呼吸道感染是儿童常见病，也是儿童抗生素不合理应用最广泛的领域。合理应用抗生素可降低细菌耐药率及其不良事件，耐药菌株的出现与抗生素的广泛应用密切相关。为减少抗生素在儿童呼吸道感染中的不合理应用，需要了解抗生素的应用时机。呼吸道感染依据部位可分为上呼吸道感染及下呼吸道感染，包括普通感冒、咽炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎与细支气管炎及肺炎等，现就抗生素在上述儿童常见呼吸道感染中的应用时机进行综述。
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抗生素是儿童呼吸道感染处方用药中最频繁使用的药物，由于担心严重的细菌感染并发症，抗生素常被应用于治疗儿童发热和呼吸道感染，但这些疾病常起源于病毒感染并具有自限性[1]，导致了大量的抗生素不合理应用。呼吸道感染依据部位可分为上呼吸道感染(upper respiratory tract infection，URTI)及下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)，抗生素治疗通常既不会缩短URTI的进程，也不会降低其并发症的发生。抗生素的合理应用在于降低细菌耐药率及其不良事件，而耐药菌株的出现与抗生素的广泛应用密切相关。现就抗生素在儿童常见呼吸道感染中的应用时机进行综述，以减少抗生素在儿童呼吸道感染中的不合理应用。
普通感冒是指咽部以上的炎性综合征，往往伴鼻部炎症。急性普通感冒主要见于儿童，通常由病毒引起，一般在发病7～10 d后症状消失。不论在成人或儿童，无并发症的感冒一般不需要抗生素治疗。只在可能有细菌感染并发症情况下才推荐应用抗生素，如急性中耳炎(acute otitis media，AOM)或鼻窦炎。下呼吸道感染，如支气管炎、细支气管炎、肺炎等不一定是普通感冒的并发症，因为感冒有可能是这些感染的前驱症状。如果出现呼吸不适，发热持续3 d以上，或感冒症状(咳嗽、流涕、鼻塞等)持续10 d以上没有改善，出现易激惹、夜间惊醒、耳痛及溢脓、细菌性结膜炎、睑水肿、胃肠道症状(畏食症、呕吐及腹泻等)等，需警惕合并细菌感染的可能，可行相关检查以进一步排除。
多数咽炎由病毒感染所致，而A族溶血性链球菌(group A beta－hemolytic streptococcus，GAS)是细菌性咽炎的最主要病原体。GAS咽炎主要见于5～15岁儿童，未用抗生素者也可在3～4 d后症状缓解；6～12岁儿童咽炎也是抗生素使用最频繁的疾病。GAS咽炎主要在于其能触发严重的链球菌感染后并发症，如急性风湿热(ARF)、急性肾小球肾炎(AGN)及局部或全身脓毒症等并发症。抗生素并没有在非链球菌感染的咽炎中证实有效，因此只有在GAS咽炎中的应用是合理的。对于任何的临床症状或咽痛程度均不能提示是否存在GAS感染，只有细菌培养(咽拭子含羊血琼脂培养)才能可靠地诊断GAS咽炎[2]。而GAS的快速抗原检测(RAT)也被推荐应用于GAS咽炎的诊断。一些临床症状如发热>38 ℃，无咳嗽，扁桃体大或渗出和颈前淋巴结大、触痛提示GAS咽炎；而咳嗽、流涕、声音嘶哑或口腔溃疡则提示病毒感染[2,3]。一旦GAS咽炎被证实就应及时给予抗生素治疗。由于GAS对β－内酰胺类抗生素敏感，一线治疗首先考虑青霉素、阿莫西林或头孢菌素，疗程10～14 d。
急性鼻窦炎通常由病毒感染引起，若症状持续10 d无好转，或起病时症状严重(高热>39 ℃和鼻腔脓性分泌物持续3～4 d以上)，或典型的上呼吸道感染症状好转后又加重，需考虑细菌感染；在儿童则可表现为咳嗽、脓鼻涕和发热[4]。当继发细菌感染时应该考虑给予抗生素治疗，特别在一些特殊位置的感染。严重急性细菌性上颌窦炎应及时给予抗生素治疗，但对亚急性感染者是有争议的。如果有支气管哮喘、心脏疾病及镰状细胞病等危险因素存在时，亚急性感染者也被推荐应用抗生素治疗。伴发热和上睑内侧痛性水肿的年幼儿急性筛窦炎、伴持续眶后疼痛的年长儿蝶窦炎均需及时给予静脉抗生素治疗，甚至住院处理[5]。儿童急性严重鼻窦炎(体温>39 ℃、持续3 d以上的脓涕、头痛及脸面部疼痛等)往往能从抗生素治疗中受益，而那些轻症者即使不用抗生素也可自行缓解[6,7]。鼻窦炎常见病原体为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，可选择阿莫西林克拉维酸钾、头孢泊肟酯进行治疗，一般抗生素应用至症状改善后7 d，通常为10～14 d[6]。
AOM通常为细菌的二重感染，常见于儿童，成人较少见。2岁以下儿童的AOM推荐应用抗生素，AOM也是2岁以下儿童使用抗生素最常见的疾病[1,8]。单纯的鼓膜发红不是抗生素应用指征，但症状持续超过3 d需重新评估。病程3个月内的渗出性中耳炎不是抗生素的应用指征，如果病程较长或出现听力受损，则需要专科医师处理。3月龄以上儿童AOM病原体主要为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡托莫拉菌，伴细菌性结膜炎的中耳炎高度提示流感嗜血杆菌感染，可选择头孢克肟、头孢泊肟酯、阿莫西林克拉维酸钾或头孢呋辛酯；热性的痛性中耳炎提示肺炎球菌感染，其次是流感嗜血杆菌感染，可选择阿莫西林、头孢呋辛酯及头孢泊肟酯。抗生素疗程：2岁以下8～10 d，年长儿5 d。如果症状持续恶化，或初始抗生素治疗48 h后症状持续，或停药4 d内又出现细菌性AOM症状，提示抗生素治疗失败，需重新评估。
急性支气管炎和细支气管炎是儿童LRTI中最常见的疾病，多数由病毒感染所致。对于无任何危险因素(呼吸道结构异常、免疫功能缺陷，囊性纤维化等)的儿童来说，急性支气管炎无需抗生素治疗。如患儿发热(≥38 ℃)持续3 d以上，可考虑应用抗生素治疗。≤3岁可选择β－内酰胺类抗生素，>3岁可选择大环内酯类，疗程5～8 d。细菌引起的急性细支气管炎风险较低，因此不常规推荐应用抗生素治疗；如果患儿持续发热>3 d，或合并细菌性AOM，或胸部X线证实肺炎或肺不张，抗生素应用是合理的[5]。如果患儿持续湿性咳嗽超过4周且无其他引起湿性咳嗽疾病的证据，需考虑迁延性细菌性支气管炎(PBB)，可予抗生素治疗[9,10]。PBB最常分离到的细菌为流感嗜血杆菌，其次为肺炎链球菌与卡托莫拉菌，通常首选阿莫西林克拉维酸钾，疗程一般为2～4周[9]。同样在反复喘息的患儿中，有40%～60%的支气管肺泡灌洗液(broncho－alveolar lavage fluid，BALF)检测到细菌感染，而且抗生素应用后症状明显好转，因此推测20%～30%的持续性喘息患者接受支气管镜检查可发现有细菌感染证据，其症状随着抗生素的治疗而改善[11]。
CAP最常见的细菌感染为肺炎链球菌，阿莫西林为推荐的一线药物[12]。由于儿童下呼吸道分泌物很难获取，且不能常规使用侵袭性诊断方法，儿童CAP的病原体较成人更难确定。由于上呼吸道存在大量正常菌群，其中包括致病菌，其分泌物对肺炎病原体的诊断缺乏可靠性[13]。确定肺炎病原学的理想方法为病变肺组织活检，但这在临床实践中很难实现；对年幼儿来说，痰液通常又不可行；细菌培养是金标准，但其敏感性低又耗时；虽然PCR检测敏感性高，但其特异性低，且很难区别活菌或死菌。临床上约2%的儿童CAP患者血培养结果阳性，最常分离到的是金黄色葡萄球菌，且培养到的革兰阴性杆菌(肺炎克雷伯杆菌，鲍曼不动杆菌属等)已经超过肺炎链球菌。BALF培养仅有10%的病例鉴定出病原体，但PCR可在90%的病例中检测到病原体。鼻咽分泌物培养主要是肺炎链球菌，其次是流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。但由于存在定植菌，鼻咽分泌物并不是确定肺炎病因的合适标本。尽管血培养对肺炎病原学的敏感性较低，但金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌是最重要的病原体[14]。
临床症状仍然是决定开始抗生素治疗的主要标准。有研究显示，胸膜炎疼痛和发热(>38 ℃)是预测抗生素应用的重要临床参数。胸膜炎性疼痛可能与更严重的肺炎有关，如渗出性胸腔积液或脓胸，需住院和静脉注射抗生素。但有时胸痛对诊断儿童严重CAP的价值是有限的，因为胸膜炎疼痛可伴有胸部或腹部疼痛而无积液或脓胸的证据[15]。喘息与呼吸困难更加倾向于病毒感染[15]。英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南提示，>6月龄的儿童发热与疾病的严重性并无相关性；但若<3月龄婴儿体温>38 ℃，或3～6月龄婴儿体温在39 ℃以上，可能提示病情严重，如患儿伴不适或白细胞计数<5×109/L或>15×109/L，特别在<3月龄婴儿，可以考虑应用抗生素治疗[16]。英国胸科协会(BTS)指出如果患儿有持续或反复发热>38.5 ℃且伴胸部凹陷与呼吸增快，需考虑细菌性肺炎可能[17]。不同于成人，年龄是儿童CAP重要的病原线索，不同的年龄阶段可有不同的细菌谱。
对于新生儿肺炎，由于发达国家能够检测氨基糖苷类抗生素血药浓度，氨苄西林(或阿莫西林)和氨基糖苷类(主要是庆大霉素)仍然是治疗的首选[18]，但在我国氨基糖苷类药物在6岁以下儿童是禁用的。尽管第3代头孢菌素在新生儿中使用有患侵袭性念珠菌病的风险，但肠道外使用头孢菌素仍可作为一种治疗方案。当怀疑单核细胞增生李斯特菌或肠球菌属感染时，建议使用氨苄西林。重症肺炎时应考虑葡萄球菌肺炎可能，如果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，可考虑使用万古霉素等。在特定的临床和流行病学情况下，应考虑沙眼衣原体和肠道病毒或疱疹病毒等感染并进行相应治疗；若新生儿在水中分娩，或出现无反应性肺炎，需排除罕见的军团菌感染。
肺炎链球菌是世界上该年龄组中CAP最重要的细菌，β－内酰胺类抗生素是治疗的一线药物，而该年龄段的危重症肺炎需警惕葡萄球菌感染[18]。无热性肺炎和严重咳嗽的情况需考虑沙眼衣原体和百日咳杆菌感染，在这种情况下，推荐应用大环内酯类抗生素。
该年龄组CAP的主要细菌病原体仍是肺炎链球菌，但非典型病原体(尤其是肺炎支原体)可能也发挥重要作用，尤其是在>2岁的儿童中。推荐药物是青霉素G或氨苄西林，最常用的为阿莫西林。临床治疗失败和对肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌未充分免疫的儿童可用阿莫西林克拉维酸钾或第3代头孢菌素治疗。在疑似不典型病原体感染的情况下，可考虑使用耐β－内酰胺酶抗生素和大环内酯类，如克拉霉素，这在欧洲使用最广泛。尽管一些学者质疑不典型菌在该年龄段CAP中的作用，但有研究表明大环内酯类抗生素治疗不典型细菌感染相关的CAP是有效的[19]。需注意呼吸道病毒在这个年龄组中的作用，因此在流感高发季节，可加入奥司他韦等抗病毒药物，并停用抗生素。
尽管肺炎链球菌在该年龄段仍是主要的细菌病原体，但该年龄组CAP的最主要病因为肺炎支原体[18]。根据可能的病因，提议治疗包括大环内酯类、阿莫西林和青霉素G。更严重情况，可考虑用β－内酰胺类和大环内酯类抗生素，在危重患者中也可以使用抗葡萄球菌抗生素。
CAP抗生素疗程应该持续至体温正常后5～7 d，临床症状基本消失后3 d。研究显示，门诊CAP患儿3 d与5 d的抗生素疗程疗效相似，住院患儿5 d抗生素疗程与7 d或10 d的疗程相比亦同样有效[12,20]。对儿童脓胸的抗生素持续时间一般推荐为2～4周[21]；有研究比较了手术与非手术治疗的抗生素持续时间分别约为13 d和21 d，而且对耐药菌更长的疗程似乎也没有必要，最长时间可达6周。肺脓肿的疗程一般为4～6周[6]。
与窄谱类抗生素在URTI的应用相比(青霉素或氨苄西林)，广谱抗生素(阿莫西林克拉维酸钾、三代与四代头孢菌素等)并未显示更好的临床效果；不仅不良事件发生率更高(如腹泻、皮疹、胃部不适、呕吐等)，且治疗失败率也较高[22]。窄谱抗生素在治疗CAP时有与广谱抗生素同样的疗效，费用也相似，因而更多地推荐用窄谱抗生素治疗[23,24]。值得注意的是，广谱抗生素的应用与首诊处方密切相关，特别是急诊室在处理无并发症的CAP时往往给予不必要的广谱抗生素的治疗(主要是三代或四代头孢菌素)，导致住院患儿广谱抗生素应用率明显增高[25]。此外，患儿年龄的增加、血培养的获得及较长的住院时间等均是广谱抗生素应用的重要危险因素[25]。随着2011年美国关于婴幼儿及儿童CAP临床实践指南的发布，第3代头孢等广谱抗生素在住院肺炎患者中的应用明显下降，青霉素、氨苄西林等窄谱抗生素的使用则明显增加，且治疗效果并未下降[23,26]。
由于确定肺炎病原学较为困难，生物标志物在这方面显示了一定的应用价值，然而，由于缺乏精确的参考标准，其评价较复杂。目前临床上最常用的是降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)及细胞因子；与CRP相比，PCT诊断细菌感染的特异性较高。在成人呼吸道感染患者PCT<0.25 μg/L，不考虑应用抗生素，可在6～24 h复查PCT；如果PCT≥0.25 μg/L，则考虑应用抗生素并隔天复查PCT；如果PCT<0.25 μg/L，或初始PCT>5～10 μg/L患者的PCT下降达基线80%以上可考虑停用抗生素[27]。将这种标准应用于儿童，用PCT指导抗生素应用可明显减少抗生素疗程[28]；PCT<0.25 μg/L预测非细菌性肺炎的敏感性为96%，特异性为45%[29]。CRP升高与儿童细菌性肺炎密切相关，与呼吸道合胞病毒肺炎呈负相关[30]。而且CRP与白细胞计数是发热性LRTI中应用抗生素的强烈指征；CRP超过正常上限10倍以上，白细胞计数低于或高于年龄依赖的参考值均提示细菌感染可能[15]。联合PCT(>2 μg/L)与CRP(>150 mg/L)或白细胞介素(IL)－6(40 ng/L)对诊断细菌性CAP的敏感性达80%以上[31,32]。若WBC、PCT不增高，IL－6、IL－10、γ干扰素轻度升高则强烈提示肺炎支原体感染[33]。
急性呼吸道感染是儿童最常见的疾病，也是抗生素不合理应用最广泛的领域，需引起高度重视。抗生素合理应用不仅与医务工作者相关，同时也是一个系统工程，需要全社会来进行更多的关注与投入。呼吸道感染的病原学检测仍有待发展，生物标志物的临床应用也需要进一步研究。
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