CLCN－1基因位于7q35，编码ClC－1蛋白。ClC－1蛋白由998个氨基酸组成，相对分子质量约为120 000，是哺乳动物中最大的ClC蛋白，主要表达于骨骼肌，在骨骼肌中Cl^－电传导超过K^＋电传导4倍，因此，ClC－1在稳定肌肉膜电压和协助动作电位复极中起重要作用^[16]。CLCN－1基因突变导致ClC－1氯通道功能部分或完全丧失，是先天性肌强直最常见病因^[16,17]，因此，ClC－1又被称为骨骼肌氯通道。既往研究认为ClC－1在脑中表达量很低，但2013年Chen等^[11]研究发现CLCN－1 mRNA和ClC－1蛋白在人和小鼠脑中广泛表达，该研究还利用涵盖237个离子通道基因的捕获芯片对152例不明原因的癫痫患者和139例对照组进行研究，发现96.7%的癫痫患者至少有1个ClCs基因的错义变异，而对照组中仅28.2%有ClCs基因的错义变异，其中癫痫患者的CLCN－1的非同义单核苷酸多态性是对照组的3倍。他们还在一个难治性癫痫患者中发现了CLCN－1的R976X新生无义突变，翻译的ClC－1蛋白碳末端缺少了12个氨基酸^[11]。该患者11月龄起病，表现为全面强直阵挛和失神发作，伴轻度的肌强直，韦氏成人智力测试和瑞文推理测验显示语言得分正常，操作得分处于临界值^[11]。CLCN－1 R894X是一个明确的先天性肌强直突变位点，较R976X突变形成更短的ClC－1截短蛋白，但R894X突变患者并未见癫痫表型。此外，2016年国外报道了1例确诊为强直性肌营养不良Ⅱ型的患者有局灶性癫痫发作，该患者除了存在强直性肌营养不良Ⅱ型致病基因CNBP的突变，同时还检测到了杂合的CLCN－1 F167L突变，该突变位点已在Becker型和隐性全身性肌强直中报道过，因此该患者的癫痫发作可能由于CLCN－1或CNBP突变所致，也可能是CLCN－1与CNBP共同突变所致^[18]。

Licchetta等^[19]报道了一个CLCN－1 I290M突变的先天性肌强直家系，其中1例患者还患有边缘性脑炎和癫痫，但该患者血浆和脑脊液谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase，GAD)抗体阳性，且该家系其他4个受累者仅表现为肌强直，均无癫痫发作，因此，该患者的癫痫发作很有可能是GAD抗体消耗γ－氨基丁酸(γ－aminobutyric acid，GABA)A型受体，导致GABA能神经元抑制作用减弱所致，由于CLCN－1基因突变也会影响GABA能神经元功能，故不能完全排除该患者的CLCN－1基因突变增加了癫痫发作的易感性。总之，目前的研究结果提示，CLCN－1可能是癫痫的候选基因，但仍需要更多的研究证据进一步支持。

CLCN－2基因位于3q27.1，编码ClC－2蛋白。ClC－2蛋白由898个氨基酸组成，相对分子质量为98 500，几乎在所有组织中均有表达，大脑中主要在GABA能抑制性神经元中表达，功能是参与细胞兴奋性和细胞信号传递的调节。ClC－2通道为Cl^－外流途径，能被细胞肿胀、超极化、细胞内升高的Cl^－和细胞外酸化激活，维持细胞内低Cl^－水平，与GABA能抑制性突触传递的Cl^－跨膜转运密切相关^[20]。Haug等^[12]首次在3个特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy，IGE)家系中发现了3类CLCN－2基因突变，第1个为单核苷酸插入突变(597 insG)形成提前终止密码子(M200 fsX231)，翻译的截短蛋白缺少了构成离子通道所必需的结构域；第2个为内含子2附近11个碱基缺失(IVS2－14 del11)的非典型剪接突变，导致44个氨基酸丢失(del74－117)。电生理研究显示，检测不到上述2种突变体的氯电流，表现出显性负效应。第3个为CLCN－2基因G715E错义突变，导致第715位的甘氨酸替换了谷氨酸，改变了调节通道开放的电压。这3个家系的癫痫发作类型为儿童失神、青少年失神、青少年肌阵挛和觉醒时全面强直阵挛发作。Niemeyer等^[21]对上述3种突变体进行研究，发现M200 fsX231和IVS2－14 del11 2种突变体不能到达细胞膜，氯通道功能丧失，但不存在显性负效应，且未发现G715 E突变体与野生型ClC－2通道的电压依赖门控性质和动力参数存在差异。他们运用微基因法研究发现，IV2－14 del11外显子跳跃比例与正常mRNA的剪切无明显差异，提示上述3种突变体仅M200fsX231突变体可以解释癫痫表型，机制可能是突变引起单倍体剂量不足，而非显性负效应。Saint－Martin等^[22]在52个IGE家系中发现了2个家系分别存在CLCN－2基因R235Q和R577Q遗传性突变，这2种突变体加速了氯通道的失活，导致ClC－2通道功能丧失，但这2种突变体在家系中不完全共分离，家系中部分成员携带CLCN－2基因变异却无癫痫表型，提示仅CLCN－2基因突变还不足以诱发癫痫，CLCN－2基因可能只是癫痫的易感因素。2018年，日本报道了1例CLCN2纯合无义突变的脑白质病患儿有全面强直阵挛发作，其父母分别为无症状的CLCN2杂合携带者^[23]。研究发现难治性癫痫病灶中ClC－2表达量明显低于正常脑组织^[24]。此外，氯化锂－匹罗卡品致痫后5、14、30 d大鼠海马CA1区的ClC－2表达量明显增加，且CA1椎体细胞ClC－2电流增加，这种增加的电流可以被GABA受体ɑ5亚基拮抗剂挽救，提示ClC－2通过GABA受体ɑ5亚基介导的紧张性抑制参与颞叶癫痫的发病^[25]。以上研究结果提示CLCN－2与癫痫密切相关，但也有研究在癫痫患者中并未发现致病性的CLCN－2变异。D′Agostino等^[26]在112个不相关的患有全面性或局灶性家族癫痫患者中发现了可能致病的3个遗传性CLCN－2变异：IVS17－3 C>T、E718 D和R688G，但患者的血细胞半定量PCR检测发现IVS17－3 C>T对mRNA水平无影响，E718 D和R688Q随后也在其他研究的对照组中发现，且电生理研究显示，E718 D和R688Q不影响通道功能，提示这些错义变异很可能只是无害的多态性。CLCN－2敲除小鼠出现脑白质病变、视网膜和睾丸变性，无癫痫发作，亦未增加戊四氮诱导癫痫的易感性^[6]。综上所述，虽然癫痫患者中检测到的部分CLCN－2变异不影响ClC－2功能，CLCN－2敲除小鼠亦无癫痫表型，也未增加戊四氮诱导癫痫的易感性，但ClC－2主要表达在GABA能抑制性神经元，与抑制性突触传递密切相关，癫痫病灶和癫痫模型鼠的ClC－2表达量也有改变，癫痫模型鼠增加的ClC－2电流可以被GABA受体ɑ5亚基拮抗剂挽救，且癫痫患者中发现的部分CLCN－2变异影响ClC－2通道功能，可以解释患病，故虽然目前的证据无法说明CLCN－2为癫痫致病基因，但其很有可能为癫痫的易感基因。

CLCN－3基因位于4q33，编码ClC－3蛋白。ClC－3蛋白由760个氨基酸组成，相对分子质量为85 000，广泛表达于各种组织，以脑、肾脏及肠道表达量最高，在脑中主要分布于海马、嗅觉皮质、嗅球及小脑。ClC－3蛋白定位于内体、突触囊泡和突触样微囊泡，参与突触囊泡酸化、细胞体积调节及突触囊泡对GABA的转运，从而参与抑制性信号的传递^[13]。难治性癫痫病灶中ClC－3通道表达明显高于正常脑组织^[24]，提示ClC－3通道表达增加可能与癫痫相关，但这种变化是癫痫发作的病理基础还是发作导致的继发性改变尚不明确。CLCN－3基因敲除小鼠海马和视网膜发生严重的退行性变性，齿状回的GABA合成细胞进行性减少，神经元突触囊泡的酸化受损，表现为发育迟缓、失明、运动性共济失调和多动，部分小鼠有自发性癫痫发作^[13]。总之，ClC－3通道在癫痫灶中表达增加，CLCN－3基因敲除小鼠有海马变性，海马变性常是致痫病灶，齿状回的GABA合成细胞进行性减少，部分小鼠有自发性癫痫发作，故CLCN－3基因很可能是癫痫的易感或致病基因，但目前CLCN－3基因致病性突变未在癫痫患者中报道。

CLCN－4基因位于Xp22.2，编码ClC－4蛋白。ClC－4蛋白由760个氨基酸组成，相对分子质量为84 000，广泛表达于各种组织，以脑中表达量最高，主要分布在海马的椎体细胞和齿状回及小脑的浦肯野细胞层。ClC－4蛋白具体功能仍不清楚，可能与内体离子稳态、细胞内囊泡运输和神经元分化有关^[6]。通过人类外显子测序已经明确CLCN－4基因与X连锁的智力障碍和癫痫相关。目前共报道20例CLCN－4突变的癫痫患者，其存在高度遗传和临床异质性，以错义突变为主，少数为框移突变，临床上可表现为不频繁发作、单药控制的局灶性癫痫到严重的婴儿早发性癫痫脑病，即便在同一个家系里病情也轻重不一，发作类型包括失神、肌阵挛、强直、全面强直阵挛、痉挛发作和复杂部分发作等^[14,27,28]。CLCN－4错义突变患者的表型较框移突变表型更重，提示功能异常的ClC－4蛋白较其表达水平的降低或完全消失更有害。电生理研究显示，癫痫相关的错义突变的ClC－4通道外向整流电流降低或消除，导致ClC－4通道功能丧失，但不存在显性负效应。由于CLCN－4基因敲除小鼠无明显大脑形态改变，亦无明显的神经系统表型，故目前CLCN－4突变引起ClC－4通道功能丧失导致癫痫发作的机制仍不清楚。CLCN－4突变相关的癫痫，目前无特效治疗，多为药物难治性，个别患者使用左乙拉西坦、拉莫三嗪或奥卡西平治疗有效。

CLCN－6基因位于1p36.22，编码产物为ClC－6蛋白。ClC－6蛋白由869个氨基酸组成，相对分子质量为97 200，定位于晚期内体，功能目前尚不清楚，可能与晚期内体的离子稳态有关。CLCN－6 mRNA在各种组织广泛存在，但ClC－6蛋白几乎仅在神经系统表达。最近一项关于152例不明原因的散发癫痫患儿和139例对照的研究，发现部分癫痫患儿存在CLCN－6基因非同义单核苷酸变异，而对照中没有^[11]。有研究各报道了1例CLCN－6基因新生杂合突变的West综合征患儿^[29,30]。Yamamoto等^[15]在48例PRRT2基因阴性的婴儿良性局灶性癫痫和48例热性惊厥患儿中发现了CLCN－6基因非同义单核苷酸多态性，但对照组中也有发现，且2组间差异无统计学意义。以上研究提示，CLCN－6基因可能与癫痫相关，但CLCN－6基因敲除小鼠仅有轻度行为学异常，神经元轴突近端肿胀和物质沉积，无癫痫发作，故目前仍无充分的证据支持CLCN－6基因是癫痫的致病或易感基因。