先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)是由肾脏和泌尿道胚胎期发育缺陷所致的以先天性泌尿系统结构异常为临床特征、表型多样的一组疾病，是导致儿童期终末期肾病的最主要原因。目前，CAKUT的发病机制尚不完全明确，但不少研究证实该病的发病与基因突变、基因拷贝数变异及环境等多因素有关。利用适宜的影像学方法及一些新型的生物学标志物，能够对CAKUT患者进行早期诊断及预后分析。此外，CAKUT的产前筛查及干预对于预防和延缓CAKUT疾病的发生发展也具有重要意义。现就儿童CAKUT的病因学研究、诊断及治疗进行阐述，旨在使医务人员更全面地了解儿童CAKUT。
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先天性肾脏和尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)是由各种原因所致的以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征、表型多样的一组疾病，包括肾脏异常(如肾不发育、肾发育不良、肾发育不全、多囊性肾发育不良、异位肾、马蹄肾)、输尿管及膀胱异常(如巨输尿管、肾盂输尿管连接处梗阻、输尿管膀胱连接处梗阻或关闭不全、异位输尿管开口、双集合系统)、尿道异常(如后尿道瓣膜)等。CAKUT是常见的出生缺陷，在新生儿中的发病率约为2/1 000[1]，在儿童各系统先天畸形中占30%～40%[2]。同时，40%～50%的儿童期慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由CAKUT所导致的，且部分患者可隐匿进展至终末期肾病[3,4]。因此，早期发现CAKUT并对其进行治疗对于保护CAKUT患儿的肾功能、延缓CKD的发生发展具有重要意义。现对儿童CAKUT的病因学研究、诊断治疗等方面的最新进展进行阐述，以提高临床医师对儿童CAKUT的认识，从而指导多学科参与的早期诊断及干预治疗。
泌尿系统的发生起源于间介中胚层，从头部向尾部先后经历3个阶段：前肾、中肾、后肾[5]。前肾在胚胎的第4周退化并由中肾替代，后者发挥排泄器官的作用，且在第4个月前退化。后肾起源于中胚层的输尿管芽(ureteric bud，UB)和后肾间充质(metanephric mesenchyme，MM)。中肾管向机体尾部延伸过程中向外不停分支形成的盲管称为UB，MM细胞诱导UB不断延伸出分支，最终UB形成集合管系统。MM经历由间质细胞向上皮小管的转化，最终形成肾单位。后肾最初位于盆腔低处，肾门朝向前，胚胎9周时完成向上迁移紧邻肾上腺，最终到达腰椎水平，且开始形成尿液[6]。
大部分CAKUT患者散发发病，但仍有15%的患者呈家族聚集性[3]，说明遗传因素是导致CAKUT发生的重要因素，约有500多种综合征的临床表现中包含肾脏和泌尿道畸形[7]。
目前所知的与人类CAKUT相关的致病基因约50个，遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，HNF1β和配对盒基因2(PAX2)是散发型CAKUT中最常见的致病基因，在所有CAKUT患者中所占的比例为5%～15%。首次发现PAX2基因与人类CAKUT的相关性是1995年时，在1个患有视神经缺陷、肾发育不全和膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)的家族中发现了PAX2基因的移码突变[8]。PAX2基因在肾脏发育中起重要作用。研究发现，约50%的肾-视神经乳头缺损综合征(renal－coloboma syndrome，RCS)患者存在PAX2基因的移码突变[9]，突变方式以外显子2上第619位鸟苷酸的插入最为常见[10]。而由HNF1β基因突变引起的CAKUT，肾囊肿是其最常见的肾脏表型[11]，同时部分患者还可合并糖尿病，即肾囊肿-糖尿病综合征(renal cysts and diabetes syndrome，RCAD)。
此外，不同的肾发育基因可通过影响肾脏发育的不同环节而导致CAKUT的发生。GDNF-RET调控过程是后肾发育的关键环节，而人类基因中的PAX2、EYA1、SALL1、BMP4、GATA3、RET、ROBO2、SIX1及SIX2等基因通过过度激活或抑制GDNF-RET信号通路，导致胚胎期输尿管出芽过程发生异常，最终导致CAKUT的发生[12]。FEF20[13]和WNT4[14]基因则是通过影响Wnt信号通路，进一步改变间充质-上皮细胞的转化过程进而影响肾脏的正常发育。人类的CAKUT基因血管紧张素原(AGT)、肾素(REN)、血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素Ⅱ受体1型( AGTR1)常伴肾小管发育不全的肾脏表型，说明这些基因主要是通过影响UB的出芽生长而致病[15]。人类CAKUT致病基因UMOD通过编码TH糖蛋白，在肾脏发育的后期影响驱动肾单位分割和伸长的遗传程序[16]。
近些年来，随着第三代测序技术的发展及广泛普及，与CAKUT相关的候选基因被不断发现。对CAKUT患儿进行GEN1全外显子测序并与对照组对比发现3个错义突变及1个无义突变，这些变异均以杂合形式存在，在对照组中均未检测出以上突变[17]。此外，Gen1突变的小鼠也出现了泌尿系统发育异常，Gen1杂合小鼠CAKUT发生表型较为单一，主要表现为重复肾。在Gen1PB/PB小鼠的大体表型中，超过60%纯合突变小鼠表现为各种CAKUT表型。Gen1突变对于输尿管芽萌出和分支过程均有调控作用，一方面能通过上调Grem1，后者通过拮抗骨形态发生蛋白4(BMP4)对于出芽进行负调控作用，从而导致多余异位输尿管芽的萌出；还可能通过对Six2分子下调进而抑制输尿管芽的分支[18]。
CNVs是指与参考基因组相比，长度在1 kb以上DNA片段缺失、重复、插入和复杂多位点的变异，与包括CAKUT在内的一系列复杂遗传性疾病相关。2012年，Sanna-Cherchi等[19]对来自3个独立中心的522例肾发育不良患者进行单核苷酸多态性微阵列技术检测，发现高达16.6%(86/522例)的患者分子诊断可归因于CNVs。其中，CAKUT并其他系统畸形患者(32/142例，22.5%)的CNVs发生率要高于孤立性CAKUT患者(55/380例，14.5%)。2015年，Caruana等[20]对178例非综合征型CAKUT行SNP芯片检测，发现>200 kb的CNVs片段在患者中的检出率为10.1%，致病性CNVs检出率为3.9%，其中以后尿道瓣膜(posterior urethral valves，PUV)及VUR占比较高，分别为39%(7/18例)和22%(4/18例)。
此外，17q12微缺失综合征是CAKUT患者中最常见的CNVs，此段微缺失将会导致HNF1β基因的丢失，致使HNF1β转录因子的表达减少[21]，进而导致RCAD综合征的发生[22]。在最近的一项研究中，共纳入2 824例CAKUT患者和21 498例对照，与对照组比较，CAKUT中的大片段、罕见CNVs(片段>100 kb，且在所有扫描样本中的发生率小于1‰的CNVs)明显富集(P＝1.04×10－24)[23]，说明罕见大片段CNVs在CAKUT的发病过程中具有很强的致病性。
各种环境因素在母亲的孕前或孕期以及在婴儿出生后的早期阶段，均有可能干扰泌尿系统发育，直接或间接造成CAKUT的发生。母亲的孕期不良环境如饮食(低蛋白饮食、高盐和低盐饮食)、孕母疾病(妊娠糖尿病、孕期肥胖)、胎盘功能不良、孕期药物的摄入等多方面因素均可导致CAKUT的发生。上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心通过对大鼠孕早期低蛋白饮食建立了宫内发育迟缓(intrauterine growth restriction，IUGR)模型，发现实验组新生鼠较对照组肾单位数目明显减少，进一步研究发现孕期低蛋白饮食还可增加仔鼠CAKUT发生率，以双集合系统增多为主[24]。此外，以往研究还发现，母孕期服用一些肾毒性药物(氨基糖苷类[25]、钙调磷酸酶抑制剂[25]和非甾体类抗炎药[26,27]等)或是某些可能影响肾脏发育的药物(包括干扰肾素-血管紧张素系统药物[28]、类固醇药物[29]、利尿剂[30]、抗癫痫药物[31]等)均会增加仔代CAKUT的发生。母亲孕期吸烟可能会导致一系列不良的妊娠结局，患儿发生尿道下裂及其他泌尿系统异常的比例增高[32]。孕妇酗酒后维A酸浓度下降是导致胎儿肾单位数目减少的可能机制[33]。由妊娠期间孕母贫血、吸烟、环境污染、生活在高海拔、脐带过长缠绕和胎盘发育不良等造成的宫内缺氧也会影响胎儿的肾脏发育，尤其是以远端肾小管细胞凋亡最为明显。
然而，截至目前，单基因因素、CNVs及宫内不良环境因素也仅可解释约40% CAKUT患者的病因，仍有一大部分患者无法用上述原因解释。因此，有学者推测CAKUT可能是多因素叠加效应导致，某些基因单独存在时可能只增加CAKUT易感性，但在环境因素刺激下或多个基因共同作用下将导致CAKUT的发生。对Bdkrb2突变小鼠进行高盐饮食后发现仔鼠罹患高血压风险增加，且会导致小鼠肾髓质、肾集合管发育不良，肾小球发生异常[34]。此外，上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心的研究发现，孕期低蛋白饮食环境下Robo2突变小鼠出现肾脏发育早期Ret表达增高、Robo2/Slit2表达降低，提示孕期低蛋白饮食与Robo2突变存在交互作用[35]。
超声检查由于其具有再现性良好及非创伤性的特点，十分适合应用于儿科，对于发现儿童CAKUT具有明显优势。多数先天性泌尿系统结构异常有特异性超声表现，超声检查对肾积水和输尿管扩张较为敏感，且有助于判别重复肾、重复输尿管与正常下位肾及输尿管的关系。但因超声检查不易直观地观察到输尿管的全程，当肠道有明显积气时，常会干扰检查结果；此外，超声检查不能显示对比剂，对于肾发育不良、输尿管开口异常、肾异位、肾盂输尿管重复畸形及输尿管囊肿等发育异常的诊断价值较小[36]，故彩色多普勒超声适宜作为泌尿系畸形筛查和随访手段。上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心对0～3月龄高危儿童进行肾盂扩张筛查和随访，逐步完善超声筛查三级(社区卫生服务中心-妇幼保健院-儿童专科医院)转诊体系[37]。
MRU作为一种无创性水成像技术，能进行多方位成像及三维重建，较为全面直观地显示重复肾及重复输尿管畸形。对于尿路积水高度敏感，明确诊断率明显高于静脉肾盂造影(IVP)[38]。对于尿路扩张的患者，既能够对扩张程度进行明确呈现，同时也能对梗阻的位置进行随时探查用以确定梗阻发生的具体原因。相比于传统检查，MRU能更好地显示输尿管开口异位[39]，对输尿管开口异位的诊断符合率为90.5%[40]。且兼有无X线辐射、无需碘造影剂、不需要肠道准备等优点，对于儿童、碘过敏患者更具有优势，还可作为术后随访指标。叶惟靖等[41]对24例经手术病理证实的CAKUT患儿进行回顾性研究，发现MRU的诊断符合率为88%(21/24例)。但MRU不足之处为费用较高，检查时间较长，对儿童无扩张的输尿管及结石显示不佳。
CTU是检查泌尿系统疾病的一种精确可靠的影像学方法，对于肾盂和输尿管畸形，CTU能直观、准确显示肾盂的形态、大小，输尿管的数目、走行、汇合部位及异位开口等细节[42]，使得多层螺旋CTU成为术前检查的重要手段。低剂量增强延时，多层螺旋CT三维尿路造影(MSCTU)成像技术较常规的CTU具有检查安全、速度快、分辨率高、受检者射线剂量低的优点，尤其是在诊断复杂性泌尿系梗阻畸形方面，MSCTU具有明显的优势，其诊断正确率明显优于单纯CT扫描和超声检查。前瞻性系统研究108例先天性复杂尿路梗阻患者发现MSCTU的检出率高达100%，术前的病因诊断与手术完全符合率为96.3%[43]。
肾动态显像通过连续采集图像对双肾血流灌注情况进行观察，进而获得双肾血流灌注、摄取、引流曲线和肾小球滤过率值，能够定量对肾功能作出评价[44]。肾动态显像能在早期发现上尿路梗阻、肾脏血流灌注减低、肾功能受损等情况，比较准确地对仍存在有一定功能的患肾肾功能受损程度做出评价，尤其可对IVP检查不显影或显影较差的患肾有无功能作出判断，是目前临床上公认评价肾功能及预测梗阻解除后肾功能恢复方面的重要检查方法，对临床制定治疗方案及预后评估有重要价值[45]。
放射性核素肾静态显像是目前国际上公认的可用于检测肾损害(包括急性肾盂肾炎及肾瘢痕)的金标准，其主要是通过观测肾皮质对放射性核素的吸收情况来判断肾损害的发生情况，并在急性肾盂肾炎的感染初期进行早期、准确地诊断[46]。
核素肾动态、静态联合显像是临床判断肾功能(包括总肾及分肾功能)最常用的影像学方法，可作为梗阻性肾病肾切除适应证或术式选择的重要参考指标。
除了影像学的相关检查及诊断之外，近年来研究提示，一些新型的生物标志指标可用于评价肾脏早期受损情况，其中某些尿液的生物标志物还对于CAKUT患儿的肾功能损害有一定的预测功能[47,48,49]。
PAX2是肾脏发育过程中的一种重要的转录因子，并可于肾脏损伤后再次表达[47]。肾早期上皮结构以及间充质细胞中均可检测到PAX2的存在。在肾发育过程中，在S2型小体的肾小球脏层上皮前体细胞处表达消失，此后肾脏不再表达。有研究发现，在CKD患者的尿液沉渣中圆形细胞可检测到PAX2蛋白的表达[48]。上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心通过研究发现VUR患儿输尿管上皮细胞PAX2蛋白表达阳性，而对照组中无表达，进一步研究发现组织中甲基化转移酶3a(Dnmt3a)mRNA水平下降，PAX2基因启动子呈低甲基化，进而使PAX2蛋白水平升高[49]，推测尿液PAX2蛋白可作为早期诊断VUR的生物标志物。
CAKUT是儿童CKD的主要病因，由于遗传或环境因素影响胚胎期肾脏及泌尿道的正常发育，而产生的一类表型多样、轻重程度不一的临床疾病，轻者可表现为单纯的肾单位数目减少，而重者可于胚胎期或新生期致死。
明确CAKUT的诊断后，目前主要的治疗手段，特别是梗阻性CAKUT的治疗手段仍是外科手术治疗。因此，对于此类疾病早期预防、早期诊断至关重要，在孕妇妊娠早期就应采用综合性的保护措施。尤其对于高风险人群要进行遗传咨询，在遗传咨询时，要对疾病的遗传方式、基因诊断、遗传病因、个体化预防治疗、预后等进行详细问诊，对患者生育时后代发生疾病进行预估和分析，进一步给出可供患者选择的方案。
由于一部分CAKUT患者表现为综合征性CAKUT，在进行遗传咨询时还应该注意患者是否存在其他发育异常，如眼、耳、神经、代谢、生殖系统异常等。例如HNF1β基因突变的女性常伴子宫发育异常。对肾外发育异常者的及早发现不仅有助于对患者进行早期干预和治疗，更能提高基因诊断效率，及早明确患者的遗传学诊断。对于CAKUT的干预及治疗，产科、小儿肾内科、小儿泌尿外科及新生儿科等多个科室应该协同合作，联合诊治，更加个性化、精准化地管理此类患者。
综上，CAKUT患儿大部分确切病因尚不明确，可能的病因有基因突变、CNVs及环境等多方面因素，针对CAKUT患者逐步完善泌尿系统畸形超声筛查的工作，采用适宜的影像学诊断方法及血液、尿液相关生物学标志物，早期评估肾功能，以减少并延缓患儿的肾脏损害，对CAKUT的发生发展具有重要的临床意义。
作者声明不存在利益冲突
