肺炎链球菌是儿童呼吸道细菌感染的首位病原。由于抗生素的长期广泛使用，肺炎链球菌对β-内酰胺类、大环内酯类和喹诺酮类等多种抗生素的耐药性增强，耐药肺炎链球菌导致的感染增多，流行范围更广，给临床抗生素的选择带来困难。现回顾近30年来，我国儿童人群肺炎链球菌分离株对常用抗生素耐药性的变迁。肺炎链球菌耐药性快速进展更加强调了防控肺炎链球菌感染和减少抗生素不合理使用的重要性。
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肺炎链球菌是儿童呼吸道细菌感染的首位病原。自1967年首例青霉素耐药肺炎链球菌(Penicillin resis-tantStreptococcus pneumoniae，PRSP)报道以来，世界各地先后报道了肺炎链球菌对β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类等抗生素耐药的菌株，肺炎链球菌对常用抗生素耐药已演变成全球性问题。当前，东亚和东南亚是肺炎链球菌耐药最严重的地区，欧美等发达国家和地区耐药状况相对较轻。现就近30年儿童肺炎链球菌分离株耐药性变迁情况进行阐述，为临床抗生素的选择提供参考。
国内细菌耐药性监测或临床检测中使用的抗生素敏感性判定标准是美国临床实验室标准委员会(clinical and laboratory standards institute，CLSI)制定的界值[1]。2008年CLSI根据最低抑菌浓度(minimum inhibition concentration，MIC)值判定肺炎链球菌对青霉素的敏感性标准有较大幅度修改，按药物使用途径和疾病种类分为3种不同的情况：胃肠外青霉素(非脑膜炎)时，敏感≤ 2 mg/L，中介4 mg/L，耐药≥ 8 mg/L；胃肠外青霉素(脑膜炎)时，敏感≤ 0.06 mg/L，耐药≥ 0.12 mg/L(无中介)；口服青霉素判定标准与2008年以前一样[2]。
肺炎链球菌曾对青霉素普遍敏感，但自20世纪90年代开始，全球报道的青霉素不敏感肺炎链球菌(Penicillin－nonsusceptibleStreptococcus pneumoniae，PNSP)逐渐增多。亚历山大项目显示，1992年至2001年PRSP在美国检出率从5.6%上升至20.4%，欧洲的上升幅度为8.1%[3]。2000年至2009年亚洲耐药性病原监测网(Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens，ANSORP)PNSP的检出率为63.7%[4]，与监测网1996年至1997年、1998年至1999年及2000年至2001年的监测数据(青霉素不敏感率分别为41.0%、35.8%、52.4%)[5,6,7]比较，亚洲国家肺炎链球菌青霉素不敏感率呈持续增长。
我国的连续监测也表明，肺炎链球菌对青霉素的不敏感率呈持续上升趋势。1983年至1985年北京分离的肺炎链球菌菌株中，PNSP的检出率仅为6%，且均为中介水平；1995年至1997年增至21%[8]；2002年至2005年为21%～32%[9]；2006年达到76.2%，其中47.6%为PRSP[10]。2010年北京地区上呼吸道感染儿童中分离到的肺炎链球菌菌株依据现行青霉素敏感性判定标准未发现耐药株，但青霉素MIC50值为0.250 mg/L[11]，与2000年至2001年的0.047 mg/L[8]相比，MIC50值明显升高。2013年至2014年北京儿童医院门诊就诊的上呼吸道感染儿童鼻咽拭子中分离到的肺炎链球菌对青霉素的不敏感率为67%，MIC50和MIC90分别达到0.5 mg/L和2.0 mg/L[12]；同期住院患儿中随机挑选的166株非侵袭性肺炎链球菌菌株对青霉素的不敏感率为5.4%，如按照口服青霉素的标准，PNSP则占91.0%[13]。2016年9家儿童医院收集到的5 156株肺炎链球菌菌株，按照口服青霉素的判定标准，耐药率高达86.9%，胃肠外青霉素(非脑膜炎)标准下耐药率为1.2%[14]。
判定标准的改变使得我国儿童非脑膜炎肺炎链球菌青霉素不敏感率大幅度降低，但动态观察到的肺炎链球菌耐药增多、耐药性增强的趋势是肯定的。
头孢菌素是临床常用抗生素，近年来耐头孢类抗生素的肺炎链球菌也明显增多。1997年至2007年北京儿童医院连续10年对6群肺炎链球菌的监测显示，头孢呋辛的不敏感率从1997年至2000年的1.7%上升到2005年至2007年的23.5%，头孢曲松的不敏感率虽无明显变化，但其MIC50和MIC90明显升高，1997年至2000年为0.032 mg/L和0.064 mg/L，2005年至2007年增长到0.064 mg/L和2.000 mg/L[15]。2000年上海地区分离的儿童肺炎链球菌菌株对头孢克洛、头孢呋辛和头孢曲松的中介率/耐药率分别为0/0、7.8%/15.7%、0/1.0%，2001年为8.0%/6.0%、18.0%/11.0%、1.0%/2.0%，2002年为3.0%/36.0%、16.0%/27.0%、2.0%/5.0%[16]；2004年至2005年，菌株对头孢呋辛和头孢曲松的中介率/耐药率分别为7.4%/35.2%、9.0%/3.3%[17]，不敏感菌株较2000年至2002年增多；2012年上海地区儿童肺炎链球菌对头孢呋辛、头孢曲松的不敏感率分别为82.6%和33.5%[18]，2013年分别增长至87.3%和44.5%[19]。
近年来，国内关于侵袭性肺炎链球菌疾病(invasive pneumococcal disease，IPD)菌株的耐药性监测报告增多。2006年至2008年北京儿童医院等11家单位分离的171株儿童IPD菌株，头孢呋辛敏感率仅为35.1%。非脑膜炎菌株对头孢曲松的中介率为19.4%，无耐药株，脑膜炎菌株中介率/耐药率高，为34.0%/29.8%[20]。Ma等[21]对2009年1月至2012年8月深圳儿童医院分离到的87株IPD菌株进行抗生素敏感性监测，结果显示非脑膜炎菌株和脑膜炎菌株对头孢曲松的耐药率分别为3.8%和33.3%；菌株对头孢呋辛和头孢克洛的耐药率分别高达79.3%和81.6%。Liu等[22]分析了2009年1月至2011年12月沈阳地区61株IPD菌株的抗生素耐药性，结果显示菌株对头孢呋辛的耐药率为82.0%。邹志平[23]分析了2010年10月至2014年10月重庆102例IPD菌株的抗生素耐药性，发现头孢吡肟的耐药率为15.96%。2012年至2017年分离自北京地区儿童的111株IPD菌株进行抗生素敏感性检测结果显示，脑膜炎菌株对头孢曲松的不敏感率为65.2%(中介率和耐药率分别为52.2%和13.0%)，非脑膜炎菌株对头孢曲松的不敏感率为10.2%(中介率和耐药率分别为9.1%和1.1%)[24]。
尽管不同地区肺炎链球菌分离株对头孢类抗生素的敏感性稍有差异，但各地区菌株对常用头孢类药物的不敏感性呈明显上升趋势。
自20世纪80年代后期大环内酯类抗生素大量投入临床使用以后，耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌数量急剧增多。2000年至2001年ANSORP的监测数据显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率为53.4%[7]；2008年至2009年红霉素耐药率增长至72.7%，阿奇霉素和克拉霉素的耐药率也分别达到69.7和68.9%，我国为肺炎链球菌红霉素耐药最严重的国家，耐药率为96.4%[4]。北京儿童医院连续性监测结果显示，1983年至1985年肺炎链球菌红霉素耐药率仅为2%，1995年至1997年达79%[8]，2006年的肺炎链球菌分离株100%对红霉素耐药[10]，2013年至2014年门诊和住院患儿分离株对红霉素的耐药率分别为97.0%(97/100例)[9]和99.4%(165/1 666例)[25]。2005年至2006年，国内8个城市9家医院对5岁以下患儿收集到的451株肺炎链球菌临床分离株进行检测，其中红霉素耐药率为95.1%，MIC50>256 mg/L[26]。2006年至2008年在北京、天津、上海、广州、深圳5家儿童医院开展的住院肺炎流行病学研究(338株)发现，红霉素耐药率为99.7%，且几乎均是高水平耐药(MIC>256 mg/L)[27]。2016年7个城市9家三级甲等儿童医院收集到的6 016株肺炎链球菌菌株对红霉素的耐药率为97.9%[14]。多项对IPD菌株进行的抗生素耐药性研究发现，IPD菌株对红霉素和阿奇霉素的耐药率超过95.0%[21,22,23,24]。
近10余年，我国儿童肺炎链球菌分离株对大环内酯类抗生素的耐药率几近100%，且均为高水平耐药。
研究显示，我国儿童肺炎链球菌分离株对喹诺酮类抗生素仍保持较好的敏感性[4,28,29,30]。无论IPD菌株或非IPD菌株，几乎100%对左氧氟沙星和莫西沙星敏感，对氧氟沙星和环丙沙星的敏感率也均在90%以上，可能与此类药物在儿童人群中使用较少有关。
国内报道的肺炎链球菌对氯霉素的敏感率为85%～95%[14,28,29,30]，对四环素的耐药率长期保持在80%以上[28,29,31]，对磺胺甲基异
唑-甲氧苄啶的耐药率>60%[28,29,30,31]。目前，尚未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的菌株[14,28,29,30]。
国内分离的耐药肺炎链球菌常表现为多重耐药(对3种或3种以上抗生素耐药)，不同地区监测的多重耐药率有些差异，除与标本来源和监测地区等不同以外，亦与不同研究中监测的抗生素种类不同有关。目前肺炎链球菌多重耐药常涉及青霉素类、大环内酯类、四环素类和磺胺类药物，文献报道的多重耐药率常>80%[10,12,20]。
肺炎链球菌对青霉素产生耐药的主要机制是细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白(Penicillin－binding protein，PBP)基因发生变异，导致PBP结构改变，使得菌株对抗生素的亲和性降低[32]。ermB基因介导的靶位改变是肺炎链球菌对大环内酯类抗生素产生耐药的重要机制，其次为细菌对抗生素的主动外排作用[33]。肺炎链球菌对磺胺类药物耐药主要是由于二氢叶酸还原酶基因改变[34]。四环素耐药基因tetM和tetO编码的蛋白能使四环素从核糖体释放出来，导致肺炎链球菌耐药[35]。
目前，国内可以获得的肺炎链球菌疫苗有2种：23价荚膜多糖疫苗(23－valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23)和13价蛋白结合疫苗(13－valent pneumococcal conjugate vaccine，PCV13)。PPV23由23个不同血清型(1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型)的荚膜多糖组成，不含载体蛋白，由于<2岁儿童免疫系统尚未发育成熟，对单纯的荚膜多糖抗原不能产生有效的免疫反应，因此只能用于2岁以上儿童和成人。2岁以下儿童使用PCV13，该疫苗覆盖了13种常见的血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型。
国外多项研究显示，将PCV13纳入免疫规划后，肺炎链球菌引起的疾病发病率降低，同时该菌的耐药状况也得到了有效控制[36,37,38,39]。德国一项自1992年至2013年对22 208株IPD菌株耐药性监测的研究显示，PCV13纳入免疫规划后儿童肺炎链球菌红霉素不敏感率自24.8%下降至8.2%[38]。日本于2013年11月将PCV13纳入免疫规划，2010年至2017年的持续性监测显示，日本儿童肺炎链球菌青霉素耐药率从2010年的54.3%下降至2016年的11.2%[39]。PCV13于2016年11月在我国上市。由于该疫苗费用较高，我国儿童接种率极低，疫苗使用对肺炎链球菌分离株抗生素敏感性的影响还有待评估。
我国是肺炎链球菌感染的高负担国家，肺炎链球菌耐药性快速进展更加强调了预防肺炎链球菌感染的重要性，应根据儿童人群肺炎链球菌的流行情况选择和研发适合国情的疫苗，通过主动预防来降低肺炎链球菌感染的发生率。同时，应减少抗生素的不合理使用，阻止耐药性进一步加重和耐药菌的传播流行。
所有作者均声明不存在利益冲突
