脓毒症相关性脑病(SAE)是脓毒症进程中常见的并发症，并SAE患者病死率较高，远期认知功能障碍显著影响幸存者的生活质量。其发病机制仍未阐明，缺乏特异性治疗方法，目前仍以脓毒症综合救治为主，多种针对脑病的干预措施尚处于研究阶段。未来研究需明确减少脓毒症大脑炎性反应、保护血脑屏障、抑制神经递质传递异常等病理生理损伤关键点的方法，从而防治SAE患者脑功能永久性损害。
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脓毒症相关性脑病(sepsis－associated encephalopathy，SAE)是由脓毒症引发的急性弥散性脑功能障碍，且无临床或实验室证据表明中枢神经系统直接感染、大脑结构异常和其他类型脑病(肝性脑病、肾性脑病)。脑功能障碍可以是暂时可逆性的，也可发展为不可逆脑损伤，并伴有复杂的代谢性脑病。近年来关于SAE的实验室研究较多，但其病理生理机制、诊断及治疗等仍未明确。现就SAE的治疗进展进行阐述。
脓毒症及其并发症是儿科重症监护病房(pediatric intensive care unit，PICU)最常见的死亡原因之一。在脓毒症进展过程中，大脑不仅参与免疫调节，也是易受累器官之一。SAE是脓毒症常见的并发症，发病率为9%～71%，患菌血症且并肝、肾或多器官功能障碍的患者发生率更高[1]。SAE核心临床特征是不能定位的弥散性脑功能障碍[2]，可引起急性和慢性认知功能障碍。谵妄是其重要的临床表现，也可能是首发症状。脑病可出现在SAE早期或晚期，早期发生在多脏器衰竭之前，晚期出现在多脏器衰竭之时。意识水平改变是SAE最主要的临床特点，轻者注意力和警觉性降低，出现焦虑、谵妄，严重者可致昏睡、昏迷等。长期认知功能障碍包括记忆力、注意力、言语流畅性和执行功能障碍等，对幸存者生活质量影响较大。有研究发现，SAE对儿童影响显著，患儿出院后可出现语言、智商、情感、适应能力等神经发育和行为障碍，特别是语言和智力发育延迟，病程中出现易激惹、休克，镇静时间较长的患儿学习成绩会受显著影响[3]。出现难治性癫痫持续状态的患儿预后较差[4,5]。并SAE的患者病死率较高，重症监护病房(intensive care unit，ICU)死亡患者50%与SAE相关[6]。SAE是脓毒症患者死亡和远期致残性认知功能障碍的高危因素[7]。
SAE病理生理的核心机制仍处于研究阶段，可能与全身炎症反应对脑灌注、血脑屏障(blood－brain barrier，BBB)和神经元活动的影响有关，涉及脑局部炎性反应细胞浸润、炎症介质参与、BBB功能障碍、脑代谢紊乱、神经递质改变、脑微循环障碍、线粒体功能失调、凋亡等，一个因素出现可能激活其他因素，不同因素协同作用可能是其根本原因。
迄今为止仍缺乏SAE特异性诊断方法，常因应用镇静剂、肌松剂、机械通气或患者多脏器功能受损、内环境紊乱等干扰而漏诊。临床以排除性诊断为主，需与中枢神经系统感染、代谢性脑病、镇静剂过量及戒断症状等能够改变感觉中枢的情况相鉴别。
目前尚无SAE确定性的治疗方案。现行治疗方案以综合治疗脓毒症为主，针对脑病多为对症处理。虽然有学者尝试探索靶向干预治疗措施，且报道了一些方法对SAE动物模型治疗有效，但无一种方法被高水平的临床研究证实。
脓毒症是感染引发全身炎性反应对组织器官功能造成严重损害。对并发脑功能障碍患者的临床管理，积极治疗原发病是基石。必须尽快控制感染和失控的炎性反应，纠正器官衰竭和代谢紊乱。药物治疗主要是早期、足量应用抗生素，应在及时送检标本后尽快实施经验性抗感染治疗，一旦明确病原微生物则立刻进行目标性治疗；要彻底清除感染灶，如充分引流、纠正解剖畸形等；加强ICU监护和支持治疗，防治肝肾功能恶化及内环境紊乱对患者脑功能的影响；远期仍存在影响精神状态和沟通的神经行为障碍，与疾病急性期低氧血症持续时间有关[3]，要高度重视改善组织氧合，采用恰当的呼吸支持方式，提供足够的液体，尽快恢复或改善大脑的循环灌注，满足脑组织氧供需求；避免使用神经毒性药物及各种治疗措施造成的医源性损伤。
谵妄是SAE常见临床表现。可使用PICU谵妄诊断的意识评估量表(the pedia－tric confusion assessment method for the ICU，pCAM-ICU)、康奈尔儿童谵妄评估量表(the Cornell assessment of pediatric delirium，CAPD)和儿童麻醉苏醒期谵妄量表(the pediatric anesthesia emergence delirium scale，PAED)评估ICU患儿，早期发现患儿意识障碍和认知功能改变，为及时采取合理的干预措施提供帮助，目前儿童谵妄暂无特效治疗药物[8]，也缺乏高质量的临床研究，成人建议采用综合、跨学科、非药物集束化干预措施[9]。合理的镇痛镇静治疗非常重要，应避免长时间大剂量使用苯二氮
类药物。最大程度减轻环境应激，如减少噪声、加强疼痛管理、集中操作减少刺激；夜间调暗灯光、改善睡眠、维持昼夜节律；对患者进行认知刺激，减轻焦虑，利用装饰有日历、钟表、图片和熟悉物体的房间，使患者保持方向感，并对其幻觉和错觉予以解释和纠正；在安全范围内尽量减少身体约束、早期康复治疗、避免感觉剥夺等。成人多中心队列研究显示，在调整了年龄、疾病严重程度和机械通气对预后的影响因素后，集束化干预(个体化镇痛镇静、早期运动、家庭参与护理等)依从性较好的患者，病死率降低，ICU无昏迷和谵妄的天数显著增加，预后明显改善[10]。
BBB功能障碍是SAE发生的重要机制之一。脓毒症时机体产生大量细胞因子，脂多糖和细胞因子介导了BBB破坏，而破坏的BBB可使过氧化物、神经递质和细胞因子等神经毒性因子更易通过，造成SAE。多数脓毒症患者脑脊液蛋白较高，是由于BBB破坏所致。Esen等[11]研究显示，在阑尾结扎穿孔术诱导的脓毒症大鼠中，经富含免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白M(IgM)的免疫球蛋白治疗后，未观察到大鼠脑部毛细血管渗漏的超微结构证据，且大鼠的病死率显著降低，表明免疫球蛋白可降低BBB的通透性，改善BBB的完整性，提高实验动物模型的存活率。进一步研究表明，静脉注射免疫球蛋白G或富含IgM的免疫球蛋白，可通过抑制中枢神经系统补体C5a活性保持BBB的完整性，并通过降低促凋亡的核转录因子(NF-κB)和凋亡调节基因Bax表达而减轻炎性反应和凋亡级联反应，减少神经元破坏，发挥脑保护作用[12]。脓毒症时保护BBB完整性对降低SAE发生率，可能是有价值的预防措施之一。但是，目前静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)在脓毒症临床治疗中的作用尚无定论，有待进一步研究。四环素类抗生素米诺环素不仅有抗菌作用，还有抗炎、神经保护作用，侧脑室内注入米诺环素可降低脓毒症动物BBB通透性，减轻急性脑氧化损伤和炎症反应，抑制小胶质细胞活化，从而改善远期认知功能[13]。但目前尚缺乏米诺环素治疗SAE的临床经验。需注意四环素类药物禁用于8岁以下儿童。
SAE的发生发展与胆碱能通路、γ－羟基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等受体表达相关[14]。脓毒症时的炎性反应和代谢改变可导致大脑神经递质发生变化。炎症介质通过刺激α-肾上腺素能受体来收缩脑血管或干扰神经递质的合成和释放，这些神经递质之一或二者的不平衡，会导致神经元功能异常。相对于无SAE的患者，SAE患者发作12 h内血浆氨基酸水平即发生变化，芳香族氨基酸与支链氨基酸比例增高[15]。当BBB完整性破坏时，芳香族氨基酸易进入脑组织，作为假性神经递质或导致脑内去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺浓度降低，干扰正常的神经细胞功能[16]。为SAE患者补充支链氨基酸能够降低血浆和脑脊液中神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平，减轻脑损伤程度[17]。由兴奋性神经递质乙酰胆碱(ACh)介导的胆碱神经对于正常的大脑功能必不可少，特别是认知、学习和记忆。α-2激动剂右美托咪定能通过胆碱能抗炎途径控制全身细胞因子水平，降低脂多糖诱导的脓毒症小鼠肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6的表达，改善神经细胞的炎性反应[18]。双盲随机对照临床研究发现，相对于咪达唑仑，右美托咪定能使脓毒症患者无谵妄天数多1.5 d，无呼吸机使用天数多6 d，28 d死亡风险降低70%，提示右美托咪定可能会降低SAE发生率，改善患者预后[19]。但尚需进一步前瞻性临床研究和机制研究证实这些结果。
神经炎性变化、细胞氧化损伤会引起神经元和突触功能障碍及随后的神经行为和认知障碍[20]。在成年小鼠中，手术应激会导致炎性反应介导的海马依赖性认知功能障碍，术后血清细胞因子的升高与记忆障碍、反应性小胶质细胞增生和海马中IL－1b表达增加有关[21]。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)发挥抗脂作用，也具有抗炎和免疫调节特性，已成为全身炎性反应性相关疾病的潜在疗法。近年多项临床试验应用他汀类药物治疗谵妄。一项单中心前瞻性队列研究显示，ICU成人患者前一天晚上服用他汀类药物，次日谵妄的发生率明显减少，C反应蛋白水平显著下降[22]。多中心前瞻性队列研究同样发现，ICU重症患者使用他汀类药物可减少谵妄的发生，尤其是在脓毒症早期，而停用先前使用的他汀类药物与谵妄增加有关[23]。在大鼠中进行的一项研究表明，阿托伐他汀停药1 d后会引起大脑皮质的氧化损伤，提示停药后他汀类药物的神经保护作用可能会丧失[24]。上述研究显示，他汀类药物可预防ICU患者谵妄发生，但近期随机对照试验研究并未发现使用他汀类药物能显著降低谵妄的风险，而且瑞舒伐他汀和安慰剂组患者在6个月和12个月认知障碍的风险比较差异无统计学意义[25]。研究结果的差异可能与研究设计差异、瑞舒伐他汀对中枢神经系统渗透率较低、暴露于他汀类药物的干预时间长短、他汀类药物在预防谵妄的效果评价标准不同有关。目前，他汀类药物是否可以降低脓毒症患者谵妄的风险尚不清楚，对谵妄的治疗作用也需进一步临床研究。
脓毒症时，线粒体在炎症因子、一氧化氮及活性氧作用下发生功能障碍，可导致三磷酸腺苷(ATP)产生减少，能量合成不足，损伤细胞脱氧核糖核酸，脑细胞在脓毒症期间发生凋亡已被证实。SAE小鼠模型大脑细胞发生凋亡，凋亡细胞多集中在海马区。海马区是学习、记忆的功能区，海马区细胞凋亡可能是远期认知功能、学习能力异常的主要原因[26]。从葡萄皮中提取的天然多酚类物质白藜芦醇具有抗氧化、抗炎等药理特性。腹腔注入白藜芦醇的SAE小鼠，空间学习和记忆能力得到改善，海马组织炎性损伤减轻，小胶质细胞活化受到抑制，脑内细胞凋亡明显减少，提示白藜芦醇对SAE炎性损伤有保护作用，可以为治疗SAE和改善预后提供思路[27]。
脓毒症时机体存在明显的炎性反应，细胞因子大量释放造成组织损伤，也可导致神经元功能障碍。最显著的炎症介质之一是TNF-α，其能诱导中性粒细胞浸润脑组织、中性粒细胞凋亡、脑水肿，影响中枢神经系统的神经传递功能，导致认知功能减退[28]。研究显示，脓毒症大鼠造模6～8 h均出现嗜睡等SAE临床表现，与假手术组相比，脓毒症组大鼠血浆TNF-α水平显著升高，刻板行为评分更高，且刻板行为与血浆TNF-α水平呈正相关[29]。梁道业等[30]应用连续肾脏替代治疗清除SAE患者体内的炎性介质、维护肝肾等重要脏器功能，并联合使用醒脑静使患者意识障碍程度减轻，意识恢复时间也明显缩短，显示较好的临床疗效，然而仍需进一步开展多中心大样本临床研究以证实。
另外，应用促红细胞生成素的脓毒症大鼠出现认知障碍和形态学异常的发生率较低，与促红细胞生成素能够减轻实验动物大脑氧化损伤、改善BBB通透性相关[31]；褪黑素不仅可以调节睡眠-觉醒周期，还具有抗炎和抗氧化特性，能够改善SAE小鼠神经行为功能障碍[32]。
SAE是脓毒症进程中常见的并发症，合并SAE病死率较高，远期认知功能障碍显著影响幸存者的生活质量。因此，积极预防和治疗SAE意义重大。尽管已在人和动物研究中尝试了多种干预措施，尚缺乏高质量的临床研究来证实。目前仍缺乏SAE靶向治疗方法。希望将来有更多临床研究，能够发现减少脓毒症患者大脑炎性反应、保护BBB、抑制神经递质传递异常等关键技术与方法，从而减少脓毒症患者脑功能永久性损害。
所有作者均声明不存在利益冲突
