周期性呕吐综合征(CVS)是一种功能性胃肠病。2016年5月"功能性胃肠病罗马Ⅳ标准"发布，将其定义为6月内有2次及2次以上的剧烈的阵发性呕吐，伴或不伴干呕，每次持续数小时至数天，每位患儿发作形式固定，呕吐发作间隔数周至数月，发作间期可恢复基础健康水平。因此认为有相应临床表现，结合实验室及影像学检查，经过适当评估即可诊断，目前该病发病机制仍不清楚，治疗多为经验性用药，旨在预防发作，现就CVS的诊断、发病机制及治疗进展等做一阐述。
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周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome，CVS)是以反复发作的严重呕吐为特征的一种功能性胃肠病，约44%最终发展为偏头痛[1]，因此许多学者认为两者有一定联系，第3版国际头痛病分类(ICHD)已将其列入为可能与偏头痛相关的发作综合征[2]。该病可反复发作，每次持续数小时至数天，2次发作间期可长达数周至数月，发作间期恢复至健康水平，不存在器质性改变。本病可导致反复急诊和住院治疗，严重影响患儿生活和学习质量，增加家庭经济负担和卫生资源的浪费，然而，在临床研究和实践工作中仍存在不少难点和争议，尤其是发病机制尚不清楚，多为经验性治疗。现就目前周期性呕吐的诊断、发病机制、治疗做出阐述，旨在为临床工作提供参考。
目前认为CVS无种族和民族差异，尚缺乏大规模的流行病学调查。Boronat等[3]统计了4～18岁儿童中发病率为0.2%～6.2%，但实际发病率可能低于上述值，原因可能在于大多病例在诊断中尚未除外其他因素导致的呕吐。有学者报道女童略多于男童(5545)[4]，但其发病率差异无统计学意义。儿童平均发病年龄4.8～5.2岁，平均诊断年龄为8.2～9.5岁[5]，发作持续时间超过3.6年。
目前CVS发病机制尚不清楚，近年来主要提出了以下学说。
有典型偏头痛表现的线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及脑卒中样发作(MELAS)综合征与CVS、CVS附加征相同，均被发现有线粒体DNA突变，Lee等[6]发现CVS患儿存在RYR2序列异常，提出RYR2序列异突变导致异常应激诱导的钙释放到自主神经元的线粒体中，从而引起发病。一些MELAS家族可能临床上仅表现为儿童期的CVS，随后在成年期出现偏头痛。有报道2个线粒体DNA变异体16519 C> T和3010 G> A与CVS及儿童偏头痛相关[7]，但影响线粒体功能的方式未知。在一项106例CVS患儿的回顾性研究中，92%的CVS患儿接受了代谢实验室调查，其中37例(38%)发现线粒体功能障碍[8]。据统计，大部分诊断CVS的患儿并未完成代谢性检测，故诊断CVS的部分患儿可能同时存在线粒体病变。
CVS是一种罕见的与偏头痛相关的发作性综合征，两者具有相似发作频率、症状，一些临床特征、抗偏头痛治疗有效及其他检查可能提示时间相关性疾病。Ellingsen等[9]使用脑功能磁共振成像研究了CVS、偏头痛患儿突显网络(SLN)和感觉运动网络(SMN)内在连接的功能完整性。结果显示，CVS、偏头痛组表现出中后脑岛(一个恶心和内脏感觉加工的关键脑区)躯体感觉处理的中断(即SMN的连通性)，但CVS还存在内脏感觉区域的SLN连接增强，提出两者之间可能存在独特和潜在的共同病理生理学。39%～82%的家庭有偏头痛家族史[10]，40%～60%CVS患儿在10岁时能缓解症状，但30%～50%最终会发展成偏头痛[11]。有学者认为偏头痛发病过程可能有以下规律：幼儿期CVS，学龄前发作性腹痛，学龄前或成年后偏头痛，有学者研究显示，儿童发生CVS、腹型偏头痛和偏头痛患者的平均年龄分别为5.3岁、10.3岁、和11.5岁。
在感染、情绪激动、生理等应激反应下均可诱导CVS发生，下丘脑－垂体－肾上腺轴过度激活，发作期间促皮质素、皮质醇和生长素释放肽水平发生变化，可引起流涎、心率增快、高血压、液体潴留等自主神经症状，国外已证实发作期心血管交感神经张力明显增高，而神经抑制剂与前列腺素抑制剂的治疗效果也证明了该机制。近期有研究发现大麻素系统也参与应激反应，且内源性大麻素参与应激与肾上腺轴及交感神经激活无关[12]，N－酰基乙醇胺(NAE)等脂质升高可导致睡眠不足、食欲下降、胃肠运动障碍及引发呕吐等。但CVS相关脑机制知道很少，有研究发现CVS患儿SLN与中后脑岛连接增强，其中1例CVS患儿在催吐期间下丘脑灌注增加，岛叶皮质激活，右后脑岛代谢增强[13]。下丘脑是自主神经的控制中心，后区与邻近核束孤立物是呕吐中枢重要组成部位，故而推测一些先兆症状、颅内或全身性自主神经症状、昼夜节律或周期性及功能图像的结果可能与下丘脑相关。
有学者曾报导意大利某家族中出现4例CVS患者，因此提出CVS发病可能与遗传因素相关[14]。由于CVS通常与母亲的家族性偏头痛病史有关，线粒体DNA通常来自卵子，有学者认为CVS患者系母亲遗传线粒体疾病可能[15]。近期国外有研究发现大麻素受体及阿片受体多态性与CVS相关，不同的基因亚型患者疾病风险存在差异[16]。其中CNR1 rs806380 AG和GG基因型个体CVS风险高，CNR1 rs806368 CC型以及OPRM1 rs1799971AG和GG基因型个体CVS风险低，而CNR1 rs2023239CT和CC基因型个体对于治疗较为敏感。
CVS患者在发病过程中均存在不同程度的胃肠动力障碍，表现为胃肠高动力、低动力或节律紊乱，特别是在发作期，而单独应用促胃肠动力剂疗效欠佳，考虑胃肠动力异常可能源于高级中枢神经系统调节。研究发现，成人CVS患者空腹胃饥饿素水平较健康人增高，其能诱导迁移的运动复合物，导致胃和十二指肠早期Ⅲ期活动，从而加速胃排空[17]。
与偏头痛一样，CVS与摄入某些食物，如奶酪、巧克力、咖啡因、酵母提取物等有关。在意大利进行的一项研究显示，8例儿童中有7例CVS症状在排除饮食后得到改善[18]。这些症状改善的孩子均表现出皮肤点刺试验阳性(蛋白质、牛奶等)及血清中IgE水平的升高。
主要分为4期：间歇期、前驱期、呕吐期、恢复期，每个阶段持续数小时至数天。间歇期为基础健康状态。前驱期可有流涎、恶心、偏头痛样视觉先兆等接近发作的表现；亦有某些研究参照偏头痛前驱期的定义将CVS前驱期定义为不超过发作前3 d。呕吐期以强烈而持续的呕吐与其他症状为主要表现。恢复期逐渐停止呕吐，精神逐渐恢复至正常。某些患儿可无前驱期与恢复期。
按发病严重程度可分为3级。(1)轻度：1年内发作<4次，不影响学习与生活；(2)中度：1年内发作≥4次，影响学习、生活；(3)重度：不能学习，生活受到严重影响，反复急诊与住院治疗。
CVS患儿发作特点呈反复性、发作性、刻板性，感染、心理(正负情绪)、生理因素(劳累、运动、月经、暴饮暴食)等均可诱发发作。发作前可有恶心、面色苍白、流涎等先兆，约75%的患儿发作时间在午夜或清晨，最初的1 h内呕吐最为剧烈，开始时频率能达6次/h以上，然后在随后的4～8 h频率下降，每次发作持续数小时至数天，每日发作数次不等，主要表现为阵发性剧烈呕吐，伴或不伴有恶心，呕吐物可为胃内容物、胆汁、咖啡样物质、鲜血等。可伴面色苍白、流涎、高血压、嗜睡等自主神经症状，头痛、畏光、畏声、眩晕等神经系统症状，腹痛、恶心、厌食、腹泻、发热等消化道及全身症状。另外部分患儿可存在精神障碍(如情绪焦虑)，一项对青少年CVS的研究表明，47%的参与者存在焦虑障碍的内化精神障碍的风险[21]。呕吐剧烈时可损伤食道及胃黏膜，导致胃肠黏膜脱垂或贲门撕裂，发作间期恢复如常。部分患儿可并发脱水、水电解质紊乱、食管炎、胃炎、生长发育迟缓、营养不良等。
婴幼儿(<4岁)CVS诊断标准：必须符合2次或以上发作性剧烈恶心、顽固性呕吐，持续数小时甚至数天；间歇期为健康状态，可持续数周到数月。儿童/青少年(4～18岁)CVS诊断标准同婴幼儿标准。
对于CVS的诊断，首先必须除外严重危及生命的疾病及常见病，如消化道梗阻、先天性肠闭锁、脑积水、脑肿瘤、消化性溃疡等，对于任何程度的发作间期异常、脑病表现、高脂、高蛋白或高碳水化合物食物引发的呕吐需特别警惕代谢性疾病可能[25]，通过病史、实验室检查、适当的影像学检查除外消化道、颅内、代谢性等疾病，结合罗马Ⅳ诊断标准方可诊断。Olson提出可行全消化道钡餐造影后予以经验性抗偏头痛治疗2个月，观察患儿疗效后再考虑是否完善全面性检查，可避免过多无意义检查及漏诊[26]。
除上述严重危及生命的疾病及常见病需鉴别以外，以下2种疾病需特别注意。(1)线粒体疾病：2008年北美儿科胃肠协会诊治共识强调，对有周期性呕吐表现者，应有针对性的鉴别诊断，特别是对于神经系统异常的患儿，如严重精神状态改变，眼动异常与步态异常等，需特别警惕线粒体疾病，但MELAS中的脑病、肌肉疼痛、虚弱、痴呆、癫痫发作或中风样发作可不明显，或仅体现出轻微的特征性临床表现。线粒体疾病患者可出现以周期性呕吐为表型的个体，一些家族聚集性的MELAS患者可能临床上仅表现为儿童期的CVS，随后在成年期出现偏头痛，因此需要长期随访观察。(2)CVS需与腹型偏头痛鉴别，其中腹型偏头痛以腹痛为主要表现。
目前CVS的治疗仍为经验性治疗，包括改变生活方式、心理辅导、避免诱发因素、发作期积极治疗防止并发症发生及缓解期预防用药。
注意护理，合理运动、睡眠、饮食，有学者提出抗偏头痛饮食(低胺饮食)可能有助于CVS患儿的预后[18]。同时应避免感染、食物、运动等触发因素。有学者统计约30%的CVS患者伴焦虑和抑郁，而情绪障碍可引发进一步的发作，发作的频率和严重程度也与患儿是否存在焦虑有关。所以，对于年龄较大且存在焦虑情绪的患儿，心理干预是必要的。
完善相关检查除外器质性疾病，予以补液、营养支持，维持水、电解质、酸碱平衡，有文献报道单纯输注葡萄糖或电解质溶液有效率达42%。对于呕吐严重的患儿，可酌情使用昂丹司琼(0.15～0.4 mg/kg，6～8 h 1次)或其他止吐药；几项回顾性研究支持在急性发作时使用注射或鼻内舒马曲坦(如可乐定和右美托咪定)、抗抑郁药米氮平均有一定效果[27]，但这类研究样本量小，仍有待进一步证实。最近有研究显示神经激肽－1受体拮抗剂阿瑞匹坦对传统治疗难治的CVS患儿的急性期和预防性治疗均有效(每周2次，<40 kg40 mg；40～60 kg80 mg；> 60 kg125 mg)，超过2/3的患者中达到完全或部分临床反应[26]，另外有胃肠黏膜损伤可辅以抑酸剂及胃肠黏膜保护剂。
对于发作大于1个月，且每次发作持续3～4 d以上的患儿，建议积极预防用药。基于专家共识的一线预防用药包括：5岁以上儿童首选阿米替林(0.25～0.5 mg/kg，每周增加5～10 mg，最大可达1 mg/kg)；5岁以下儿童首选赛庚啶[0.25～0.5 mg /(kg·d)，每日分2、3次或每晚1次]，其不良反应较轻，可出现食欲增加、体质量增加、嗜睡等表现，但最近有研究发现赛庚啶也可用于治疗5岁以上的患儿，其疗效及不良反应与阿米替林比较差异无统计学意义[28]。二线用药包括普萘洛尔[0.25～1.00 mg/(kg·d)，2次/d或3次/d]，在最近一项对181例CVS患儿的研究中发现[29]，92%的患儿接受普萘洛尔治疗效果良好，无任何明显的不良反应，且反应率明显高于赛庚啶或阿米替林，因此有人建议将其作为一线用药选择[30]，其他二线用药还包括线粒体靶向的辅因子L－肉毒碱[50～100 mg/(kg·d)，2次/d或3次/d，最大1 g，3次/d]、辅酶Q10[10 mg/(kg·d)，2次/d或3次/d，最大100 mg，3次/d]，氟桂嗪(钙通道阻滞剂)、抗生素[红霉素20 mg/(kg·d)]和抗癫痫药(苯巴比妥、丙戊酸和托吡酯)等。近年有学者提出抗精神病药利培酮或COX－2选择性NSAIDS美洛昔康联合阿米替林可治疗难治性CVS，肉毒杆菌毒素A注射剂(每12周肌内注射155单位)、核黄素可治疗CVS并预防偏头痛[5,31]，但核黄素剂量及安全有效性还需大数据进一步证实，目前美国神经病学会和加拿大头痛协会已将其视为偏头痛患者的预防性治疗。其他治疗还包括传统中医治疗，如针灸、中药等，国内有研究发现小半夏汤加减治疗效果显著，其主要成分为半夏、生姜，具有和胃安神、镇吐作用。
大多数患者呕吐能完全康复并受益于预防，5年内随访96%的患儿呕吐症状缓解[1]，但44%发展成偏头痛，有嗜睡症、流涎、厌食、家族史的患儿CVS持续时间更长。发病年龄越小，发作时间越长。
CVS是一种脑－肠轴功能障碍引起的功能性胃肠病，以反复发作、呈"开－关"形式的呕吐为主要表现，其临床表现无特异性，需结合病史、实验室检查、影像学检查，并除外其他器质性病变方可诊断，尽量做到不漏诊、误诊。目前已知有多种因素参与发病机制，仍在继续探索中，治疗主要为经验性治疗，包括一般治疗、急性期对症、缓解期预防治疗，治疗效果大部分预后良好，但仍有部分患儿最终发展成偏头痛。希望今后能进一步探索其发病机制，做到对因治疗，提高更多患儿的生存质量。
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