早期报道将需接受重症监护治疗的患者定义为重症百日咳^[10]。美国儿科重症监护研究协作网(Collaborative Pediatric Critical Care Research Network，CPCCRN)认为百日咳患者病情严重，需入儿科重症监护室(PICU)治疗即可诊断重症百日咳。但目前并无百日咳患者需收入PICU的统一标准。国际常用的小儿死亡危险评分(Pediatric Risk of Mortality Ⅲ Score，PRISM Ⅲ)及国内的小儿危重病例评分(Pediatric Critical Illness Score，PCIS)是否适用于诊断重症百日咳尚需评估，未见使用这些评分作为诊断重症百日咳依据的报道。美国Berger等^[12]将0～18岁、入住PICU超过24 h或死亡的百日咳病例定义为重症百日咳，该研究中所有病例通过PCR或培养阳性确诊百日咳感染。以色列Kuperman等^[13]将实时荧光定量－PCR检测百日咳鲍特菌阳性、入住PICU的百日咳感染病例诊断为重症百日咳，临床特点包括病情危重需重症监护治疗，病情进展迅速，严重者可致死。重症百日咳临床症状主要表现为难治性低氧血症、心源性休克及白细胞增高引起的肺炎。美国报道尽管PICU患者病死率逐年下降，但重症百日咳患儿的病死率并没有相同程度的下降，接受体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗的百日咳患儿病死率超过70%，<6周龄百日咳患儿病死率达到84%，明显高于≥6周龄的患儿^[17]。国内重庆医科大学附属儿童医院、西安市儿童医院、济南市儿童医院等则将出现反复的呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心血管功能障碍之一的百日咳患者诊断为重症百日咳^[18,19]。

使用恶性百日咳这一诊断名称的文献不多。美国Kundrat等^[6]总结了恶性百日咳主要临床特点：(1)年龄<6个月；(2)持续性心动过速；(3)严重白细胞增多和淋巴细胞增多；(4)呼吸困难伴早期呼吸衰竭；(5)神经系统症状多见。新西兰Ganeshalingham等^[7]比较了恶性百日咳与良性百日咳的临床特征后建议将明确百日咳感染，并需要高级生命支持的病例诊断为恶性百日咳。并认为各种神经系统并发症，如癫痫等可被控制，白细胞计数水平增加不一，不适于区别恶性和良性百日咳。同时建议通过影像学检查协助并发症诊断，如采用胸片可诊断肺炎，超声心电图可检测有无肺动脉高压。

使用暴发性百日咳诊断的文献较少。2009年Sawal等^[8]回顾分析了10例死于暴发性百日咳的病例，总结其主要临床特点为肺炎迅速进展，继发呼吸衰竭，并需要心肺支持治疗；该研究中10例百日咳患儿均在发病1周内死亡或需ECMO治疗维持生命。2013年，Paksu等^[20]报道2例暴发性百日咳，均死于多器官衰竭。

百日咳致死病例的报道屡见不鲜，但致死的病理生理学机制目前仍未完全阐明。尸检结果发现百日咳死亡病例常合并多脏器功能损伤。肺部尸检显示广泛的肺组织坏死，肺小动脉血栓栓塞，其内充满大量白细胞。研究显示，百日咳致死与外周血白细胞快速增高、肺动脉高压等因素相关^[14]。肺动脉高压可引起心脏衰竭，进而出现心律失常、休克、多器官衰竭等严重致死性并发症。同时，多种原因引起的低氧与百日咳脑病有关，百日咳毒素的直接作用也与百日咳脑病相关，而百日咳脑病患儿病死率极高。加拿大Mikelova等^[21]研究显示，21%的百日咳死亡病例出现百日咳脑病症状。国内有文献报道，24例低龄百日咳脑病患儿经治疗后5例死亡^[22]。此外，百日咳毒素引起的严重低血糖也可能是百日咳患儿猝死的原因之一。

白细胞计数升高，特别是淋巴细胞比例增高与百日咳疾病严重程度及死亡明显相关，文献报道重症百日咳合并高白细胞血症病死率高达80%^[13]。动物实验证明，百日咳感染后释放的百日咳毒素的量与小鼠体内白细胞增高呈正相关^[23]。临床研究发现多数重症百日咳患者可见外周血白细胞计数明显增加，Paddock等^[24]研究者认为，白细胞计数>60×10⁹/L与百日咳患儿死亡相关，Pierce等^[25]研究者认为白细胞计数>100×10⁹/L是百日咳患儿死亡的独立危险因素。以色列Kuperman等^[13]将外周血白细胞计数>100×10⁹/L诊断为百日咳高白细胞血症，临床表现有呼吸困难、呼吸急促、低氧血症不并高碳酸血症、发热，影像学检查可见肺泡及间质浸润的肺炎表现，但临床及实验室检查无肺部感染直接证据。美国Winter等^[26]认为白细胞明显增高是百日咳毒素在体内累积且具有高活性的表现，同时百日咳毒素作为G蛋白抑制物可能直接抑制心肺功能，认为几乎所有百日咳患儿的死亡均与百日咳毒素的作用有关。此外也有研究者认为，中性粒细胞计数显著增高也与百日咳死亡具有相关性^[27]，中性粒细胞计数水平升高可能与百日咳并其他病原体感染有关。

百日咳患儿的肺动脉高压与白细胞计数增高有关，百日咳患者外周血肺循环过程中，增加的大量白细胞在狭窄的肺小动脉形成血栓，引起肺循环栓塞可能是导致肺动脉高压的主要原因。此外，出生早期机体肺部血管的高反应性、肺部炎症及缺氧引起的急性肺血管痉挛也可能是肺动脉高压的原因之一。难治性反复性肺动脉高压可导致心肺衰竭，出现呼吸窘迫综合征及心律失常等病理生理改变，同时严重的缺氧缺血也可直接影响心、脑等重要器官功能，引起婴儿猝死。尽管肺动脉高压与白细胞计数水平升高有关，而后者是百日咳毒素在患者体内作用的结果，但体外动物实验显示百日咳毒素可缓解肺动脉高压^[28]，因此肺动脉高压可能不是百日咳毒素直接作用的结果，而是白细胞计数水平升高所致。临床上各种降白细胞治疗可直接降低肺动脉压力也证明了这一点。Murray等^[15]的研究提示早期发生肺炎、脉搏和呼吸频率快，白细胞计数水平高且迅速上升，伴淋巴细胞比例增高均为百日咳肺动脉高压和死亡的危险因素。

美国一项流行病学研究比较疫苗前时代及疫苗时代百日咳死亡病例的年龄分布后发现，疫苗前时代<2月龄百日咳死亡病例构成比约为15%，而疫苗时代此构成比约为85%^[29]，表明疫苗时代百日咳死亡比例主要集中于未开始疫苗接种的年龄段，已接种过疫苗的百日咳患儿在死亡构成中的占比明显下降。同时，百日咳患儿死亡率较高的地区疫苗覆盖率通常也较低。此外，Sukumaran等^[30]研究显示，妊娠后期母亲接种百日咳疫苗可明显降低百日咳患儿的住院率及病死率，母亲妊娠期接种百日咳疫苗可使新生儿血清抗体检测值达到30 000 EU/L。Meng等^[31]研究显示，妊娠后期无百日咳疫苗免疫接种母亲及新生儿体内百日咳抗体水平均较低。澳大利亚Foxwell等^[32]研究显示，百日咳疫苗第1剂的接种时间提前可明显减少百日咳的上报人数、住院率及住院时间。澳大利亚Staff等^[33]研究发现，18月龄时使用无细胞疫苗加强免疫可减轻疾病严重性。上述研究表明，疫苗接种可有效降低婴儿患百日咳后发生重症和死亡的风险。国内百日咳患儿主要为未完成疫苗免疫接种的婴儿。因此，应积极关注未完成疫苗接种的婴儿，尤其未开始免疫的小婴儿的免疫保护，评估包括妊娠后期母亲百日咳疫苗、出生后及早免疫、茧策略(cocoon strategy)等对我国百日咳防控的意义。

低龄是百日咳死亡的独立危险因素。Kundrat等^[6]研究发现，<6月龄病例更易表现为恶性百日咳。Palvo等^[34]研究也显示，百日咳死亡病例主要集中在出生后第1年，尤其是出生后前2个月。新生儿感染死亡风险高达3%，新生儿症状不典型，疾病初期可表现为呼吸暂停，继而出现严重的缺氧并危及生命，诊治往往不及时。出生前2个月婴幼儿免疫及呼吸系统发育不完全，缺乏对百日咳感染的免疫力及抵抗力，感染后更易诱发肺血管栓塞及痉挛，引起肺动脉高压。有研究者认为小婴儿肺小动脉及纤溶凝固系统发育不成熟，外周血白细胞明显增高可直接通过高黏血症及肺小动脉高压导致病情迅速加重。同时，低龄患儿对侵入性治疗的耐受性低，Halasa等^[35]研究显示，ECMO治疗百日咳患儿年龄<6周时，死亡率较高，低龄患儿感染百日咳后死亡率更高，治疗更为棘手。临床在积极探索重症百日咳治疗方法的同时，应注意促进低龄患儿的疫苗免疫保护问题，减少住院患儿的交叉感染。

研究发现，百日咳并其他病原体的感染占36%～67%^[36]，其中婴幼儿常见鼻病毒、腺病毒或呼吸道合胞病毒合并感染^[37]。百日咳毒素可使胸腺、脾及淋巴结的淋巴细胞大量进入外周血，当出现继发性感染时，巨噬细胞及淋巴细胞向其他感染部位迁移减少，使机体对其他病毒及细菌感染免疫力下降^[8]。因此，百日咳感染时，机体对其他病原体更加易感。此外，百日咳病程长，患儿可能反复出入医院，出现并感染的机会也增大。Marshall等^[38]研究显示，并其他细菌或病毒感染时百日咳病例病情更为严重，死亡病例出现腺病毒合并感染的比例明显大于存活病例。百日咳诊治中应明确是否并其他病原体感染及感染类型，积极治疗混合感染。反之亦然，不能忽略已知或疑诊的其他感染并百日咳感染的问题。

关于早产与百日咳感染死亡的关系尚有争议，澳大利亚一项前瞻性观察研究认为早产与百日咳病死率增加有关^[38]，但巴西一项回顾性研究中所有早产患儿均存活^[34]。出生体质量也与百日咳患儿病情严重程度相关，Haberling等^[39]研究发现，出生体质量<2 500 g为百日咳死亡的相关因素，但该研究不能明确出生体质量是否为百日咳致病的独立危险因素。Winter等^[26]研究比较百日咳致死病例与非住院百日咳患儿，结果显示出生体质量<2 821 g是死亡的独立危险因素。此外，并肺炎与重症百日咳预后不良有关，约30%的百日咳病例并肺炎，90%～100%的百日咳死亡病例合并重症肺炎。

综上所述，重症百日咳及相关诊断名称使用混乱，诊断依据缺乏统一规范。已经发现的百日咳死亡危险因素包括低龄、无疫苗接种史、并肺炎、高白细胞血症和高淋巴细胞血症、肺动脉高压等。临床实践中应积极评估百日咳患儿状况，尽早识别高风险患儿，避免发生不良预后。