，因此可考虑作为评判疾病严重度的一个临床指标。最近的动物实验表明，多种代谢紊乱可能与氧化应激标记，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在内的自噬失调，以及半醛中间体的积累等病理生理学相关^[9]。治疗前景包括mTOR抑制剂、抗氧化剂、NCS－382(一种推定的GHB受体拮抗剂)的潜在临床应用^{[2,10,11,12,13]}。

综上，本病为有机酸代谢异常中的罕见病，以中枢神经系统损害为主要表现，常规实验室检查缺乏特异性，在临床工作中对不明原因精神运动发育落后、癫痫及头颅MRI提示双侧苍白球对称性异常信号的患儿应尽早进行尿GC/MS及基因检测，避免漏诊和误诊。本病无特效治疗，通过控制癫痫、康复及对症治疗，病情可有不同程度改善，但可能死于癫痫持续状态。避免使用丙戊酸，以免加重病情。在特效药物诞生前，产前诊断虽然可行，但仍有局限性。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

范文轩

天津市儿童医院神经内科　300134

舒剑波

天津市儿童医院天津市儿科研究所　300134

王洪

天津市儿童医院神经内科　300134

张玉琴

天津市儿童医院神经内科　300134

通信作者

张玉琴

天津市儿童医院神经内科　300134

Email：zhangyuqin0809@sina.com

关键词

4羟基丁酸尿症; 临床特征; 头颅磁共振成像; 尿气相色谱－质谱法; ALDH5A1基因突变; 随访;

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2019-10-20

收稿日期：2019-07-16

本文编辑

申玉美

Genetic/Metabolic/Endocrine Diseases

Diagnosis and long-term follow-up of 4-hydroxy butyrate aciduria in 9 cases

Fan Wenxuan, Shu Jianbo, Wang Hong, Zhang Yuqin

Published 2019-10-20

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2019, 34(20): 1560-1564. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.010

Abstract

Objective

To study the clinical and laboratory diagnosis and follow-up of 4-hydroxy butyrate aciduria in children.

Methods

From June 2012 to July 2017, 9 cases in Tianjin Children′s Hospital were analyzed.According to their clinical features, multidimensional analysis was performed by using head magnetic resonance imaging (MRI), urine gas chromatography-mass spectrometry (GC/MS) semi-quantitative testing and gene mutation analysis of ALDH5A1.

Results

The onset age of the 9 cases was less than 1 year old, and all had psychomotor retardation, in which 4 cases with epileptic seizures, 1 case with consciousness disturbance and 1 case with involuntary movement.All the cases underwent head MRI and 4 cases showed bilateral symmetry pallidal lesions, including 1 case with symmetry abnormality of the midbrain cerebral peduncle, 1 case with encephalomalacia in left temporal cortex and 4 cases with widening of the ventricle and extracerebral space.By the urine GC/MS semi-quantitative testing, all 9 the cases showed increasing 4-hydroxy butyric acid and by the ALDH5A1 gene mutation analysis, all 9 the cases were detected with gene mutation (3 cases belonging to c. 1568C>T homozygous mutation, 1 case belonging to c. 839T>G homozygous mutation and the other 5 cases belonging to compound heterozygous mutation, which included c. 691G>A, c.1568C>T; c.1383_2delA, c.1568C>T; c.527G>A, c.691G>A; c.904G>A, c.1022C>A; c.398_399delA, c.638G>T). Nine cases were given symptomatic treatment, and 4 cases with epileptic seizures were given antiepileptic drugs.During the follow-up of the above 9 cases, 1 case died of status epilepticus, 1 case had been under control for 5 years, and 2 cases were effectively treated.Psychomotor retardation was improved in varying degrees in 8 cases.Involuntary movement disappeared in 1 case while 2 cases still showed increasing 4-hydroxy butyric acid by means of urine GC/MS semi-quantitative testing.

Conclusions

Most of 4-hydroxy butyrate aciduria occurs within 1 year old, with psychomotor development as the first manifestation, which can be associated with epilepsy.The head MRI is characte-rized by a symmetrical Globus pallid abnormal signal.Urine GC/MS shows an increase in 4-hydroxy butyrate, which is the basis for biochemical diagnosis of the disease.Its accumulation in the body mainly damages the central nervous system.ALDH5A1 is a disease-causing gene, in which c. 1568C>T site has a high mutation frequency, and it is speculated that this site may be a hot spot mutation in Chinese children.Patients with epilepsy may die from status epilepticus and may be used as a clinical indicator to judge the severity of the disease.There is no specific treatment, and the patients combined with epilepsy can be treated with anti-epileptic drugs.Valproic acid should be avoided as it can aggravate the condition.

Key words:

4-hydroxy butyrate aciduria; Clinical feature; Head magnetic resonance imaging; Urine gas chromatography-mass spectrometry semi-quantitative testing; ALDH5A1 gene mutation; Follow-up

Contributor Information

Fan Wenxuan

Department of Neurology, Tianjin Children′s Hospital, Tianjin 300134, China

Shu Jianbo

Tianjin Pediatric Research Institute, Tianjin Children′s Hospital, Tianjin 300134, China

Wang Hong

Department of Neurology, Tianjin Children′s Hospital, Tianjin 300134, China

Zhang Yuqin

Department of Neurology, Tianjin Children′s Hospital, Tianjin 300134, China

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