结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是肺外结核病的严重类型之一，多发生于5岁以下儿童，具有较高的致残率和病死率，早期诊断和合理治疗可明显改善预后。现结合相关指南和研究，总结儿童TBM的诊治策略，为提高其临床诊断和治疗水平提供参考。
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结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是肺外结核病的严重类型，全球每年新发TBM约10万例[1]，多见于5岁以下儿童[2]。儿童TBM临床症状缺乏特异性，病原检出率低，早期诊断困难，病死率高达50%。在存活患儿中其神经系统后遗症发生率亦高达53.9%[3]。儿童TBM的早期诊断和合理治疗是降低其病死率、改善预后的关键。现结合儿童TBM相关指南和研究，总结其诊治策略，为TBM的早期诊断和有效治疗提供参考。
儿童TBM主要的临床表现为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染后的中毒症状和神经系统受损症状。按照病情严重程度将其分为3期：Ⅰ期表现为非特异性中毒症状，如发热、消瘦等；Ⅱ期格拉斯哥评分10～14分或出现局灶性神经系统体征(如脑神经麻痹)；Ⅲ期格拉斯哥评分<10分，出现严重脑神经、脊神经和脑实质损害，严重者发生昏迷[4,5]。儿童TBM的临床分期与其预后密切相关，Ⅲ期患儿病死率最高，预后最差[4]。然而，儿童TBM早期诊断困难，确诊患儿多处于Ⅱ、Ⅲ期[2,6]。因此，提高儿童TBM早期诊断率极为重要。
为及早识别儿童TBM，根据患儿病史、临床表现、影像学和脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)特点及病原学检测等特征，将儿童TBM分为可疑、可能、确诊TBM和非TBM[7]。可疑TBM诊断：有TBM临床表现(存在1种或多种脑膜炎症状和体征，如头痛、烦躁、呕吐、发热、颈部僵硬、抽搐、局灶性神经功能缺损、意识改变)，诊断总评分6～9分(无头颅影像学结果)或总评分6～11分(有头颅影像学结果)且排除其他诊断。如果未进行腰椎穿刺或头颅影像学检查，则不能诊断或排除可疑TBM(表1)。可能TBM诊断：有TBM临床表现，诊断总评分≥10分(无头颅影像学结果)，或总评分≥12分(有头颅影像学结果)且排除其他诊断，总评分中至少2分是来自CSF或头颅影像学评分(表1)。TBM确诊标准：有TBM临床表现，符合以下任何1项即可诊断：(1)CSF抗酸染色阳性；(2)CSF中MTB培养阳性；(3)CSF中MTB核酸检测阳性；(4)脑或脊髓组织学变化符合结核病病理改变或明显的脑膜炎(尸检标本)，且抗酸染色阳性。非TBM标准：其他诊断成立，除外TBM。
可疑/可能TBM评分标准[7]
Score criterion of probable and possible TBM
可疑/可能TBM评分标准[7]
Score criterion of probable and possible TBM
| 评分标准 | 得分 | |
|---|---|---|
| 临床标准 | 最高得分6 | |
| 症状持续>5 d | 4 | |
| 结核病全身症状(≥1条下列症状)：体质量减轻；体质量增长缓慢；盗汗；持续咳嗽>2周 | 2 | |
| 仅适用于10岁以下儿童：近1年内有与肺结核患者或TST或IGRAs阳性者密切接触史 | 2 | |
| 局灶性神经功能缺损(除外脑神经麻痹) | 1 | |
| 脑神经麻痹 | 1 | |
| 意识改变 | 1 | |
| CSF标准 | 最高得分4 | |
| 外观透明 | 1 | |
| 白细胞计数(10～500)×106/L | 1 | |
| 淋巴细胞占比>0.5 | 1 | |
| 蛋白>1 g/L | 1 | |
| CSF与血浆葡萄糖比值<0.5或CSF葡萄糖绝对值<2.2 mmol/L | 1 | |
| 头颅影像学标准 | 最高得分6 | |
| 脑积水 | 1 | |
| 基底脑膜强化 | 2 | |
| 结核瘤 | 2 | |
| 梗死 | 1 | |
| 增强前基底部高密度 | 2 | |
| 其他部位结核病证据 | 最高得分4 | |
| 胸片提示活动性结核病(肺结核＝2分，粟粒性肺结核＝4分) | 2～4 | |
| CT/磁共振成像/超声提示神经系统外结核病变 | 2 | |
| 其他部位标本中检测到抗酸杆菌或MTB培养阳性，如痰、淋巴结、尿液、胃液、血液 | 4 | |
| 神经系统外标本中MTB核酸检测阳性 | 4 | |
注：TBM：结核性脑膜炎；TST：结核菌素皮肤试验；IGRAs：γ干扰素释放试验；CSF：脑脊液；MTB：结核分枝杆菌 TBM：tuberculous meningitis；TST：tuberculin skin test；IGRAs：interferon－gamma release assays；CSF：cerebrospinal fluid；MTB：Mycobacterium tuberculosis
约49%的TBM患儿有肺结核接触史[8]，因此明确近期(1年内)接触史有助于TBM诊断。有学者通过分析确诊TBM患儿临床表现，获取9个最相关的临床特征，包括意识改变、儿童护理人员人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、病程>7 d、嗜睡、神经系统定位体征、生长迟缓、血清钠<132 mmol/L、CSF淋巴细胞>10×106/L、CSF中蛋白>0.65 g/L，建立诊断模型。该模型诊断TBM的灵敏度和特异度分别为100%和90%[9]，但意识改变和神经系统症状多在Ⅱ、Ⅲ期出现，限制该模型在儿童TBM早期诊断中的应用。
CSF常规生化分析是诊断儿童TBM的关键。典型CSF改变为葡萄糖<2.2 mmol/L，蛋白质>1 g，脑脊液/血清葡萄糖比值<0.5[10]。
头颅影像学在儿童TBM诊断中具有重要价值，CT和磁共振成像(MRI)常用于TBM的诊断。CT高度提示TBM的典型病变为基底脑膜强化、梗死及脑积水(交通性或非交通性)等，其中基底脑膜强化和交通性脑积水最常见[4]。然而，约1/3的Ⅰ期TBM患儿CT可无异常改变[11]，而MRI更易发现脑膜强化和梗死，灵敏度更高[12]。MRI还可识别脑膜粟粒样结节及视交叉蛛网膜炎和结核瘤[10,13,14]。MRI有助于TBM早期诊断，但因与弓形虫、巨细胞病毒、隐球菌脑炎的MRI表现相似，临床应注意与该类疾病鉴别[15]。英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)和英国感染协会指南推荐临床疑似、可能和确诊TBM患儿行CT或MRI检测[15,16]。
TBM病原学检测包括CSF涂片抗酸染色、MTB培养和分子诊断。因为TBM患儿的CSF载菌量低，所以CSF抗酸染色和培养的灵敏度较低[17]。MTB培养是确诊TBM的金标准，但所需CSF样本量大、耗时长、病原检出率低，限制了其在儿童TBM早期诊断中的应用。
近年来分子生物学技术发展迅速，且具有快速、敏感、特异、高效的特点，被用于诊断TBM，其阳性结果可作为儿童TBM的确诊依据[10,13,14]。2014年Xpert MTB/RIF技术被世界卫生组织(WHO)推荐优先用于儿童TBM的诊断[18]。Xpert/MTB/RIF是一种全自动实时荧光核酸扩增技术，可在2 h内全封闭及自动化检测MTB及利福平(Rifampicin，R)耐药相关基因rpoB的突变情况，能够同时报告MTB是否阳性及利福平是否耐药。CSF的Xpert MTB/RIF诊断儿童TBM灵敏度仅为38.24%，但仍高于传统CSF的MTB培养(14.71%)[19]。CSF标本Xpert/MTB/RIF结果阴性，不能除外儿童TBM[17]。为了克服Xpert MTB/RIF的局限性，开发了新一代诊断技术Xpert MTB/RIF Ultra。其在Xpert基础上，新增2个分子靶标(IS6110和IS1081)并增大了扩增体系，显著提高了敏感性。但目前缺乏儿童数据。
γ干扰素释放试验(interferon－gamma release assays，IGRAs)采用MTB特异性抗原(早期分泌抗原－6和培养滤液蛋白－10)，体外刺激MTB致敏的T淋巴细胞，通过检测其分泌的γ干扰素水平，间接判断患儿是否感染MTB。早期分泌抗原－6和培养滤液蛋白－10由MTB基因组差异区1编码，仅存在于MTB复合群和少数非结核分枝杆菌中，因此其阳性结果可除外卡介苗(Bacillus Calmette－Guerin，BCG)接种反应和大部分非结核分枝杆菌感染，提示MTB感染。该方法主要基于外周血标本进行检测，也可直接检测患者的CSF标本。IGRAs诊断儿童结核病(TB)的特异度为96.1%，灵敏度为82.9%[20]，提示其在儿童TB早期辅助诊断中具有较好的临床价值，但目前尚缺乏IGRAs在儿童TBM诊断中的数据。由于儿童TBM早期诊断困难，CSF和全血IGRAs作为辅助诊断方法，将有助于提高早期识别TBM的可能性。
此外，机体被MTB感染后可产生抗体，但MTB抗体检测灵敏度和特异度变异较大[7]，因此，WHO[18]不建议MTB抗体检测作为儿童TB的诊断方法。
儿童TBM治疗包括抗结核治疗、辅助治疗和并发症治疗等，其中抗结核治疗是关键，现重点介绍抗结核治疗和辅助治疗。
针对儿童TBM，临床医师应在药敏结果指导下，选用血脑屏障通透性高的药物。异烟肼(Isoniazid，H)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)、乙硫异烟胺(Ethionamide，Eth)、氟喹诺酮类(Fluoroquinolones，Flq；如左氧氟沙星和莫西沙星)和环丝氨酸血脑屏障通透性高，其中异烟肼和吡嗪酰胺是WHO指南推荐治疗儿童敏感性TBM的一线药物。利福平和乙胺丁醇(Ethambutol，E)血脑屏障通透性低。利福平标准剂量给药时，CSF药物浓度低于其最小抑菌浓度，但增加给药剂量(如30 mg/kg)可使CSF中的利福平达到杀菌浓度，降低病死率[21,22]。此外，利福平对分裂活跃和持存MTB均有强大的杀菌活性；乙胺丁醇对分裂活跃MTB具有强大的抑菌活性，与其他药物联用无交叉耐药风险，因此利福平和乙胺丁醇仍是治疗儿童敏感性TBM的一线药物。链霉素等氨基糖苷类血脑屏障通透性低，不作为儿童TBM治疗的首选药物。对氨基水杨酸血脑屏障通透性较低，应避免使用。此外，WHO推荐利奈唑胺用于治疗儿童耐药TBM[23]，同时应监测其严重不良反应(如周围神经和视神经病变等)。
对于儿童敏感性TBM的治疗，目前坦桑尼亚[24]、英国感染协会[15]和NICE[16]及WHO[18]指南均推荐2个月HRZE强化和10个月HR巩固治疗方案，同时予糖皮质激素辅助治疗。美国指南[25]建议根据临床疗效，巩固期可选择7～10个月。药物剂量见表2[10,15,18]。
儿童一线抗结核药物
First－line anti－tuberculosis drugs in children
儿童一线抗结核药物
First－line anti－tuberculosis drugs in children
| 药物 | 每日剂量(mg/kg) | 日最大剂量(mg) | 通透比例(%) | 说明 |
|---|---|---|---|---|
| 异烟肼 | 10(7～15)[18] | 300[18] | 80～90 | 血脑屏障通透性高 |
| 10～20[15] | 500[15] | |||
| 利福平 | 15(10～20)[18] | 600[18] | 10～20 | 尽管通透性相对低，但增加给药剂量可提高其疗效 |
| 吡嗪酰胺 | 35 (30～40) [18] | － | 90～100 | 血脑屏障通透性较高 |
| 30～35[15] | 2 000[15] | |||
| 乙胺丁醇 | 20 (15～25) [18] | － | 20～30 | 脑膜炎症消退后通透性低 |
| 15～20[15] | 1 000[15] |
注：美国指南建议15岁及以上或体质量>40 kg的结核性脑膜类患儿适用成人剂量[4,25]；表中异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇列出了2种给药剂量，供读者参考；通透比例指药物的血脑屏障通透比例 US guidelines recommend adult doses for tuberculous meningitis children body weight≥15 years or with mass> 40 kg[4,25]；in the table，Isoniazid，Pyrazinamide and Ethambutol are listed 2 doses for reference；permeability ratio refers to the permeability ratio of blood－brain barrier of drugs
耐药TBM的治疗参照WHO 2019指南[23]推荐的耐药结核病治疗原则。由于儿童耐药TBM的治疗研究数据有限，目前基本参照成人耐药TBM治疗方案，见表3。对于异烟肼单耐药TBM患儿，采用REZ加一种Flq(莫西沙星或左氧氟沙星)方案，总疗程12个月；而利福平单耐药TBM患儿，给予HEZ加一种Flq或注射药物(Ⅰa)方案，总疗程12个月。耐多药TB指MTB至少对异烟肼和利福平同时耐药。针对耐多药TBM患儿，WHO[23]建议参照耐多药TB治疗方案。此方案优先选用全部A组药物(左氧氟沙星或莫西沙星任意一种，利奈唑胺和贝达喹啉)和全部B组药物(环丝氨酸或特立齐酮任意一种，氯法齐明)；如仍未组成4～5种有效药物的治疗方案，则从C组药物中选择。治疗总疗程18～20个月，同时根据药敏结果及时调整治疗方案，药物剂量参见表2和表4[10,23,26]。
儿童耐药TBM可能有效的治疗方案
Potential regimens for the treatment of children with drug－resistant TBM
儿童耐药TBM可能有效的治疗方案
Potential regimens for the treatment of children with drug－resistant TBM
| 耐药 | WHO(方案1)[23] | Thwaites等[10](方案2) | 英国(方案3)[15] | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 强化期 | 巩固期 | 强化期 | 巩固期 | ||
| 异烟肼单耐药 | 6REZL | 2REZFlq | 10REZ | 2REZH | 10RZH |
| 2REZ | 10RE | 2REZFlq | 10RZFlq | ||
| 利福平单耐药 | MDR－TB方案 | 2HEZFlq | 10HEZ | － | |
| 2HEZIa | 10HEZ | ||||
| MDR | MDR－TB方案 | － | 咨询专家 | ||
注：TBM：结核性脑膜炎；H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；Ⅰa：注射药物，如阿卡米星、卡那霉素和卷曲霉素；Flq：氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星和莫西沙星；MDR：多药耐药；世界卫生组织(WHO)不建议卡那霉素和卷曲霉素用于治疗MDR－TB[23]；本表列出了3种治疗方案，优先选择WHO方案(方案1)，亦可根据临床状况选择；方案中的数字表示使用药物月数 TBM：tuberculous meningitis；H：Isoniazid；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；E：Ethambutol；Ⅰa：injectable agent，such as Acamicin，Kanamycin and Capreomycin；Flq：fluoroquinolones，such as Levofloxacin(L)，Moxifloxacin(M)；MDR：multidrug－resistant；WHO does not recommend Kanamycin and Capreomycin are used for MDR－TB treatment；three treatment schemes are listed in this table，World Health Organization(WHO) scheme (scheme 1) is preferred，and it can also be selected according to the clinical situation；the number in the protocol indicates the number of months of drug use
用于儿童耐药结核病的药物
The drugs in children with drug－resistant tuberculosis
用于儿童耐药结核病的药物
The drugs in children with drug－resistant tuberculosis
| 药物 | 每日剂量(mg/kg) | 每日最剂量(mg)大 | 通透比例a(%) | 说明 | |
|---|---|---|---|---|---|
| A组 | 左氧氟沙星 | 15～20[23] | 1 500[23] | 70～80 | 血脑屏障通透性高 |
| 莫西沙星 | 10～15[23] | 400[23] | 70～80 | 血脑屏障通透性高 | |
| 15～20 [26] | |||||
| 利奈唑胺b | 10～12或15[23] | 600[23] | 40～70 | 脑脊液药代动力学存在个体差异 | |
| 贝达喹啉c | 200或400[23] | － | － | － | |
| B组 | 环丝氨酸 | 15～20[23] | 1 000[23] | 80～90 | 血脑屏障通透性高 |
| 特立齐酮 | 15～20 [23] | 1 000[23] | － | － | |
| 氯法齐明 | 2～5[23] | 100[23] | － | － | |
| C组 | 阿卡米星 | 15～20 [23] | 1 000[23] | 10～20 | 脑膜炎症消退后通透性低 |
| 乙硫异烟胺 | 15～20 [23] | 1 000[23] | 80～90 | 血脑屏障通透性高 | |
| 丙硫异烟胺 | 15～20 [23] | 1 000[23] | 80～90 | 血脑屏障通透性高 | |
| 吡嗪酰胺 | 30～40 [23] | － | 90～100 | 血脑屏障通透性较高 | |
| 其他 | 高剂量异烟肼d | 15～20 [23] | － | 80～90 | 血脑屏障通透性高 |
注：a通透比例指药物的血脑屏障通透比例；b利奈唑胺剂量：体质量<16 kg，15 mg/(kg·d)，体质量>15 kg，10～12 mg/(kg·d)；c贝达喹啉剂量：仅限于>5岁儿童使用，体质量15～29 kg，首先以200 mg给药2周，继以100 mg，每周周一、周三和周五给药，共22周；体质量>29 kg，首先以400 mg给药2周，继以200 mg，每周周一、周三和周五给药，共22周；d对于多药耐药结核性脑膜炎，世界卫生组织(WHO)建议可选用高剂量异烟肼和吡嗪酰胺[23] aPermeability ratio refers to the permeability ratio of blood－brain barrier of drugs；bdose of Linezolid：body weight< 16 kg，15 mg/(kg·d)；body weight>15 kg，10－12 mg /( kg ·d)；cBetaquiline do－sage：only for children aged >5 years old，body weight 15－29 kg，first 200 mg for 2 weeks，then 100 mg，in Monday，Wednesday and Friday for 22 weeks；body weight >29 kg，first 400 mg for 2 weeks，then 200 mg，in Monday，Wednesday and Friday for 22 weeks；for multidrug－resistant tuberculous me－ningitis，World Health Organization(WHO) recommends that high dose of Isoniazid and pyrazinamide can be used
儿童TBM在抗结核治疗同时需加用糖皮质激素抗炎治疗，以减轻脑水肿，降低病死率，但糖皮质激素治疗不能降低神经系统功能障碍的发生率[27]。如泼尼松每日2 mg/kg，严重者可增至每日4 mg/kg，最大剂量为每日60 mg，根据临床疗效治疗2～4周，之后1～2周逐渐减停(表5)。
儿童TBM糖皮质激素用法
Dose for corticosteroids on the treatment of TBM in children
儿童TBM糖皮质激素用法
Dose for corticosteroids on the treatment of TBM in children
| 糖皮质激素 | 每日剂量(mg/kg) | 给药方式 | 疗程 |
|---|---|---|---|
| 泼尼松 | 2，严重者4 [18] | 口服 | 足量2～4周，之后1～2周逐渐减停 |
| 泼尼松龙 | 4 [10] | 初始静脉给药，病情好转改口服 | 足量4周，之后4周逐渐减停 |
| 4 [28] | |||
| 地塞米松 | 8a或12[28] | 口服 | 足量3周，之后3周逐渐减停 |
| 0.6 [10] | 初始静脉给药，病情好转改口服 | 6～8周逐渐减停 |
注：TBM：结核性脑膜炎；a地塞米松剂量：儿童体质量<25 kg：每日8 mg；体质量>25 kg：每日12 mg TBM：tuberculous meningitis;aDexamethasone dosage：children′s body weight<25 kg：8 mg/d，body weight>25 kg，12 mg/d
儿童TBM的预后与其临床分期、耐药特点和HIV感染等相关。此外，患儿病死的高危因素还包括意识障碍、神经系统定位体征、脑脊液蛋白、乳酸和葡萄糖水平等[5]。因此，应对所有可疑、可能和确诊患者及早进行抗结核和抗炎治疗。
总之，儿童TBM的诊治取得了一定进展，但仍存在早期诊断困难，缺乏儿童治疗方案的临床研究数据，存活儿童神经系统后遗症发生率较高等问题。未来应着重提高儿童TBM的早期诊断率、优化儿童TBM尤其是耐药TBM患儿的治疗方案，以降低病死率，改善预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
