遗传代谢病临床表现多种多样，如果不能及时治疗，常造成多系统多脏器损害，肺为遗传代谢病的常见受累靶器官之一。部分患者表现为反复肺部感染和/或呼吸困难、呼吸衰竭，久之出现肺功能损害，增加了遗传代谢病的住院率和病死率。由于患者缺乏特异性症状与体征，早期识别困难，易被误诊为儿童呼吸系统疾病。因此，探讨遗传代谢病的肺部受累情况，从症状、体征、影像学表现、生化及基因分析等多方面予以甄别，有助于临床医师提高警惕，进行及时的早期干预，从而改善患者的肺功能及生活质量。
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遗传代谢病(inherited metabolic diseases，IMD)是一类由于基因突变导致的遗传病，患者表现为机体生化物质代谢紊乱，底物和旁路代谢产物堆积，生理活性物质减少，易引起多种疾病。IMD种类繁多，约占已知遗传病的10%，其临床表现多样，肺为常见受累靶器官之一，患者可表现为反复肺部感染或呼吸窘迫。但由于其临床表现缺乏特异性，早期甄别困难。近年来，发现不少以呼吸系统症状起病的IMD患儿，被误诊为"肺炎、哮喘"等儿童呼吸系统疾病，因而错过了早期治疗时机，部分患儿发生了不可逆的神经系统受损，甚至死亡。现阐述临床常见的易被误诊为肺炎等呼吸系统疾病的几种IMD，旨在提高临床医师对此类疾病的甄别能力(表1)。
国内外报道的导致呼吸系统损害的遗传代谢病及诊疗对策
Inherited metabolic diseases causing respiratory system damage reported at home and abroad and their diagnosis and treatment strategies
国内外报道的导致呼吸系统损害的遗传代谢病及诊疗对策
Inherited metabolic diseases causing respiratory system damage reported at home and abroad and their diagnosis and treatment strategies
| 遗传代谢病 | 病因诊断方法 | 治疗 | |
|---|---|---|---|
| 氨基酸代谢病 | 枫糖尿症 | 血氨基酸分析，尿有机酸分析，基因分析 | 饮食治疗，维生素B1，肝移植 |
| 同型半胱氨酸血症 | 血液、尿总同型半胱氨酸测定；血液氨基酸分析；基因分析 | 1型：饮食治疗，维生素B6，甜菜碱，肝移植；2型：维生素B12，亚叶酸，甜菜碱；3型：维生素B12，亚叶酸，甜菜碱 | |
| 有机酸代谢病 | 赖氨酸尿性蛋白不耐受症 | 血液、尿氨基酸分析，基因分析 | 饮食治疗，瓜氨酸，鸟氨酸，苯甲酸钠 |
| 甲基丙二酸血症单纯型 | 血氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱分析，尿有机酸分析，血液、尿液总同型半胱氨酸测定，基因分析 | 饮食治疗，维生素B12，左卡尼汀，肝移植 | |
| 甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症 | 维生素B12，甜菜碱，左卡尼汀 | ||
| 生物素代谢障碍 | 血氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱分析，尿有机酸分析，血生物素、生物素酶测定，基因分析 | 生物素 | |
| β－酮硫解酶缺乏症 | 血氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱分析，尿有机酸分析，基因分析 | 饮食治疗，左卡尼汀 | |
| 脂肪酸代谢病线粒体病 | 原发性肉碱缺乏症 | 血游离肉碱及酰基肉碱谱分析，基因分析 | 左卡尼汀 |
| 线粒体脂肪酸β-氧化障碍 | 血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析，基因分析 | 饮食治疗，左卡尼汀 | |
| 丙酮酸脱氢酶复合物缺陷 | 血液乳酸、丙酮酸测定，基因分析 | 生酮饮食，维生素B1，辅酶Q10，左卡尼汀 | |
| 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作 | 血液乳酸、丙酮酸测定，肌肉组织活检，呼吸链酶活性检测，基因分析 | 生酮饮食，辅酶Q10，艾地苯醌，维生素B1、维生素B2、维生素C、维生素K，硫辛酸、肌酸，左卡尼汀，精氨酸 | |
| Leigh综合征 | 血液乳酸、丙酮酸测定，线粒体呼吸链酶学检测，基因分析 | 维生素B6、维生素B2、维生素C、维生素K，辅酶Q10、左卡尼汀，中链脂肪酸 | |
| 溶酶体病 | 戈谢病 | 骨髓细胞学分析，酶活性检测，基因分析 | 酶替代治疗 |
| 糖原累积症 | 组织活检，酶学检测，基因分析 | 生玉米淀粉，酶替代治疗 | |
| 尼曼匹克病 | 酶活性检测，基因分析 | 美格鲁特 | |
| 黏多糖病 | 酶学检测，基因分析 | 酶替代治疗，造血干细胞移植 | |
| 法布里病 | 酶学检测，基因分析 | 酶替代治疗 | |
| 其他 | 脯肽酶缺乏症 | 氨酰基脯氨酸二肽酶活性测定，尿液中亚氨基二肽测定 | 支持治疗 |
| 结节性硬化 | 临床表现，基因分析 | 西罗莫司，肺移植 | |
| 囊性纤维化 | 皮肤汗液氯离子检测，鼻电位差，基因分析 | 营养支持，补充胰酶，抗感染，抗炎，祛痰对症，依伐卡托，鲁马卡托，肺移植 | |
枫糖尿症为一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢障碍疾病，是由于支链氨基酸代谢途径中支链α－酮酸脱氢酶复合体的基因缺陷，导致支链酮酸氧化脱羧障碍，体内支链氨基酸及支链α-酮酸增高，引起代谢紊乱、神经系统及呼吸系统等多脏器损伤，典型患者尿液有特殊的枫糖浆样气味[1,2]。迄今已发现导致枫糖尿症的遗传缺陷包括BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因变异。根据患者临床特点，分为5型：经典型、轻型(中间型)、间歇型、维生素B1有效型及二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)亚单位缺陷型[1,2]。枫糖尿症的呼吸异常主要由亮氨酸及其代谢产物导致的细胞毒性脑病引起。经典型多见，常在新生儿期发病，为最严重的类型，患儿出生后数日即因脑病出现间歇性呼吸暂停，严重者迅速进展为中枢性呼吸衰竭，可致死亡。其他类型在各年龄段均可发病，常由于高蛋白饮食、发热、疲劳等应激因素引起急性代谢危象[1,2]。患者依靠基因分析确诊。急性期患者，应高热量饮食，限制天然蛋白，纠正代谢紊乱，对症治疗。稳定期需要个体化饮食治疗与营养支持，长期口服维生素B1[1,2]。饮食控制不良的经典型患者，考虑肝移植[3]。
同型半胱氨酸血症又称同型半胱氨酸尿症，是由于同型半胱氨酸代谢途径中酶的缺陷或辅助因子的异常引起的代谢障碍。胱硫醚合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶缺陷可导致不同类型的同型半胱氨酸血症。患者血液中总同型半胱氨酸水平显著升高，常表现为智力运动发育落后或倒退、癫痫、骨骼异常、血栓及晶体脱位等，血栓可发生于多个部位，肺血管亦常受累。持续增高的同型半胱氨酸损伤血管内皮细胞，激活血小板，促进血栓形成，是肺栓塞发生的危险因素。此外，肺动脉高压也是其累及肺部的主要表现，部分患者可表现为限制性、阻塞性通气功能障碍及弥散功能障碍。血液氨基酸分析、血液及尿液总同型半胱氨酸测定、基因分析是同型半胱氨酸血症病因诊断的关键技术[4,5]。胱硫醚合成酶缺陷的患者中约1/3为维生素B6反应型，口服大剂量维生素B6可获得控制。对维生素B6无反应型者，需限制天然蛋白质，同时补充甜菜碱。若饮食及药物控制不良，考虑肝移植[3,5]。对于亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷及甲硫氨酸合成酶缺陷患者，可给予维生素B12、甜菜碱、亚叶酸治疗。
赖氨酸尿性蛋白不耐受症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于SLC7A7基因变异导致阳离子氨基酸在肠道和肾小管细胞基底膜外侧转运障碍，尿中赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸大量丢失引起。患者主要表现为蛋白不耐受、喂养困难、发育迟缓和营养不良，血氨升高而引起昏迷、抽搐等，严重者合并呼吸、肾脏、血液等多系统损害。常见的呼吸系统并发症包括肺泡蛋白沉积症、肺间质病变[6]及肺纤维化，临床表现为咳嗽、呼吸困难、慢性缺氧杵状指，其可能与精氨酸在肺泡巨噬细胞中排泄障碍及炎症反应有关[7]。肺泡蛋白沉积症在赖氨酸尿性蛋白不耐受症患者中发生率较高，可在任何年龄段发病，且病情进行性加重，出现限制性通气功能障碍及弥散功能障碍，可导致呼吸衰竭，危及生命。对于典型肺部表现合并多系统受累的患儿，需提高警惕，进行尿氨基酸分析及基因分析，尽早明确诊断。
MMA又称甲基丙二酸尿症，是我国最常见的有机酸血症，是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素(维生素B12)的代谢缺陷所致的一组疾病。迄今已发现导致MMA的相关基因缺陷包括MMUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMRD1、HCFC1、MCEE、SUCLG1、SUCLG2及ABCD4变异，多数为常染色体隐性遗传病，仅cblX型为X连锁遗传病[8,9,10]。我国单纯型MMA患者以MMUT基因变异为主，早发型患者病情严重，代谢性酸中毒、脑损害、呼吸衰竭是婴幼儿期死亡的主要原因[9,10]。MMA患者临床表现轻重不一，可从胎儿期到成年起病，发病年龄越早病情越重。其中早发型患者常见表现为喂养困难、呕吐、呼吸困难、肌张力低下、急性代谢紊乱、惊厥及意识障碍等，病死率较高[8,9,10]。由于其症状不典型，常因呕吐误吸、感染等原因合并呼吸困难，临床诊断易停留在"肺炎"，而容易忽视潜在的MMA。
cblC型为我国主要的MMA合并同型半胱氨酸血症类型[10,11,12]，弥散性肺间质疾病、肺动脉高压是部分患者的首发或主要表现，其次为咳嗽、气促、乏力、呼吸困难等，合并感染时可有发热、咳痰，神经系统症状较轻，但常合并肾损害、大细胞性贫血。若临床表现为弥散性肺间质疾病和肺动脉高压，患者肺功能检查可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。如未能及时识别原发病，可导致患者病情进行性加重，甚至出现呼吸衰竭、心肺衰竭，病死率较高[11,12,13]。MMA可通过血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、血液及尿液总同型半胱氨酸及基因分析进行诊断和分型。单纯型MMA患者可用维生素B12、左卡尼汀治疗，无效时考虑肝移植；合并同型半胱氨酸血症患者，以维生素B12、甜菜碱、左卡尼汀等药物治疗为主，多数控制良好[11,13]。
遗传性生物素代谢障碍包括生物素酶缺乏症和全羧化酶合成酶缺乏症。生物素代谢障碍患者的主要临床表现为神经系统损害与皮肤黏膜损害，也可导致呼吸障碍及免疫功能下降。很多患者在急性期或间歇性发病时出现气促、喘息、呼吸困难，常被误诊为肺炎或哮喘，其呼吸异常的原因可能为神经源性损伤或呼吸道黏膜损害，若不能及时识别生物素代谢障碍疾病，严重者可引起呼吸衰竭，危及生命[14,15]。生物素代谢障碍患者可通过基因分析协助诊断。患者使用生物素治疗疗效显著。对于合并继发性肉碱缺乏症的患者，需补充左卡尼汀等[14,15]。
β-酮硫解酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于ACAT1基因突变导致乙酰辅酶A乙酰基转移酶-1活性下降，异亮氨酸代谢以及肝外酮体利用障碍所致[16]。患者通常于2岁前起病，常表现为呕吐、脱水、呼吸困难、嗜睡及癫痫发作等。常由于禁食、呼吸道感染、腹泻等诱因引起急性代谢紊乱，酮症性酸中毒患者表现为呼吸深长，呼气中带有酮味[17]。部分严重患者可因多脏器衰竭、呼吸循环衰竭死亡。典型患者血液3-羟基异戊酰肉碱增高，尿中3－羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及2-甲基-3-羟基丁酸升高，通过酶活性检测及基因分析可确诊。饮食及生活管理是治疗β-酮硫解酶缺乏症的主要方法，病情稳定后长期口服小剂量左卡尼汀，有助于控制病情[16]。
原发性肉碱缺乏症是由于SCL22A5基因突变导致细胞膜上高亲和力钠依赖性肉碱转运体OCTN2蛋白功能障碍，引起线粒体脂肪酸β-氧化缺陷所致。患者主要表现为低酮性低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、心肌病、脂肪肝、肝功能异常、意识障碍等。由于长期能量代谢障碍、肌肉无力等原因，患者易出现呛咳、误吸、免疫功能低下及反复感染等表现，临床上常因发育落后、反复呼吸道感染就诊[18,19]。原发性肉碱缺乏症患者血游离肉碱水平显著降低，常伴酰基肉碱减低，尿液游离肉碱及酰基肉碱增高，通过SLC22A5基因分析可明确诊断。患者需终生补充左卡尼汀治疗，避免饥饿、疲劳，以保护心肺功能[19]。
PDHC缺陷是最常见的核基因缺陷导致的线粒体呼吸链能量代谢障碍性疾病之一，其中X连锁丙酮酸脱氢酶E1α亚单位缺陷为PDHC缺陷最常见的病因[21]。由于丙酮酸代谢障碍，能量合成不足，易引起乳酸酸中毒、神经肌肉损害、Leigh综合征等一系列疾病，患者常因感染、进食高碳水化合物后发生高乳酸血症、呼吸肌无力甚至呼吸衰竭，病死率较高。PDHC可通过基因分析明确诊断其主要治疗方法为生酮饮食，限制碳水化合物，高脂肪高蛋白饮食，维生素B1对部分患者有效，硫辛酸、左卡尼汀及辅酶Q10等有助于改善病情。
MELAS是线粒体DNA突变所引起一组线粒体病，少数由POLG基因突变所致。主要表现为发作性头痛、呕吐、卒中样发作，部分患者表现为矮小、神经性耳聋、共济失调及眼外肌麻痹等。随着疾病进展，患者可有呼吸肌受累，常合并反复肺部感染，有基础疾病患者可能进展为多脏器衰竭，引起死亡[22]。MELAS诊断需依靠神经影像学、肌肉组织病理及基因分析。患者需维生素、精氨酸、低碳水化合物饮食治疗，针对癫痫等合并症对症治疗，急性期可给予精氨酸静脉滴注治疗。
Leigh综合征是线粒体氧化磷酸化缺陷引起的一组疾病，患者中枢神经系统进行性退行损害，典型病理改变为脑干、基底核、丘脑和脊髓的对称性坏死性损害，周围神经可有脱髓鞘改变。患者临床表现多样，轻重不同，主要表现为发育迟缓、癫痫、共济失调、眼肌麻痹及视神经萎缩等，部分患者可合并其他系统损害，如肾小管病变、贫血、心肌病及肝功能异常等[23,24]。少数患者因发热、劳累、饥饿等诱因突然发病，甚至猝死。患者呼吸肌受累，可出现呼吸困难，但呼吸肌无力的程度与肌无力的程度并不呈正相关，其最终可能因呼吸肌无力或中枢性呼吸暂停发生呼吸衰竭。此外，由于延髓麻痹及脑损伤，患者常有阵发性呼吸功能障碍，累及外周神经损害导致呼吸肌无力，易发生反复肺部感染、肺不张、通气功能障碍、慢性呼吸衰竭等。Leigh综合征的确诊依赖脑影像学检查，血液及脑脊液乳酸、丙酮酸检测、线粒体呼吸链酶学检测及基因分析。目前对于Leigh综合征尚无根治方法。
戈谢病是一种罕见的脂质代谢障碍引起的溶酶体贮积症，为常染色体隐性遗传病，是由于编码酸性β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase，GBA)的GBA基因突变，导致葡萄糖脑苷脂在肝脾、肺、骨骼及脑组织的巨噬细胞溶酶体中贮积所致。常见的临床表现为肝脾大、脾功能亢进、骨痛、惊厥、生长发育落后等。戈谢病主要分为非神经病变型(Ⅰ型)及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型)，其中Ⅰ型最为常见，Ⅱ型常于婴幼儿发病，起病急，进展快，常由于神经病变迅速恶化而死亡。戈谢病常见的呼吸系统表现为呛奶、发热、咳嗽、呼吸困难和杵状指，Ⅰ型戈谢病肺部受累主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压、肺纤维化等[25]，其肺功能检查可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。典型戈谢病患者骨髓细胞中可检测到戈谢细胞，白细胞GBA酶活性降低，通过基因分析可进一步确诊。酶替代治疗对于戈谢病Ⅰ型疗效较好，可缓解脏器损伤，但不能逆转肺纤维化。
2.2.2 糖原累积病(glycogen storage disorder，GSD)GSD是由于酶缺陷导致糖原的合成、分解异常，目前已确定了15种类型。GSD个体差异显著，主要表现为空腹低血糖和酮症，可伴或不伴肝大，易发生反复呼吸道感染和肌肉受累。GSD Ⅰ型和Ⅱ型患者常有呼吸系统受累。GSD Ⅰ型患者中性粒细胞的分化、成熟和凋亡障碍，常合并中性粒细胞减少和功能障碍，易引起反复呼吸道感染，少数严重患者发生肺动脉高压[26]。GSD Ⅱ型也称Pompe病，根据发病年龄可分为婴儿型、青少年型和成人型。婴儿期发病者病情严重，表现为呼吸肌无力，心肌肥厚，易患呼吸道感染，严重者可因呼吸道感染导致呼吸衰竭、心力衰竭死亡。青少年型及成人型发病较晚，半数患者首诊时有呼吸肌无力或劳累性呼吸困难[27]。晚发型可通过测定最大吸气压(MIP)、最大呼气压(MEP)、用力肺活量(FVC)及肺活量(VC)来评价患者的肺功能，合并哮喘时，肺功能FVC下降。GSD患儿肺部受累原因还包括继发的外周肺泡换气不足。肝组织及肌肉组织病理、酶学检测和基因分析有助于GSD的确诊。根据病因及个体情况，对GSD患者给予不同的饮食及药物治疗，少数类型患者可通过肝移植获得根治[3]。
尼曼匹克病也称为鞘磷脂-胆固醇脂沉积症，是一组罕见的常染色体隐性遗传代谢病，可在婴幼儿至成年发病，主要表现为肝脾大、神经退行性病变，骨髓涂片可见泡沫样细胞，部分患者眼底黄斑部出现樱桃红色斑。目前主要分为两大类：A型和B型是由于酸性神经鞘磷脂酶活性缺乏引起，C型由于低密度脂蛋白胆固醇的转运障碍引起，3种类型均可伴有肺部受累，B型患者更常见[28,29]，可表现为无症状、咳嗽喘息、呼吸困难、反复肺部感染或严重呼吸衰竭。肺部影像检查可见间质性肺疾病表现，有小叶间隔增厚或细微结节性浸润，最终发展为蜂窝状。肺内病变主要因尼曼匹克细胞在肺泡内浸润造成[28,29]，随着病情进展可逐渐引起与远端小气道阻塞相关的限制性通气功能障碍，从而发生慢性呼吸衰竭，疾病晚期气体交换异常，可表现为一氧化碳弥散量(DLCO)严重下降。C型患者神经受累较重，吞咽功能不协调增加吸入和肺部感染的风险，有报道称C2型患者可在婴儿期出现早发的严重肺疾病，可因肺泡内脂蛋白沉积引起呼吸衰竭，肺部影像学出现典型肺泡蛋白沉积症表现[30]。支气管肺泡灌洗可改善存在肺浸润和复发性肺部感染儿童的肺功能。本病需结合临床表现、酶活性检测及基因分析进行诊断。目前主要采取对症治疗，C型患者确诊后可给予美格鲁特治疗[31]。
MPS是一组由于溶酶体内的酸性水解酶活性缺乏引起糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)降解障碍的疾病。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅶ型和Ⅸ型患者常见肺功能受损，Ⅲ型少见。在MPS Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型、Ⅵ型患者，由于GAG在气道沉积引起气道阻塞，常出现反复鼻窦、肺部感染，伴有严重的睡眠呼吸暂停综合征，还可出现舌体大，颅面骨骼异常、小颌畸形、气管软化、胸廓畸形、脊柱后突、肝脾大等表现。在以骨骼病为主的MPS Ⅳ和Ⅵ型患者中，脊柱病变、胸廓变形是导致限制性肺疾病发生的主要原因[32,33]。严重的阻塞性睡眠呼吸暂停和肺动脉高压是MPS患者的主要死因。MPS的诊断依靠酶学检测及基因分析，通过影像学及功能检查可评估脏器功能。部分患者早期通过酶替代治疗可控制症状，早期进行造血干细胞移植亦可有效延缓疾病进展，避免严重的并发症[32,33]。
法布里病是一种X连锁遗传的溶酶体贮积病，其由于GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A缺陷，从而引起糖鞘脂代谢缺陷，主要影响肾脏、心脏和神经系统。溶酶体破裂释放内容物到细胞外基质可引发炎症反应，从而引起气道上皮细胞及平滑肌的增殖，导致气道阻塞，发生阻塞性睡眠呼吸暂停或支气管/细支气管阻塞，甚至发生肺纤维化[34]。其常见的呼吸道症状包括咳嗽、气促、喘鸣、呼吸困难，肺部影像学可见斑片状毛玻璃样浸润影、肺纤维化和空气潴留[29]。肺功能检查可表现为阻塞性或限制性功能障碍。男性患者的白细胞α-Gal A活性检测有助于诊断，女性携带者需结合基因分析明确。早期酶替代治疗可能延缓肺损伤，保护肺功能[34]。
脯肽酶缺乏症为一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于编码脯氨酸肽酶的PEPD基因突变导致胶原蛋白代谢障碍所致。常表现为难治性的皮肤溃疡、反复感染、特殊面容、骨关节病变、智力障碍等。肺部受累可表现为反复呼吸道感染、肺部多发囊性病变、进行性呼吸衰竭、合并弥散性肺出血等，但发生机制不明，可能为胶原蛋白的循环效率减低，导致细胞死亡、氧化应激，破坏肺实质引起[35]。患者体内脯氨酸肽酶活性降低，尿中可检出亚氨基二肽，通过PEPD基因分析可协助确诊，临床以支持治疗为主。
囊性纤维化是指囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)蛋白功能障碍，从而导致氯离子通道异常，引起气道、胰腺上皮细胞的分泌物黏稠阻塞，导致肺部慢性细菌感染。患者主要表现为发热、咳嗽、咳痰困难、反复鼻窦炎和呼吸道感染，由于胰腺分泌受阻，可出现脂肪泻、肠梗阻等症状。肺部感染引起的细胞炎症反应，可破坏肺组织结构，从而引起支气管扩张、肺功能下降、肺心病、呼吸衰竭等。皮肤汗液氯离子检测、鼻电位差、CFTR基因分析是诊断囊性纤维化的主要方法[36]。肺功能检查常见阻塞性通气功能障碍，严重时出现混合性通气功能障碍。患者需注意清理呼吸道，给予个体化营养支持和对症治疗。目前靶向治疗药物已在美国上市，但病情严重患者最终需肺移植治疗。
TSC是一种常染色显性遗传的神经皮肤综合征，常累及多系统多脏器，主要临床表现为特征性的皮肤病变、智力落后、癫痫、多部位的良性错构肿瘤，包括心脏横纹肌瘤、室管膜下巨细胞瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤，肺部病变为淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)[37]。LAM好发于生育期的女性，表现为咳嗽、喘鸣、呼吸困难、自发性气胸、咯血，后期可出现肺动脉高压、乳糜胸等合并症[38]。肺部受累的患者少见智力低下、癫痫以及面部皮脂腺瘤三联征[39]。依据国际TSC共识，满足诊断标准的患者中只有75%～90%能检测到TSC1或TSC2致病基因突变，肺部高分辨CT典型表现为弥散性的薄壁囊肿，可有小叶间隔增厚，胸腔积液表现。肺功能检查可见阻塞性通气功能障碍，较少表现为限制性通气功能障碍。对于肺部受累患者需定期评估肺功能及胸部影像。雷帕霉素为雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路抑制剂，对多数TSC患者有效。肺功能损害严重患者可考虑肺移植[37,38,39]。
总之，既往对于IMD存在一些误区，认为IMD十分罕见，但随着质谱技术及高通量基因测序技术的发展，越来越多的IMD患者得到了精准诊断。IMD病种繁多，总体发病数并不少，因患者临床表现复杂多样，缺乏特异性，且轻重不一，有急有缓，难以及时诊断。对于伴发呼吸系统常见症状，如咳嗽、气促、呼吸困难等，除考虑肺源性疾病，还需重视其他系统疾病，应积极寻找隐藏在肺功能损害背后的原发病因。早期诊断、正确治疗是改善患者预后、减少合并症以及提高患者生活质量的关键。因此，对于合并呼吸系统临床表现的病因不明的病例，应争取留取标本，及早进行血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿液有机酸分析、血液脂肪酸谱、激素、酶活性检测、病理及基因分析等，以明确诊断。
所有作者均声明不存在利益冲突
