近年来研究发现先天性心脏病(CHD)患儿伴神经发育障碍(NDDs)的风险正逐年增加，包括认知、适应性、运动、语言、孤独症谱系障碍等。已通过结构及功能神经成像等影像学检查证实CHD患儿大脑发育存在异常，可能为宫内发育不良所致。拷贝数变异(CNVs)等基因异常对CHD伴NDDs具有重要影响。一些参与载脂蛋白E产生、Wnt信号传导通路和组蛋白修饰的基因变异以及1q21.1、16p13.1-11和8p23.1遗传位点变异均与CHD和NDDs相关。了解其中的相互联系对CHD患者的风险分层、疾病分类、筛查及药物治疗具有重要意义。
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先天性心脏病(CHD)是最常见的先天性缺陷[1]。虽然医学的进步改善了CHD患儿的预后，但严重的不良预后仍会发生，其中神经发育障碍(NDDs)占很大比例，40%～60%的CHD新生儿伴脑损伤[2]，接受心脏手术的CHD患儿中20%伴NDDs[3] ，其中复杂型CHD患儿更易发生NDDs，如大动脉转位(TGA)等。早期大脑灌注减少是CHD伴NDDs的主要原因，全身麻醉或体外循环等围术期因素也可导致NDDs，术后躁动、疼痛及复温可能增加大脑的新陈代谢需求，加重NDDs[4]，但生物及遗传因素也与NDDs相关。CHD患儿的神经成像可显示早期大脑发育异常，同时患有CHD伴NDDs患儿的突变基因为CHD和NDDs之间关联提供了可能的共同基础。现对当前CHD伴NDDs的临床特征及遗传学研究进展作一综述，以期对CHD伴NDDs患儿进行早期诊断，提供干预，减少脑损伤，从而改善长期预后。
总体来说，通过手术修复的CHD患儿的智力水平与普通人群相当，但某些特殊类型的CHD患儿智商明显低于平均水平[5]，如发绀型CHD。法洛四联症(TOF)青少年患者平均智商与健康对照组相比相差6～10个平均值，TOF和22q11缺失综合征的患儿认知功能较非典型TOF差[6]。
适应能力是学习和应用日常生活所需技能的能力。CHD患儿在适应性功能测试中得分较正常水平低下，如左心发育不全综合征(HLHS)，其中空间整合能力差异最为明显。在已接受治疗的CHD学龄期儿童中，男童适应能力降低的风险较高[7]。
CHD患儿的运动缺陷与运动耐受性无关，且发绀型和非发绀型CHD均可伴运动缺陷。研究显示1岁时发生运动缺陷的风险最高：44%～48%的HLHS患者评分较平均值低2个标准差以上[8]。学龄期TGA患儿在视觉-空间和视觉-运动整合方面存在缺陷。
CHD患儿在语言表达方面也存在障碍[9]。同时患有室间隔缺损(VSD)的TGA患儿语言发展延迟时间平均为2～4个月，并存在持续的语言表达障碍。TOF和VSD患儿失语症发生率较高，发绀型CHD患儿的语言表达能力更差。
近年来CHD患儿的ASD发生率正在逐渐增加，这些患儿大多有孤独症亚临床症状，并伴社会交流障碍、重复行为和述情障碍。
CHD患儿，尤其是发绀型患儿常存在注意力缺陷多动障碍(ADHD)，主要表现为注意力不集中、冲动和多动症[10]。此外，也伴有内在化行为，如抑郁、焦虑、社交倒退等，以及外化行为，如对立和攻击行为。
执行功能是调节行为和目标导向活动所需的一组认知技能。发育性神经心理评估量表显示CHD患儿的得分明显低于健康对照组，执行功能受损最为严重，并伴冲动控制、自我调节等障碍。早产儿、男性和主动脉瓣出口梗阻型CHD均是执行功能下降的重要预测因素[11]。
CHD患者的脑发育异常从妊娠期开始就可通过影像学跟踪随访[12]。HLHS的相关研究表明，胎儿在宫内头部生长就开始受到限制，但其受限程度与心脏疾病的严重程度无关。约40%的HLHS患儿头部生长受限，只有50%的HLHS患儿的头围正常[13]。标准磁共振成像(MRI)研究表明，CHD的足月患儿大脑发育通常与36周出生的早产儿相似，均有弥散性白质损伤(WMI)和以脑室周围白质软化为主的局灶性损伤，均提示脑缺氧缺血[14]。孕晚期患儿即出现脑氧合代谢减少及脑容量变小，证明CHD与脑发育不良之间的联系。
Miller等[15]的一项研究提示CHD患儿术前早期MRI常表现为急性脑卒中和局灶性WMI。磁共振波谱(MRS)显示，与健康新生儿对照组相比，CHD患者的N-乙酰天冬氨酸与胆碱比值较低，说明化学和代谢微环境存在差异。在测量白质完整性的弥散张量成像中，CHD患儿的平均扩散率增加，各向异性分数较低，提示白质结构紊乱。而McQuillen和Miller[16]认为CHD患儿的大脑结构异常与发育关键时刻脑血流的改变有关。晚期寡聚糖前体细胞和亚板神经元的脆弱性是早产儿脑损伤的主要原因，尤其易发生缺氧缺血。早产儿髓鞘形成障碍可能是由于少突胶质祖细胞和少突胶质细胞前体细胞成熟障碍所致，这些细胞与脑血管密切相关。CHD患儿的脑血管异常(类似早产儿缺氧缺血性脑病)可能会导致髓鞘化受到抑制及血管损伤所致的WMI。
这些研究为观察CHD患儿的脑发育异常提供了框架，在CHD患儿脑组织中发现特定的异常大体结构，包括出生时开放区，青春期海马体积缩小，胼胝体压部和皮质脊髓束WMI[16]，分别与语言、记忆/学习和运动缺陷相对应。CHD和NDDs表型可能存在相同的潜在成分，而基因异常是两者关键的共同特征[17]。
CHD患儿的多系统表现是NDDs的独立预测因素。CHD最常见形式为唐氏综合征(DS)和22q.11缺失，两者均与NDDs有关。50%的DS和75%的22q.11缺失患者患有CHD，最常见是房室间隔缺损和锥干畸形[18]。其他常以CHD伴NDDs为特征的综合征包括Alagille综合征、Williams综合征和VACTERL(椎骨缺损、肛门闭锁、心脏缺陷、气管食管瘘、桡骨及肾脏发育异常综合征)等。
随着非整倍体的识别，CHD第1种分子标记出现大众视野，如三倍体13、18和21。一些技术可检测10～20 kb以下的微小重复或缺失，当重复或缺失超过1 000个碱基对时，则被称为CNVs[19]。微小缺失的发现表明了基因剂量失衡对生长发育的不利作用。Williams-Beuren综合征(WBS)以主动脉瓣和肺动脉狭窄、NDDs及特殊面容为特征，是由包含约28个基因的染色体7q11位点1.5～1.8 Mb微小缺失所致，包括弹性蛋白基因[20,21]。弹性蛋白基因在NDDs表型中有不同的基因和机制，包括单丝氨酸蛋白激酶-1(LIMK-1)(具有社会认知功能)、通用转录因子2-Ⅰ(GTF2I)/GTF2Ⅰ重复域1(GTF2IRD1)簇(参与视觉空间/运动整合)、突触融合蛋白1A(STX1A)和细胞质连接蛋白2(CYLN2)(参与白质结构)。致病性CNVs对生长发育和神经认知有不良影响，CNVs筛查对胎儿CHD具有诊断价值，当CHD伴心外畸形时，CNVs的检出率会增高。
Wnt信号传导通路是多种细胞功能的主要调节因子。Wnt分子为细胞外配体，在细胞膜内与Frizzed蛋白受体结合，形成胞内信号级联。以激活的胞内蛋白为基准，信号可分为2种途径：一是涉及b-连环蛋白并诱导转录激活的经典途径；二是非经典途径，涉及包括Jun氨基末端激酶(JNK)在内的多种信号蛋白。上述2种途径在胚胎心脏发育中具有重要作用，参与早期心脏祖细胞、心肌细胞终末分化、瓣膜发育、流出道和传导系统的成熟[22]。在大脑中，Wnt通路参与类似的发育过程，包括神经管的形成、脑的区域化、神经前体细胞的增殖和迁移、树突的形成及突触的形成和功能。
全外显子组测序(WES)的应用确定了CHD伴NDDs的致病基础。研究表明20%与CHD、NDDs相关的突变基因在大脑和心脏中高表达，只有2%的孤立CHD中有突变基因表达[23]。一些临床诊断为孤立CHD的患者实际上存在与综合征型CHD相关的基因突变，这表明在CHD人群中进行早期基因筛查可能会发现NDDs高危患儿，并在神经发育的关键早期阶段进行干预治疗。
表观遗传学通过控制基因表达决定细胞功能。染色质结构的形成大多通过修饰组蛋白调控，而组蛋白可构建DNA支架并控制转录。H3和H4赖氨酸(Lys，K)残基的甲基化是该过程的关键机制[24] 。组蛋白修饰通路的突变提示重要的表观遗传成分，主要集中在2条途径。第1种途径参与H3K4甲基化，本质是转录激活。甲基化发生需要2个基本条件：H2BK120(H2第120位的赖氨酸)普遍存在，以及形成MLL-2H3K-N-甲基转移酶复合物其中的一组酶可使H3K4甲基化，与之相关的多种基因常在CHD患者中发生突变。第2种关键途径是H3K7甲基化，其本质是转录失活，调节蛋白Smad 2(在胚胎发育中具有活性)对该过程具有促进作用。总体来说，H3K4me/H2K27me通路的突变可导致多种发育基因转录下降。
染色质重塑影响转录是ASD发病机制中的一个已知因素。某些特发性CHD的组蛋白甲基化基因突变与神经、智力发育等相关。这些基因包括与H3K赖氨酸甲基转移酶(H3KMT)功能相关的基因，如MLL、CHD 4/7/8和CUL4基因。H3K4在皮质的表观遗传重构在妊娠晚期至青春期早期最为活跃，可能会导致该时期CHD患儿的神经发育障碍。另外，组蛋白甲基转移酶KMT2D的突变已被证实是歌舞伎化妆综合征(KS)的主要病因，包括先天性心脏异常和严重的智力、发育障碍[25]。
1q21.1区的反复微缺失和微复制可致多种表型变化，包括CHD和NDDs。在伴1q21.1缺失/重复的心脏畸形中，GJA5基因影响最大，该基因编码连接蛋白40(Cx40)，负责细胞黏附和通讯。16 p13.1位点的CNVs与ASD、神经发育障碍等疾病有明显联系，邻区16p13.11 CNVs与行为异常、认知障碍及CHD有关[26]。而8p23.1位点的CNVs与房室间隔缺损、HLHS和TOF相关，可能是参与心脏发育的GATA4基因突变所致，该位点也与发育迟缓、智力残疾、小头畸形和神经精神疾病相关。
APOE基因主要参与脂质转运，可通过微管和细胞骨架的稳定影响神经细胞完整性。APOE可预测CHD术后的神经发育预后，携带APOEε2和APOEε4基因的患儿预后较差，其神经发育结果与种族、社会经济状况、手术因素或CHD类型无关。
综上，越来越多的证据表明在CHD术后，CHD与受损的神经发育之间存在密切的内在联系。大体解剖与影像学研究表明，从胎儿期至成年，CHD患者大脑组织具有独特的形态学特征。早期发现和干预影响心脏、大脑发育的基因突变，可改善患者的预后、身心健康和生活质量。
所有作者均声明不存在利益冲突
