肺炎链球菌疾病是指由肺炎链球菌感染引起的疾病的统称，根据肺炎链球菌进入人体的来源可以分为外源性和内源性，其中内源性是指体内原来定植的肺炎链球菌由于各种因素造成的感染，是引起肺炎链球菌疾病的主要方式。据统计健康儿童咽部肺炎链球菌的定植率为20%～80%，在哪些情况下，定植菌引起感染致病，据此调整防治策略，就需要从微生态平衡的角度去认识肺炎链球菌疾病。

医学微生态学是研究人体内共生微生物群与其宿主相互关系的生命科学，目前主要集中在共生细菌群方面。在人的体表和与外界相通的腔道中寄居着大约100万亿、1 000余种细菌，其数量是人体细胞的10倍，一般情况下，这些细菌与人体处于共生状态，称之为共生性细菌或共生菌群。菌群与宿主的共生关系是细菌与人类经过亿万年互为环境，同步进化的结果，一方面，宿主为正常菌群的繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应(免疫耐受)；另一方面，菌群则对宿主发挥着必要的生理功能。人体中共生菌群主要分布在胃肠道、口腔、呼吸道、泌尿生殖道和皮肤，其中胃肠道菌群占人体总微生物量的78%，无疑胃肠道菌群是人体最主要和最复杂的，也是既往研究的最多、了解的最为深入的菌群。近年来，随着非依赖细菌培养的16S rRNA细菌基因测序技术和支气管镜检查获取下呼吸道标本如支气管肺泡灌洗液(BALF)技术的普及和应用，对呼吸道共生菌群的研究日益受到人们的关注，已经成为呼吸道疾病的研究热点^[1]。已经证实，健康人鼻咽和口咽等上呼吸道及气管、支气管树和肺均有细菌的定植，整个呼吸道定植菌群有高度的同源性，主要为链球菌属(包括肺炎链球菌)、莫拉菌属、棒状杆菌属、嗜血杆菌属和狡诈菌属，只是从上呼吸道到下呼吸道，菌群数量逐渐减少^[2,3,4]。最近的研究还表明，呼吸道和肺的定植菌群的异常变化与哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺炎、迁延性细菌性支气管炎、支气管扩张等呼吸疾病存在密切关联^[5]。

肺炎链球菌是健康人鼻咽部定植的主要共生菌之一，但同时又是条件致病菌，是引起肺炎、菌血症、脑膜炎、鼻窦炎和中耳炎的常见致病菌。定植是指微生物在身体特定部位长久存在和不断生长与繁殖，但不会导致宿主的病变，也不引起宿主的免疫反应，而感染是指微生物在体内生长繁殖并且引起宿主病变和免疫反应的过程。定植是感染的先决条件，定植是否发展为感染往往取决于宿主与定植菌的相互作用，取决于微生态平衡是否被打破而诱发微生态失调。既往临床医师认识肺炎链球菌疾病主要是从其作为致病菌的角度去研究，并不全面。从微生态学的视角，即把肺炎链球菌作为共生菌，去探讨肺炎链球菌的定植、感染致病及其防治策略，将有助于临床医师更全面和深入地了解肺炎链球菌疾病。

新生儿出生以后1周左右咽部即可检出肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌，1个月时，这些细菌的检出率约占10%，此后，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的定植逐渐增加，特别是6个月～2岁，随着婴儿接触外界环境的增多、从母亲获得的IgG抗体的消失，这些细菌的定植达到高峰，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌可以在80%以上的健康婴儿定植。2岁以后，由于免疫系统的发育成熟，特别是机体非T淋巴细胞依赖抗原的免疫反应的成熟，具备了清除荚膜细菌的能力，这些菌群定植减少，相应的感染也随之降低。在肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌之间存在着协同定植或竞争性定植的现象，肺炎链球菌与流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌存在协同性定植，即三者定植呈正相关，而肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌存在着竞争性定植，即两者定植呈负相关^[6,7,8,9,10]。

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等在呼吸道定植受年龄、季节、基因背景、是否母乳喂养、呼吸道病毒感染、住院、使用抗菌药物、疫苗接种、是否参加日托、家庭规模、家庭中有无年长的同胞、居住是否拥挤、卫生状况、是否暴露烟雾等因素的影响。实际上呼吸道定植的菌群是个体遗传背景及免疫力、微生物、环境及社会经济状况综合作用的结果。

目前关注的问题是婴儿呼吸道菌群定植对以后发生感染、喘息或哮喘的影响。近年来有几项采用16S rDNA测序技术针对鼻咽部样本的出生队列研究证实了鼻咽部肺炎链球菌等共生菌群的定植与疾病的关系。Bosch等^[11]对102例健康儿童(62例自然分娩和40例剖宫产婴儿)的鼻咽样本进行16S rDNA测序，从新生儿跟踪到6个月，取得共761个样本。结果显示，出生后第1天内，无论何种出生方式，鼻咽均定植以草绿色链球菌为主的复杂菌群，出生1周内，鼻咽菌群迅速形成，金黄色葡萄球菌替代草绿色链球菌成为主要菌群，此后6个月，金黄色葡萄球菌逐渐减少，分别形成以棒状杆菌属(25%)、莫拉菌属(21%)、葡萄球菌属(19%)、链球菌属(11%)、狡诈球菌属(11%)和嗜血杆菌属(4%)为主的不同菌型。与自然分娩相比较，剖宫产婴儿鼻咽菌群的定植比较慢，特别是与健康相关的菌群，如棒状杆菌属和狡诈球菌属，这可能影响后续的健康。同一研究组的另外一项研究针对60例婴幼儿，分别取1.5、6、12和24个月鼻咽样本进行16S rDNA测序，结果显示，在1.5月龄时，鼻咽的菌群结构已经形成，分别是以链球菌属、莫拉菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属及棒状杆菌属和/或狡诈球菌属为主的菌型，以后葡萄球菌属菌型被嗜血杆菌属替代，而棒状杆菌属和/或狡诈球菌属为主的菌型被嗜血杆菌属和/或狡诈球菌属菌型替代。早期出现的以莫拉菌属和棒状杆菌属和/或狡诈球菌属为主的菌型的菌群比较稳定，并且与母乳喂养呈正相关，以后发生呼吸道感染的机会少，而以链球菌属或嗜血杆菌属为主的菌型的菌群则稳定性差。该研究组还对与呼吸道菌群成熟和稳定有关的常见环境驱动因素，包括分娩方式、喂养方式、抗生素暴露和聚集状况，与生命第1年发生的呼吸道感染风险之间的相关性进行了研究。结果显示鼻咽部菌群演替的轨迹受分娩方式、喂养方式、近期使用抗生素、季节等影响；鼻咽部早期定植莫拉菌属和棒状杆菌属或狡诈球菌属，感染发生率较低；定植嗜血杆菌属或链球菌属为主的菌型，则感染发生率较高^[12]。Teo等^[13]针对234例新生儿，分别在2、6和12个月时，采集鼻咽拭子样本，进行16S rRNA测序分析。结果也显示，鼻咽部定植菌群主要以以下6个菌属为主：莫拉菌属、链球菌属、棒状杆菌属、葡萄球菌属、嗜血杆菌属和狡诈球菌属，早期定植以葡萄球菌属和棒状杆菌属为主，以后逐渐被莫拉菌属和狡诈球菌属替代，菌群定植类型影响到呼吸道感染的严重程度和向下呼吸道的扩散，链球菌属、莫拉菌属或嗜血杆菌属的增加与呼吸道病毒感染有关，早期定植链球菌属增加哮喘的发生风险；抗生素应用能够破坏菌群的定植类型。同一研究组最近针对244例儿童的鼻咽部菌群进行了5年的动态研究，再次证实，2岁之前的鼻咽菌群结构变化，早于呼吸道感染；如果2岁之前的鼻咽菌群以链球菌属、嗜血杆菌属或莫拉菌属为主，则感染和后续持续喘息的风险明显增加^[14]。

通过进一步研究婴幼儿肺炎链球菌等呼吸道菌群定植变化与以后发生呼吸系统疾病的关联，将有利于更深入地认识儿童呼吸道疾病的发生及其发展过程，进一步揭示其机制，为在婴儿期进行干预，降低呼吸道疾病的发生和发展提供基础^[15]。

肺炎链球菌既是鼻咽部定植的主要菌群之一，又是引起社区获得性肺炎、菌血症、脓毒症和细菌性脑膜炎的主要病原体，也是引起中耳炎和鼻窦炎的常见病原体之一。除了少数是从外源性获得以外，肺炎链球菌感染致病实际上是上呼吸道微生态失衡的结果。正常情况下，人体微生物群以特定的种类和数量定植于特定的部位，与其宿主之间处于共生关系，两者相互作用、相互适应，处于动态的平衡过程中。一旦菌群的比例出现失调和/或菌群移位，与宿主的关系出现异常，则导致微生态失衡。菌群移位(或易位)又称细菌定位转移(BT)，指正常菌群离开原来特定的生存空间，转移到其他部位，分为横向移位和纵向移位。横向移位是指菌群由原来的定植部位向周围转移，如定植于鼻咽部的肺炎链球菌移位到下呼吸道和肺，则引起肺炎，移位到中耳或鼻窦，则引起中耳炎和鼻窦炎。纵向移位是指菌群由黏膜表面突破黏膜层及黏膜下层向纵深转移，进入血液，则引起血流感染(BSI)，肺炎链球菌发生纵向移位，则引起菌血症、脓毒症、脑膜炎、骨髓炎等。

肺炎链球菌是否从定植菌转变为感染致病菌取决于鼻咽部肺炎链球菌与其他菌群之间，与机体之间，与环境之间的相互作用、相互适应是否处于平衡，如果这一平衡被打破，则肺炎链球菌的"身份"就出现了转变。正常情况下鼻咽部有许多限制肺炎链球菌等条件致病菌的过度生长和移位的机制，如吞咽冲刷、纤毛运动及黏液清除、喷嚏和咳嗽反射、局部和全身的固有免疫和适应性免疫。当这些机制出现了障碍，如呼吸道局部疾病的影响，限制肺炎链球菌的能力减弱，则可能造成细菌的移位。一种常见的情况就是流感继发细菌感染，最初的流感病毒侵入上呼吸道黏膜上皮细胞以后，可以破坏局部黏膜屏障，引起纤毛运动及黏液清除障碍，就可能使原来定植的肺炎链球菌移位引起肺炎等和侵袭性肺炎链球菌疾病(IPD)，目前已经公认肺炎链球菌继发性感染是流感病情严重和致死的主要原因之一^[16,17,18]。此外宿主的免疫功能也是决定肺炎链球菌从定植向感染致病转换的重要因素，免疫功能受损的人群更容易发生肺炎链球菌疾病。

肺炎链球菌既是共生菌又是条件致病菌的"双重身份"，决定了针对其防治，不能与外源性致病菌，如结核分枝杆菌、百日咳杆菌等采取同样的策略，需要从微生态学角度进行思考。