超早产儿(EPI)尤其是胎龄25周以下的过超早产儿，救治难度大，死亡率和致残率较高。现有救治手段难以根本解决EPI救治瓶颈问题。人工胎盘是一种期望人为提供妈妈子宫功能，以维系早产儿娩出后正常发育的技术，为打破现阶段EPI救治困境带来了希望。现对人工胎盘技术的研究历程、现状、需要克服的困难及未来展望进行简要介绍。
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超早产儿(extremely prematurity infants，EPI)是指出生胎龄不足28周即早产的新生儿[1]。由于器官发育高度不成熟，救治难度大，死亡率和致残率极高。根据世界卫生组织(WHO)全球早产儿报告数据，每年全球出生早产儿约1 500万，其中EPI约78万[2]。尽管占早产儿比例不高，但这部分患儿位于医疗资源耗费的塔尖，存活后因后遗症问题，还带来诸多社会问题，需要高度关注。近半个世纪以来，随着新生儿重症监护室(NICU)的建立，围生医学飞速发展，产前激素、正压通气技术及肺表面活性物质(PS)得以广泛应用，将EPI存活率不断推向新的巅峰，所救治的最小胎龄、最低体质量记录也不断刷新[3]。但需要看到，胎龄25周以下过超早产儿(utra－extremely prematurity infants，UEPI)死亡率和致残率均居高不下[4]。现有治疗手段在挽救EPI生命的同时，不可避免地对这些患儿器官造成损伤。脑损伤、严重的慢性肺部疾病、视听障碍等问题，已经成为现阶段救治体系难以突破的瓶颈。
人工胎盘(artificial placenta，AP)，一种期望人为提供妈妈子宫功能以维系早产儿娩出后正常发育的技术，为打破现阶段EPI救治困境带来了希望。目前国内对AP技术仍知之甚少，研究仍处于空白状态。为普及相关知识，并期望推动我国AP技术的研究，现将对AP技术的研究历程、现状、需要克服的困难及未来展望进行简要介绍。
AP概念最早于1932年出现于Aldous Huxley的科幻小说《Brave new world》[5]。在这部小说中，Aldous Huxley虚构了一种由离心泵驱动、可替代肺功能并清除代谢废物的AP，可维持胎儿的正常生长发育。
真实世界AP研究起步于20世纪50年代，由于当时早产儿病死率极高，人们期望能研究一种替代胎盘功能的仪器，以提高早产儿存活率。随着心肺体外循环(ECC)的实施，人们慢慢意识到这或许可用于早产儿的心肺支持。20世纪50年代Westin等[6]最早开始相关试验研究，通过给人胎儿脐血管插管，连接旋转的氧合器使血液循环，并予葡萄糖输注，可维持胎儿心脏跳动达12 h；1961年Callaghan和Angeles[7]最早开展真正意义上的AP动物研究，采取泵辅助的静脉体外肺支持技术(venovenous extracorporeal lung support，VV-ECLS)模式，但初始支持时间只能维持数小时。20世纪60至70年代有个研究小高峰。1969年Zapol等[8]首次使用硅胶膜肺使胎羊的生存时间达到55 h；1971年White等[9]则首用静脉-静脉转流AP(venous－venous total artificial placenta support，VV-TAPS)使3例垂危早产儿分别存活了10、3、2 h。但由于材料、电子等技术的局限，AP诸多难题未解，临床支持时间较短。
随着产前激素、呼吸支持技术和PS的应用，早产儿存活率明显提高，AP研究至20世纪80年代一度遇冷。但AP技术的研究一直未曾中断，比较著名的研究机构包括日本东北大学、美国密歇根大学和费城儿童医院。20世纪80年代后期Unno等[10]使实验动物在动脉-静脉转流AP(arterio－venous total artificial placenta su-pport，AV-TAPS)下的存活时间达到了创纪录的3周。21世纪以来，工程和材料技术飞速进步使得更精密AP支持成为可能，另外UPEI常规救治已达到瓶颈，这使得AP研究重新成为热点。美国费城儿童医院研究组通过对无泵型AV-TAPS的改进，将胎羊AP支持时间进一步延长至4周，且胎羊发育正常[11]。这使得AP距离临床实际应用又进了一大步。
天然胎盘具有气体交换、营养供给、废物清除及内分泌功能[12]。AP是在胎儿循环的基础上通过血管插管建立ECC，利用体外氧合器使患儿的静脉血进行充分气体交换后再回输至患儿体内参与循环代谢，同时可通过ECC通路为患儿提供生命活动所必需的营养物质和电解质等，部分或完全代替患儿肺功能，使不成熟肺组织得到充分的休息和发育。AP必须达到以下目标[13]：(1)维持胎儿循环和胎儿氧分压；(2)取代对肺机械通气的需求；(3)模拟无菌的宫内环境；(4)允许正常的基于人工羊水的胎儿呼吸和吞咽；(5)能维持持续生长和器官发育成熟。
尽管均依赖ECC技术，但AP与现有的体外膜肺氧合(ECMO)存在诸多不同[14]。ECMO是在正常宫外循环情况下进行，一般仅能部分替代心肺功能，仅适用于短时间的心肺支持，很少长达数周[15]。ECMO也无法提供模拟的宫内无菌环境，目前仅适用于2 kg、34周以上的危重新生儿[16]。29～33周早产儿ECMO虽然技术上可行，也不是绝对禁忌，但由于颅内出血、脑梗死发生率相对较高，临床仍较少开展[17]。
AP多采用完全支持，剖宫产娩出后，需通过药物抑制自主呼吸，并维持动脉导管开放，通过建立肺循环旁路以实现肺外分流及气体交换，接受AP的实验动物常被浸浴在充满人工羊水或9 g/L盐水的体外孵育箱中模拟宫内环境，或用人工羊水灌注患儿肺脏以阻断其自主呼吸，模拟生理状态下的宫内呼吸，从而实现实验动物的子宫外孵育，并建立ECC；AP应用过程中，需要通过静脉营养液添加来解决生长问题，同时需要间断输注血制品予以支持。
胎儿特殊的生理状况为AP实施带来了便利。开放的脐血管为建立ECC创造了相对无创的良好界面；胎儿循环模式可使ECC血液进入体循环后形成肺外分流，从而减轻ECC带来的心脏前后负荷的增加；胎儿型血红蛋白携氧能力强，故较小的体外分流量便能为机体代谢提供相对充足的氧气。
与ECMO一样，AP也分为AV-TAPS和VV-TAPS2种模式[14]。AV-TAPS在心脏收缩和动-静脉压力差的驱动下，通过脐动脉引流出静脉血，体外气体交换后再经脐静脉回输，包括有泵和无泵2种类型。无泵性AV-TAPS可减少血泵对血细胞的破坏，但由于脐动脉较细而弯曲，插管较为困难，且较难长期维持。VV-TAPS引流导管常由颈静脉置入，引流出的静脉血静体外氧合后仍通过脐静脉回输至患儿体内。VV-TAPS合理利用了胎儿循环特点并能有效避免动脉痉挛导致的血流动力学不稳定，缺点是必须依靠泵驱动。
AP要成功实施，必须解决血管通路、最小的预充容量、精密的流量控制、高度的生物相容、良好的氧合功能和极低的管路阻力等技术难题。
要实现AP的ECC，就需要解决血流驱动力问题。目前AP分为无泵型和有泵型2种。无泵型AP利用A-V天然压力差和胎心博动进行驱动，可减少预充量，但动力低，容易导致低血压、血栓和心力衰竭，难以长期维持[18]；早期研究中，静脉回流增加导致的右心衰竭是主要的死亡原因。2002年Pak等[19]进行的AP研究中，12只胎羊8只死于循环衰竭，尸检发现死亡胎羊存在明显胸腔积液、腹水、腹腔内出血、腹腔内瘀点和皮下水肿。有泵型采用蠕动泵或离心泵提供血流驱动力，动力好，但预充量大，对血液成分破坏较大，容易导致溶血、出血[20]；早期由于管路凝血难题，无泵型维持时间较短，多仅数小时[18]。但随着材料和涂层技术的进步，循环管路阻力明显降低，接近零阻力，使得无泵型AP维持时间大大提升[21]。尤其是近期，费城儿童医院采用无泵型AP支持时间长达4周，且胎羊血流动力维持良好[11]。
氧合器是实现气体交换的核心组件。由于胎儿体质量小，需要预充量小、效率高的氧合器来达到良好的气体交换效能，并尽可能减少对循环的影响。氧合器最大气体交换面积满足120 mL/min的血流；Schoberer等[22]认为理想的AP氧合器应满足以下条件：(1)总预充量小于30 mL；(2)血压下降幅度不超过30 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(3)无泵，以避免机械造成的血液成分破坏；(4)氧合器最大气体交换面积满足120 mL/min的血流，微型氧合器NeonatOx，预充量仅12 mL的加上相应的ECC管路，整个系统的预充量也不超过20 mL，具有良好的气体交换功能，并保持了血流动力学的稳定[23]。模块化的集成微流控氧合器，由一个个独立的具有气体交换功能的模块组成，每个模块预充量仅0.12 mL，可提供0.1 kg体质量所需的氧气，可根据体质量大小增减模块数量。
ECC导致的凝血和血栓形成，是导致AP支持失败和死亡的重要原因[24]。对AP支持中的抗凝研究一直是技术难点。一方面，AP ECC时需要使用抗凝剂，另一方面，需要尽可能提高管路及氧合器等的生物相容性，以降低凝血和血栓的发生。目前最常用的抗凝剂还是肝素，优点是廉价、且抗凝效果较好，缺点是容易过量导致出血。除肝素外，其他抗凝手段包括(1)前列环素(PGI2)：代谢肝素，可能效果更好；(2)一氧化氮：提高肝素包被的组织相容性；(3)混合内皮细胞：可减少蛋白沉积和血小板活化；(4)硅酮：有轻微改善组织相容性效果，但抗凝和减少血小板活化效果不佳；(5)亲水性聚合物(聚乙二醇，PEG)：有增强抗凝效果。与ECMO一样，在AP支持过程中，需要严密监测凝血功能。
对胎儿进行出生后AP长时间支持，感染是不可回避的问题，也是导致胎羊出生后死亡的重要原因[25]。预防性抗生素应用并不能完全解决AP过程中感染的问题。近一项研究显示，使用头孢唑啉作为标准感染预防药物的2例AP支持胎羊，无一例外发生了脓毒症[26]。在使用更强的美罗培南预防感染的3例AP支持胎羊中，也有2例发生了脓毒症。故能否营造一个类似子宫内的无菌环境，且保持羊水循环，对于避免感染、提高存活率至关重要。早期开放环境下的AP支持，时间一长，很容易并发感染。美国费城儿童医院研究中采用了Bio-Bag的创新性设计，将胎羊剖宫产取出后密封于其中，并充入无菌人工羊水，采用带有过滤器的泵维持羊水的循环，很好地解决了感染问题[11]。
AP与常规ECMO很大的区别在于其必须维持胎儿的正常生长发育，因此营养支持就成为很重要的内容。由于建立了血管通路，营养供应可通过含糖、脂肪乳、氨基酸、微量元素等的高能量静脉营养液补充解决。在AP支持期间，需要定期监测血糖，维持血糖在正常水平(胎羊)200～400 mmol/L[11]。一些激素和生长因子对于胎儿生长同样非常重要，但目前尚未看到这方面补充的相关研究。
早期的一些临床研究主要集中在20世纪70年代前，主要是利用流产胎儿或子宫切除娩出胎儿进行，仅有一项对分娩后并严重呼吸窘迫综合征(RDS)的晚期新生儿进行AP支持，体质量1.0～4.9 kg，但存活时间均未超过24 h[27,28]。目前还无临床成功应用AP的先例。
AP支持需要维持胎儿在胎儿循环状态，故必须在剖宫产下将胎儿取出后立即进行。一方面，对部分已经分娩的EPI而言，可能因来不及行AP支持而失去机会。另一方面，对于未分娩发动的EPI，判断剖宫产手术时机是一件很困难的事情。此外，AP目前进行的动物研究大部分采用的是羊，AP支持时其胎儿体质量1.5 kg左右，而胎龄25周人类胎儿体质量仅500 g左右。AP要走向临床，仍存在小型化难题[22]。近期日本一项研究，已将AP支持胎羊初始日龄降至95 d(足月为150 d)，这些胎羊体质量600～700 g，约相当于人类胎儿24周，并成功支持120 h，这使得AP距离临床应用更进了一步[29]。AP技术如果一旦临床应用，将对EPI救治带来革命性的改变，故必然也带来一系列的伦理问题。如何掌握AP的指征，AP的规范流程，AP对于胎儿发育到底会带来什么样的影响等问题，均需要在严格随机对照临床研究基础上，进行慎重考证，以确保其安全，真正造福这些EPI。
总之，AP距离临床应用已经越来越近。进一步小型化氧合器和管路，降低管路阻力和血栓形成，维持血流稳定，预防感染发生，是尚需进一步优化的方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
