肺炎链球菌是引起儿童社区获得性肺炎、急性中耳炎、细菌性脑膜炎等疾病的首要病原菌。侵袭性肺炎链球菌疾病也是导致5岁以下儿童死亡的主要原因。因此，防控儿童肺炎链球菌疾病是全世界，尤其是发展中国家的一项重大公共卫生问题。接种13价肺炎链球菌疫苗是预防儿童肺炎链球菌疾病的主要措施，但我国尚未纳入国家免疫计划。现就我国儿童肺炎链球菌感染及其所致疾病的流行病学特征进行阐述，旨在为我国防控儿童肺炎链球菌疾病提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)又称肺炎球菌，在自然界广泛存在，为革兰阳性球菌，主要寄居于健康人，尤其是儿童的鼻咽腔中。肺炎链球菌是导致儿童菌血症性肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的首位病原菌，也是引起儿童急性中耳炎、鼻窦炎及社区获得性肺炎(community acquired pneumoniae，CAP)的主要病原菌。2005年世界卫生组织(WHO)估计每年约有160万儿童死于肺炎链球菌感染性疾病，包括70万～100万5岁以下儿童，其中大多数为2岁以下儿童[1]。随着肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine，PCV)在许多国家和地区儿童中的广泛应用，肺炎链球菌性疾病导致儿童死亡的人数有所下降。2015年全球约有33.5万例<5岁儿童死于肺炎链球菌引起的细菌性肺炎，而这些儿童主要生活在发展中国家，未接种PCV[1]。我国曾于2008年至2014年引进了7价PCV，于2017年6月正式引进13价PCV(PCV13)，但未纳入国家免疫计划，人群接种率低。为了更好地防控儿童肺炎链球菌疾病，掌握我国目前儿童肺炎链球菌疾病的流行病学，现主要对国内儿童肺炎链球菌感染及其所致疾病的流行病学特征阐述如下。
肺炎链球菌定植于健康人的鼻咽部，在儿童中的定植率最高。中国健康儿童的鼻咽部肺炎链球菌定植率存在着明显的地区和年龄差异。在12～18月龄上海健康婴幼儿中肺炎链球菌的定植率为16.6%[2]。广东潮汕地区幼儿园内学龄前儿童的肺炎链球菌定植率为21.6%[3]。而来自新疆维吾尔自治区的研究报道该地区年龄6～10岁健康儿童的肺炎链球菌定植率则高达88.6%[4]。接种PCV可降低人群中的肺炎链球菌定植率[5]。而肺炎链球菌可通过飞沫、分泌物等进行传播，入托、入学儿童的肺炎链球菌定植率可明显增高[5]。因此，这种地区和年龄差异现象可能与不同地区的肺炎链球菌接种率差异、经济发展水平及入学后个体之间的交叉传播等因素有关。
肺炎链球菌定植是导致肺炎链球菌性疾病的关键因素。肺炎链球菌的主要致病物质包括荚膜、溶血素和神经氨酸酶等。当机体抵抗力降低时，定植于鼻咽部的肺炎链球菌可在局部浸润或向下呼吸道蔓延甚至进入无菌体液中，引起肺炎链球菌性疾病[6]。肺炎链球菌感染性疾病可分为非侵袭性和侵袭性肺炎链球菌性疾病(invasive pneumococcal diseases，IPDs)两类。非侵袭性肺炎链球菌疾病主要包括中耳炎、鼻窦炎和CAP。IPDs指肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的、原本无菌的部位和组织引起感染，主要包括脑膜炎、菌血症、脓毒症及菌血症性肺炎等。IPDs是导致5岁以下儿童致死、致残的主要原因之一[1]。根据肺炎链球菌荚膜多糖的抗原性可将其分为90余个血清型，其中仅有20余种血清型可导致IPDs的发生，而这些血清型大部分是耐药肺炎链球菌。另外，流行病学调查显示IPDs具有年龄特征，在儿童主要多见于小于2岁的婴幼儿[7]。PCV13包含了13种引起儿童IPDs的常见耐药血清型[8]。上海、深圳、北京等报道2012年至2017年的儿童IPDs的分离株血清型主要为19F、19A、14、23F及6B等，PCV13的覆盖率在80%以上[9,10,11]。
肺炎链球菌感染性疾病的治疗首选青霉素类和头孢菌素类。自1967年青霉素不敏感肺炎链球菌被发现以来，肺炎链球菌的抗生素耐药已变成全球性问题[12]。我国一直属于抗生素使用大国，耐药问题尤其突出。Ma等[10]报道2009至2012年深圳市儿童医院分离的侵袭性肺炎链球菌菌株对大环内酯类耐药率高达95.7%，头孢呋辛耐药率为79.3%，青霉素不敏感率为74.3%(2007CLSI)，而对阿莫西林和头孢曲松仍保持较高的敏感性。
儿童急性化脓性中耳炎是小儿耳鼻咽喉科最常见的疾病之一，1岁前有50%的婴儿罹患中耳炎，3岁前罹患中耳炎的幼儿则高达80%。儿童中耳炎的病程迁延，可导致患儿的注意力、认知感及听力下降，从而影响患儿的生活质量，严重者可并发颅内外并发症，从而危及生命。研究报道约83%的儿童在3岁之前至少得过1次中耳炎，30%～45%的儿童可能患2、3次中耳炎[13,14]。肺炎链球菌是我国儿童急性化脓性中耳炎的最常见病原。来自苏州和柳州的研究结果显示儿童急性化脓性中耳炎的肺炎链球菌感染率分别高达47.2%、54.2%。上述分离的肺炎链球菌对红霉素耐药，54.6%对青霉素不敏感，最常见的血清型为19A和19F[15,16]。而在武汉和珠三角地区儿童急性化脓性中耳炎的肺炎链球菌感染率分别为58.72%和39.2%[17,18]。
CAP是5岁以下儿童最常见的住院疾病，也是导致5岁以下儿童死亡的首位疾病，被WHO称为"隐形杀手"。上海新华医院统计了2006年至2015年该院儿童的死亡原因，肺炎位居首位[19]。在我国西北部地区因CAP住院的患儿占2个月～14岁住院患儿的29%，其中肺炎链球菌肺炎占14%，是最常见的细菌性肺炎[20]。复旦大学的学者利用计算机算法估计我国每年1个月～5岁肺炎患儿数约为12 815/10万儿童，死亡人数约为526/10万儿童。据推算，2000年时我国1年的肺炎链球菌肺炎患儿约为260 768(113 000～582 382)例，其中死亡人数为902(114～4 463)例，19F、19A及14是我国儿童肺炎链球菌肺炎最常见的血清型[21]。
无症状的肺炎链球菌菌血症(occult pneumococcal bacteremia，OPB)是最常见的IPDs之一，定义为在外观良好的发热患儿血液中培养出肺炎链球菌生长，但无明确的感染部位，多见于3岁以下儿童[22]。发生肺炎链球菌菌血症的高危因素有2岁以下婴幼儿、免疫抑制、器官移植或造血干细胞移植、脑脊液漏、早产和低出生体质量等。我国1项2012年至2017年1 138例IPDs多中心回顾研究显示，脑膜炎、菌血症性肺炎和OPB三者占总病例数的89.4%，其中OPB占18.9%[23]。目前关于OPB的临床研究国内尚未见专门报道。国外研究认为，肺炎链球菌菌血症的预后良好。2000年Alpern等[24]回顾性研究了5 901例无免疫抑制、无感染病灶的2个月～2岁的发热患儿，血培养证实菌血症111例，其中OPB 92例，均未静脉应用抗生素，95.7%的患儿完全缓解，仅1例进展为脑膜炎，1例死亡，死亡患儿尸体解剖提示为先天性无脾症。这说明OPB进展为严重病例的可能性小，预后良好，无需静脉使用抗生素。
肺炎链球菌脓毒症是指患儿血培养肺炎链球菌阳性，同时合并有休克、器官功能障碍等表现，是IPDs导致患儿死亡的主要原因之一。一项来自瑞士的研究表明，肺炎链球菌是儿童脓毒症的主要病原之一，约占10%，总死亡率约为7%[25]。另一项来自欧洲儿童重症监护病房的研究结果表明肺炎链球菌和奈脑膜炎球菌是主要的儿童脓毒症病原，其中42%的患儿并脑膜炎或肺炎，35%无明确的感染灶，总死亡率为6%，当合并有休克时死亡率上升至10%。其中31%的存活患儿出院时有功能残疾，而肺炎链球菌脓毒症是脓毒症患儿致残的主要高危因素[26]。国内研究表明3个月以下儿童脓毒症多以革兰阴性菌为主，革兰阳性菌则以B族链球菌和金黄色葡萄球菌为主，而肺炎链球菌是3个月以上院外获得性儿童脓毒症的主要病原[27,28,29]。温州地区研究结果表明2005年1月至2014年12月肺炎链球菌导致儿童脓毒症的构成比由16.78%上升至18.75%[28]。但在院内获得性脓毒症中，以凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等为主要病原，肺炎链球菌脓毒症则鲜有发现[30]。
细菌性脑膜炎是儿童最常见的中枢神经系统细菌感染性疾病，在5岁以下儿童具有很高的致死、致残率。其后遗症发生的平均概率为19.9%，包括听力障碍、认知障碍、运动障碍、癫痫及视力障碍等，且19.7%的患者可出现多种并发症[31]。关于全球儿童细菌性脑膜炎负担的研究报告显示肺炎链球菌是所有年龄段儿童最常见的致病菌，其比例为25.1%～41.2%[32]。另外，与其他细菌(如流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌等)相比，肺炎链球菌脑膜炎的后遗症发生率最高，平均发生率达24.7%[31]。据估计，中国每年儿童肺炎链球菌脑膜炎的发病例数约为14/10万例；在2000年全年约有902例(114～4 463例)细菌性脑膜炎，约有75例(9～370例)患儿死于肺炎链球菌脑膜炎[21]。我国新生儿及婴儿早期的细菌性脑膜炎以凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阴性杆菌为主要致病菌；而1岁以上儿童细菌性脑膜炎以肺炎链球菌占主要优势，其比率高达60%以上[33,34]。
综上所述，肺炎链球菌感染是引起儿童脑膜炎、肺炎、中耳炎等疾病的最重要病原菌，也是导致5岁以下儿童致死、致残的主要病原。由于其疾病谱广，发生率高，肺炎链球菌疾病已成为全世界的一大公共卫生问题。肺炎链球菌性疾病的预防以保护易感人群为主，需采取综合性预防控制措施。国外流行病学调查结果显示PCV13的使用大大降低了儿童IPDs的发生[8]，接种PCV13是预防肺炎链球菌疾病发生的最重要措施。目前PCV13对国内流行的IPDs菌株血清型的覆盖率达到80%以上[10,11]。因此，在2岁以下儿童及具有基础疾病的高危儿童人群中进行PCV13的接种是预防我国儿童发生肺炎链球菌疾病的最重要措施。
所有作者均声明不存在利益冲突
