膀胱输尿管反流是引起婴幼儿泌尿系统感染的最主要原因，其导致的反流性肾病约30%可发展至慢性肾衰竭，是儿童终末期肾病的常见原因。早期诊断、规范治疗和随访是预防膀胱输尿管反流患儿肾功能发生损伤的关键，现就儿童原发性膀胱输尿管反流作一介绍，以期对此疾病诊治有所帮助。
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膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)是引起婴幼儿泌尿系统感染(urinary tract infection，UTI)的最主要原因，也是导致青少年终末期肾病(ESRD)的常见病因。VUR分为5级，不同患者的诊疗方案有所不同，需要肾脏内科、泌尿外科和影像科医师共同合作、综合治疗才能做好患者的诊疗工作和长期管理。现就目前对此疾病的整体诊疗现状及建议作一介绍，以期对此病的诊治有所帮助。
VUR是指尿液非生理性地从膀胱逆流进入输尿管和肾脏的现象，部分患者并肾内反流(intrarenal reflux，IRR)。VUR分为原发性和继发性。原发性VUR(PVUR)是指出生就存在或在胚胎期就已经存在的VUR，目前原因尚不明确。VUR亦可继发于下尿路梗阻、膀胱功能障碍和输尿管膀胱发育异常等疾病。
VUR是引起婴幼儿UTI的最常见原因。反复UTI、VUR和IRR可导致持续性的肾脏损害和肾脏瘢痕形成，形成反流性肾病(reflux nephropathy，RN)，约30%的RN患者可导致高血压和慢性肾衰竭，是儿童ESRD最常见原因。因此，VUR的推荐治疗原则是预防及减少肾盂肾炎的发生，保护肾脏功能，减少ESRD的发生[1,2]。
在不同人群中，VUR发病率不同。欧洲泌尿外科协会报道儿童VUR的发病率为0.4%～1.8%[3]。产前肾积水患者中VUR发病率为7%～35%；已患VUR的患者同胞及一级亲属中VUR发病率为3%～51%，VUR患者后代的发病率为21.2%～61.4%[4]。但目前国内尚缺乏相关资料。
VUR在UTI患者中的发病率随年龄增长而降低。国外报道1岁以内婴儿UTI的VUR发生率可达70%，4岁约占25%，12岁下降至15%，成人只占5.2%[5]。男童发病率高于女童，同时反流级别也更高。
部分VUR可继发于小儿膀胱肠道功能障碍(bladder and bowel dysfunction，BBD)。BBD指不明原因引起排便和排尿功能障碍的一种排泄功能异常，常见于进行排尿训练前解剖和神经系统正常的儿童，表现为膀胱过度活动或活动低下等一系列排尿异常，常伴便秘和大便失禁的综合征[1]。据报道BBD患者中40%～60%并VUR，同时高级别的VUR也可能影响膀胱功能而导致BBD[6]。
VUR有一定自限性。相关研究显示，Ⅰ级和Ⅱ级VUR患者中80%到5岁时可自发缓解，且缓解的可能性与发病时年龄和反流为单侧还是双侧(反流偏侧性)无关[7]。但Ⅲ级VUR患者的缓解率受发病年龄和反流偏侧性显著影响。双侧反流且年龄较大(5～10岁)患儿5年缓解率低于20%，单侧反流且年龄较小组(1～2岁)患儿缓解率为70%。Ⅳ级VUR患者的缓解率显著下降，无论发病时年龄多大，5年单侧反流的缓解率为60%，双侧反流的缓解率不到10%。Ⅴ级患者中仅1岁内男婴有30%的缓解率，其他自发缓解罕见，建议考虑手术治疗[8,9]。另有报道无症状筛查(产前肾积水、同胞间VUR)发现的VUR患者自愈率高，但并BBD及结构异常的VUR自愈率较低[10]。
综上，VUR患者的病因、发病年龄、性别、反流级别、反流偏侧性、肾功能受损情况等均是影响其预后的因素。由此可见，及时明确VUR的病因及其分级、预防反复UTI发生、定期监测和管理、制定适合不同患者的诊疗策略是有效管理VUR患者的关键。
VUR影像学检查主要包括泌尿系统超声检查、排尿性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography，VCUG)和99Tcm-二硫基丁二酸(99Tcm－di-mercaptosuccinic acid，DMSA)肾静态显像。泌尿系超声检查是通常的初步评估检查方法，所有其他检查多在完善超声检查的基础上进行，在此不再赘述。
VCUG是目前诊断VUR的金标准。VCUG可较客观和准确显示反流程度，同时可清晰显示膀胱和输尿管形态，还可除外或诊断下尿路梗阻。因为实用且成本较低，而被欧洲、美国和我国等儿科学会共同推荐。目前，临床医师所用的反流分级标准也是根据VCUG的反流表现分为5级(图1)，部分存在肾内反流。
VCUG的准确性与操作过程的规范性及图像的判断水平有关。VCUG为间断成像，不能观察到整个反流过程，存在漏诊较多低级别反流情况。曾有研究指出，如果循环重复检查VCUG可获得12%～20%的更高检出率[11]。同时，接受VCUG检查的患儿要接受较大剂量X线辐射，对婴幼儿性腺的危害较大，是家长和医师共同担心的一个突出问题，使得其在确诊和随访观察的使用受到影响。
DMSA肾静态显像是用来评估分肾功能的金标准，也是最佳的显示肾脏皮质情况、检测肾瘢痕形成的方法，并被认为是诊断急性肾盂肾炎的金标准。随着对VUR疾病的认识及医师关注焦点的变化，现在更多的指南建议采纳自上而下的检查策略(top－down approach)，对发热性UTI的婴幼儿先进行DMSA肾静态显像以评估是否存在扩张型VUR(Ⅲ～Ⅴ级)、是否存在肾脏皮质损伤和可能的瘢痕形成，如异常再进行VCUG检查的一种评估策略[12]。因Ⅲ～V级VUR、低龄患儿、超声显示肾脏异常和反复UTI的VUR患儿更可能存在肾瘢痕，同时建议急性感染后6个月复查DMSA肾静态显像用以评估肾瘢痕形成情况。
自上而下分析法更着重于关注患者肾脏受累情况而不是VUR的诊断，可减少不必要的VCUG检查、减少射线损伤，但也可能会漏诊部分患者，尤其是轻度反流患者。自下而上分析法有利于诊断反流，但部分轻度反流患者可能无需处理，而使患者接受不必要的射线暴露[13,14,15]。可以说2种方法各有利弊。就我国目前情况而言，很多儿童医院或基层医院没有核医学科，普及性较差，另一方面，UTI在国内为儿童常见病、多发病，DMSA肾静态显像多在成人核医学科进行，核医学科医师掌握的指征更多偏向于要求急性感染控制3～6个月后进行。DMSA肾静态显像费用较高、检查指征掌握的不同加上检查不便，目前国内将DMSA肾静态显像作为常规检查手段先于VCUG检查诊断似暂难以普及。
在有条件的情况下，对疑似继发性VUR的患者(如膀胱功能障碍)应进行尿动力学检查以评估膀胱功能。对于BBD患儿应行非侵入性尿流率检查[16]。(2)膀胱镜检查：在有条件的情况下，对疑似膀胱输尿管结构畸形，如输尿管口旁憩室、输尿管开口异位等患者应进行膀胱镜检查。(3)排尿性膀胱输尿管超声造影(contrast－enhanced voiding urosonography，VUS)：是使用超声对比剂和超声造影技术进行VUR筛查或诊断的一种方法。此项技术受到广泛关注，主要是因为此种检查方法可实现实时、连续、动态观察反流情况，必要时可重复检查，无辐射等不良反应，简便、安全、易于操作。目前推荐应用的是第三代造影剂六氟化硫微泡，其优点是气体微泡显影时间较长，几乎无毒副作用，2018年我国批准在0～18岁儿童中用作泌尿道腔内造影剂使用。目前，欧洲推荐此种方法用于作为评估女性患儿VUR的初诊检查方法、经保守或手术治疗的女性及男性VUR患儿的随访检查方法、高风险患儿的筛查方法(如已确诊VUR患儿的直系亲属、移植肾)等[17]。值得注意的是，VUS的诊断准确率与操作者的技术水准和判断直接相关，因此如果大规模开展，应进行我国儿童的原始数据收集及规范化培训。
北美、欧洲和我国的UTI治疗指南曾一度推荐积极应用VCUG对UTI患者进行检查以诊断VUR。如辛辛那提儿童医院推荐首次UTI的各年龄段男童、<3岁或3～7岁且发热≥38.5 ℃的女童均推荐行VCUG检查以除外VUR；英国的指南中推荐在<3岁的非典型或复发性UTI患儿中行VCUG检查；我国2010版儿童UTI指南中推荐<2岁的伴发热的UTI患儿及>4岁的超声提示泌尿系异常的患儿行VCUG检查[18]。
但鉴于VCUG检查显而易见的缺点和对VUR疾病的进一步认识及关注点的调整，近期欧洲、北美和我国(2016版)的UTI指南均建议降低VCUG在UTI患者中应用诊断的级别，而推荐自上而下的检查策略[12,19]，即先行DMSA肾静态显像确定有无肾实质损伤，异常患者再进行VCUG检查。根据我国2016版儿童UTI指南，整理参考诊断路径，见图2、图3。
注：UTI：泌尿系统感染；DMSA：99Tcm-二巯基丁二酸；VCUG：排尿性膀胱尿道造影 UTI：urinary tract infection；DMSA：99Tcm－dimercaptosuccinic acid；VUCG：voiding cystourethrography
注：UTI：泌尿系统感染；DMSA：99Tcm-二巯基丁二酸；VCUG：排尿性膀胱尿道造影 UTI：urinary tract infection；DMSA：99Tcm－dimercaptosuccinic acid；VUCG：voiding cystourethrography
对于产前超声提示肾积水的患者，建议出生后均应常规进行泌尿系超声检查及随访。因产前肾积水患者中VUR发病率较高，建议超声检查时除常规检查肾脏结构、大小、肾实质厚度和集合系统扩张等情况外，应同时观察膀胱充盈状态和排空状态下集合系统扩张程度的变化及是否存在膀胱壁增厚等情况，以有助于判断是否存在VUR，并间接提示BBD存在的可能[2]。由于新生儿出生后处于生理性脱水状态，第一次产后超声建议在出生1周进行。出生2个月内连续2次超声检查均为阴性则提示VUR可能很小或仅存在低级别VUR[20,21]。如超声检查发现异常，包括重度肾积水、重复肾伴肾积水、输尿管异常、膀胱异常、合并UTI等应进一步完善VUCG检查确诊[1,2]。
因为VUR患者同胞及一级亲属、后代发生反流的危险大，所以建议直系亲属有反流病史者均应接受超声筛查，并密切观察。超声检查发现肾瘢痕或随访中发现并UTI，则建议行VCUG检查和DMSA肾静态显像[4]。但对于VUR患者的家族史关注度不够，可能造成此类患者诊治的延误。
因为VUR有自愈倾向、反流级别不同预后不同，所以绝大部分患者在确诊VUR后均首选保守治疗、定期随访而非手术治疗。因此，对患儿及家长进行健康宣教，让家长参与到患者管理中来，让患儿家长了解什么是VUR、VUR治疗的基本原则、排尿或导尿的护理方法、膀胱功能的保护方法、定期随访的重要性及在家庭观察和治疗中的注意事项等显得尤为重要。
在随访过程中，应监测基本体格发育情况包括身高、体质量等；监测血压，定期复查尿常规，如检查提示有UTI应进行尿培养检查；定期复查泌尿系超声评估肾脏发育情况和瘢痕情况。对于急性肾盂肾炎、反复UTI、超声检查疑似肾脏瘢痕形成或肾功能受累患儿应进行DMSA肾静态显像。VCUG复查一般建议每1～2年进行1次，但对于较高分级的VUR或伴BBD等其他疾病的自愈可能性较低的VUR患者，建议VCUG复查周期适当延长[1]。
对于预防抗菌药物的应用，目前仍有不同意见，部分研究不支持预防性使用抗菌药物，认为治疗效果与不使用预防性抗菌药物组无明显差别。由于VUR分级较多、可能合并其他畸形、伴肾脏损伤程度不同等个体情况差异较大，在一定程度上不能达成一致的诊疗意见是可以理解的。但目前比较一致的意见是，对于低级别VUR患者首次发生的UTI不推荐使用CAP治疗，对于扩张型VUR患者并UTI以及原因不明的复发UTI患者，则建议在急性发作控制后考虑预防性抗菌药物治疗，以减少UTI的反复发作。用药原则建议选择敏感抗菌药物治疗剂量的1/3睡前顿服，可采用每隔1～3个月几种药物交替口服的方法减少耐药。推荐首选呋喃妥因或复方磺胺甲
唑片，其他常用药物包括阿莫西林、头孢类抗菌药物等。需要注意的是，复方磺胺甲
唑可导致黄疸，2个月以下婴儿应禁用。呋喃妥因对新生儿有致溶血性贫血的危险，对于葡萄糖-6-磷酸脱氧酶缺乏患者及新生儿应禁用，另外其长期使用可能导致肺部纤维化和罕见的间质性肺炎，应加以监测[12]。
在CAP治疗过程中出现的UTI称为突破性尿路感染(breakthrough urinary infection，BT-UTI)[22]。保守治疗中如果出现BT-UTI，需综合考虑VUR的级别、肾瘢痕情况、是否存在BBD等情况，评估是否需要调整治疗策略，同时建议换用其他敏感抗菌药物进一步抗感染治疗，而非增加原抗菌药物剂量。
手术治疗并不能解决所有VUR患者的问题，对于高级别VUR并反复BT-UTI患者，手术确实能减少发热性UTI，但对于肾脏损伤等并无明显效果。应严格掌握手术指征，避免不必要的手术增加对患者的损害。目前推荐VUR患者手术指征包括CAP治疗中合并BT-UTI、随访过程中发现肾发育延迟、VUR持续存在及DMSA发现肾功能不全产生新发瘢痕等。1岁以上、存在高级别反流、存在肾脏瘢痕、有反复发热UTI病史的患儿需要手术治疗可能性较大[23]。
VUR手术治疗的原则为延长膀胱黏膜下输尿管长度，重新建立抗反流机制。目前主要手术方式包括开放手术、腹腔镜手术及内镜下填充剂注射手术[23]。
开放手术的成功率为92%～98%，腹腔镜手术成功率和传统开放手术类似。内镜下填充剂注射手术是在国外开展较多的手术方法，一次或多次的总成功率为85%[25]。目前最常应用的药物为Deflux，但在我国此药目前尚未被批准用于临床。同时，也有学者认为注射手术的效果逐年下降，因此对于此种手术方式还应持续观察并谨慎选择。
常规建议术后3个月复查泌尿系超声，以除外梗阻等并发症。对于是否进行VCUG复查，可根据患者手术情况而定。对于选择内镜注射治疗、腹腔镜或机器人手术治疗的VUR患者，建议术后3个月常规复查VCUG进行评估。对于有症状或超声复查提示异常者均应考虑进一步复查VCUG进行评估。
对于已经存在肾瘢痕的VUR患者，即使自愈或手术治愈后，仍应定期在肾脏内科随诊，监测血压、蛋白尿及UTI情况。对于扩张型VUR可能合并肾脏损伤的患者，建议定期监测肾功能受损、UTI复发、高血压(特别是孕期)等情况。因VUR存在家族性，应告知家庭成员(同胞、后代)VUR发病的可能，必要时协助进行筛查。如VUR治愈后再次出现发热性UTI的患儿，应重新评估是否存在BBD及VUR复发[1,23]。
VUR的治疗原则是避免或减少肾盂肾炎发生、保护肾脏功能。因其复杂性、自愈性和可能的诊疗长期性，应争取家长参与到患者的诊疗中来。诊断后应对患者家长进行宣教，告知VUR治疗的基本原则，潜在的肾脏损伤风险，各种治疗方案的疗效和家庭护理方法，评估患儿家庭对治疗方案的依从性，选择适当的诊疗方案并坚持进行随访。
因为国内VUR患者治疗分散在肾脏内科和泌尿外科，治疗的阶段和方法不同，更容易让患者产生困惑，所以建议VUR的诊治应该建立内外科结合的诊疗模式，对病史的采集应该更加全面，诊断治疗方案应结合患者实际情况进行，使不同阶段的治疗方案同步化、分步骤进行，使患者得到系统化、个性化的诊疗，以取得更好的长期疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
