探讨深度水解蛋白配方奶(eHF)在极低出生体质量儿喂养中的临床效果。
采用前瞻性临床对照研究。选取2018年1月至12月珠海市妇幼保健院新生儿科收治的入院日龄<12 h、出生体质量999～1 500 g、胎龄28～33周的极低出生体质量儿。将符合入选标准的患儿，根据母亲疾病状况和家长母乳喂养意愿分为母乳喂养组(HM组)和非母乳喂养组，非母乳喂养组患儿根据家长喂养意愿分为eHF组和早产儿配方奶喂养组(PF组)。排除未达足量喂养前出院或死亡者、出生28 d内出院者、患先天性畸形(复杂先天性心脏病、消化道畸形等)、严重感染者。采用χ2检验和单因素方差分析进行统计分析，比较3组患儿喂养不耐受发生率、胎便排空日龄、恢复出生体质量日龄、达胃肠道全量喂养时间、住院时间、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率、胆汁淤积发生率、宫外发育迟缓发生率，出生4周内头围、身长、体质量增长速度，出生2周及4周血清生化指标。
最终纳入分析102例，eHF组35例，PF组37例，HM组30例。eHF组[22.0%(8/35例)]和HM组[16.7%(5/30例)]喂养不耐受发生率均低于PF组[54.0%(20/37例)]，差异均有统计学意义(χ2＝7.366、9.901，均P<0.05)。eHF组和HM组胎粪排尽时间[(7.2±1.8) d、(6.6±1.8) d比(8.7±2.1) d]、恢复出生体质量时间[(8.9±1.8) d、(9.1±1.4) d比(10.8±2.9) d]、达全胃肠道喂养[(42.8±2.8) d、(42.3±3.3) d比(45.5±3.4) d]及住院时间[(52.9±1.1) d、(52.3±1.2) d比(54.1±1.2) d]均短于PF组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但eHF组与HM组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。3组间NEC发生率、胆汁淤积发生率、宫外发育迟缓发生率，出生4周内头围增长速度、身长增长速度、体质量增长速度，出生2周和4周血清清蛋白、肌酐、尿素氮比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。eHF组和HM组出生2周血清总胆红素水平[(109.4±4.6) μmol/L、(110.2±1.0) μmol/L比(115.0±7.6) μmol/L]、4周血清总胆红素水平[(79.3±9.7) μmol/L、(80.0±1.7) μmol/L比(81.5±8.4) μmol/L]均低于PF组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但eHF组与HM组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。
eHF可降低极低出生体质量儿喂养不耐受发生率，有利于排便，尽快达到全胃肠道喂养，缩短住院时间，有利于早产儿胆红素代谢，短期应用并不会影响生长发育。
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随着我国各级医院新生儿重症监护病房和区域性转运系统的逐步完善以及机械通气、肺表面活性物质治疗的普及，早产儿成活率明显提高，早产儿营养支持治疗也逐渐引起重视[1,2]。早产儿营养的主要目标是使其宫外生长速度与相应胎龄的胎儿宫内生长速度一致，且其营养素能满足机体组织器官功能发育的需要。但早产儿，特别是极/超低出生体质量儿，由于胃肠道功能不全、喂养不耐受、疾病等原因，易出现出生后生长速度慢于宫内妊娠晚期的生长速度，即宫外生长发育受限[3]。胎龄和出生体质量越小，宫外生长发育受限的发生率越高，从而影响远期神经系统发育[4]。母乳是早产儿的最佳食物，但早产儿母亲泌乳延迟，加之我国母乳库处于起步阶段，缺乏健全的管理和监管机制，远远不能满足患儿的需求[5]。在无法进行母乳喂养的情况下，选择合适的配方奶，提高喂养耐受尤为重要。近年来，国内就深度水解蛋白配方奶在早产儿的临床应用开展了前瞻性临床对照试验，侧重于早产儿出生后使用深度水解蛋白配方奶短期喂养对喂养耐受、生长发育和临床结局的影响[3,4,5,6]。本研究采用前瞻性对照临床研究，通过对深度水解蛋白配方奶喂养组、早产儿配方奶喂养组、母乳喂养组极低出生体质量早产儿的临床资料进行统计学分析，探讨深度水解蛋白配方奶在极低出生体质量儿早期喂养中的临床效果。
选取2018年1月至12月珠海市妇幼保健院新生儿科收治的极低出生体质量儿。入选标准：(1)出生体质量999～1 500 g，胎龄28～33周；(2)入院日龄<12 h；(3)无先天畸形、遗传代谢性疾病及宫内感染。排除标准：(1)住院时间不足28 d，或因严重感染、死亡造成研究未能完成者；(2)先天性消化道畸形者；(3)开奶前已发生新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)或严重感染者。将符合入选要求的患儿，根据母亲疾病状况和家长母乳喂养意愿分为母乳喂养组和非母乳喂养组，非母乳喂养组按患儿家长喂养意愿分为深度水解蛋白奶喂养组和早产儿配方奶喂养组。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：20180106)，患儿监护人均知情同意，并签署同意书。
患儿入院后均常规予保暖、保湿、补液，酌情给予吸氧、抗感染、肺表面活性物质、呼吸支持等。深度水解蛋白配方奶组予深度水解蛋白配方奶喂养；早产儿配方奶组予早产儿配方奶喂养，母乳喂养组予母乳喂养＋母乳强化剂。3组均依照中国新生儿营养支持临床应用指南[10]行微量管饲喂养、肠外营养。所有患儿初始喂养时常规置胃管。深度水解蛋白配方奶组喂养至奶量150 mL/(kg·d)时改为等量早产儿配方奶喂养，早产儿配方奶组喂养早产儿配方奶直至出院；母乳喂养组：母乳喂养量达80 mL/(kg·d)添加母乳强化剂，母乳的收集、接收、贮存标准参照"中国新生儿重症监护病房推行母乳喂养的建议"[11]。本研究使用的深度水解蛋白配方奶营养成分：100%乳清蛋白水解配方，80%短肽＋20%游离氨基酸，蛋白1.9 g/100 mL，脂肪3.6 g/100 mL，碳水化合物6.8 g/100 mL，能量67 kcal/100 mL；早产儿配方奶营养成分：蛋白2.4 g/100 mL，酪蛋白∶乳清蛋白40∶60，脂肪4.1 g/100 mL，碳水化合物8.9 g/100 mL，能量81 kcal/100 mL。母乳强化剂来源于牛乳。
(1)临床指标：各组患儿喂养不耐受率、胎粪排尽时间、达足量喂养时间、恢复出生体质量所需时间、住院时间、NEC发生率、宫外发育迟缓(EUGR)发生率、胆汁淤积发生率，体格增长指标。(2)实验室指标：出生2周及4周血清清蛋白、肌酐、尿素氮、总胆红素及结合胆红素水平。
应用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计量资料用
±s表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
共收治极低出生体质量儿132例，符合入选标准102例，其中深度水解蛋白配方奶组35例，早产儿配方奶组37例，母乳喂养组30例。3组患儿性别、胎龄、出生体质量、头围、身长、窒息发生率、剖宫产率、产前激素应用、EUGR及胎儿宫内窘迫差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿一般情况比较
Comparison of general data of very low birth weight infant among the HM group，PF group and eHF group
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿一般情况比较
Comparison of general data of very low birth weight infant among the HM group，PF group and eHF group
| 组别 | 例数 | 男/女(例) | 胎龄(周， ±s) | 体质量(g， ±s) | 身长(cm， ±s) | 头围(cm， ±s) | 宫内发育受限[例(%)] | 胎儿宫内窘迫[例(%)] | 产前糖皮质激素[例(%)] | 剖宫产[例(%)] | 窒息[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HM组 | 30 | 20/10 | 30.1±0.9 | 1 210±830 | 37.4±1.0 | 27.3±1.3 | 2(6.6) | 5(16.7) | 20(66.7) | 14(46.7) | 4(13.3) |
| PF组 | 37 | 21/16 | 30.0±1.0 | 1 200±114 | 37.6±0.9 | 27.2±1.0 | 3(8.1) | 5(13.5) | 23(62.2) | 17(45.9) | 5(13.5) |
| eHF组 | 35 | 21/14 | 30.1±0.8 | 1 215±110 | 37.8±0.8 | 27.4±1.4 | 2(5.7) | 6(17.1) | 24(68.6) | 15(42.8) | 4(11.4) |
| χ2/F值 | 0.696 | 0.040 | 0.213 | 1.507 | 0.248 | 0.164 | 0.210 | 0.346 | 0.112 | 0.084 | |
| P值 | 0.706 | 0.996 | 0.808 | 0.227 | 0.781 | 0.921 | 0.90 | 0.841 | 0.946 | 0.959 |
注：HM：母乳；PF：早产儿配方奶；eHF：深度水解蛋白配方奶 HM：human milk；PF：preterm formula；eHF：extensively hydrolyzed protein formula
深度水解蛋白配方奶组和母乳喂养组胎便排尽时间、达全肠道喂养时间、住院时间及恢复出生体质量时间均短于早产儿配方奶组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，喂养不耐受发生率低于早产儿配方奶组，差异有统计学意义(P<0.05)。深度水解蛋白配方奶组和母乳喂养组胎便排尽时间、达全肠道喂养时间、住院时间、恢复出生体质量时间及喂养不耐受率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。3组间EUGR发生率、NEC发生率、胆汁淤积发生率及出生4周内头围、身长、体质量增长速度比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿临床结果比较
Comparison of clinical data of very low birth weight infant in the HM group，the PF group and eHF group
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿临床结果比较
Comparison of clinical data of very low birth weight infant in the HM group，the PF group and eHF group
| 组别 | 例数 | 胎粪排空(d， ±s) | 恢复出生体质量时间(d， ±s) | 喂养不耐受率[例(%)] | 达全肠道喂养时间(d， ±s) | 坏死性小肠结肠炎[例(%)] | 胆汁淤积[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HM组 | 30 | 6.6±1.8 | 9.1±1.4 | 5(16.7) | 42.3±3.3 | 3(10.0) | 6(20.0) |
| PF组 | 37 | 8.7±2.1a | 10.8±2.9a | 20(54.0)a | 45.5±3.4a | 3(8.1) | 8(21.6) |
| eHF组 | 35 | 7.2±1.8bc | 8.9±1.8bc | 8(22.0)d | 42.8±2.8bc | 2(6.0) | 7(20.0) |
| F/χ2值 | 10.084 | 8.091 | 12.770 | 10.299 | 0.084 | 0.038 | |
| P值 | <0.01 | <0.05 | <0.01 | <0.01 | >0.05 | >0.05 |
| 组别 | 例数 | 住院时间(d， ±s) | 体质量增长(g/d， ±s) | 身长增长(mm/周， ±s) | 头围增长(mm/周， ±s) | 宫外发育迟缓[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HM组 | 30 | 52.3±1.2 | 17.7±1.1 | 10.5±0.7 | 9.0±0.8 | 15(50.0) |
| PF组 | 37 | 54.1±1.2a | 18.2±1.0 | 10.5±0.8 | 9.0±0.7 | 19(51.3) |
| eHF组 | 35 | 52.9±1.1bc | 17.8±1.2 | 10.3±0.6 | 9.0±0.9 | 17(48.6) |
| F/χ2值 | 19.838 | 1.264 | 0.280 | 0.353 | 0.056 | |
| P值 | <0.01 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
注：PF：早产儿配方奶；eHF：深度水解蛋白配方奶；HM：母乳；a与HM组比较，P<0.05；b与PF组比较，P<0.05；c与HM组比较，P>0.05；d与PF组比较，P<0.05 HM：human milk；PF：preterm formula；eHF：extensively hydrolyzed protein formula；acompared with HM group，P<0.05；bcompared with PF group，P<0.05；ccompared with HM group，P>0.05；dcompared with PF group，P<0.05
3组出生后2周和4周血清清蛋白、尿素氮、肌酐、结合胆红素水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；出生2周、4周时，深度水解蛋白配方奶组和母乳喂养组血清总胆红素水平均低于早产儿配方奶组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3、表4。
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿出生2周血液生化指标比较 (
±s)
Comparison of blood data of very low birth weight infant in the HM group，the PF group and eHF group at 2 weeks after birth (
±s)
HM组、PF组及eHF组极低出生体质量儿出生2周血液生化指标比较 (±s)
Comparison of blood data of very low birth weight infant in the HM group，the PF group and eHF group at 2 weeks after birth (±s)
| 组别 | 例数 | 清蛋白(g/L) | 尿素氮(mmol/L) | 肌酐(μmol/L) | 总胆红素(μmol/L) | 结合胆红素(μmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HM组 | 30 | 31.6±1.3 | 4.9±0.1 | 56.2±3.5 | 110.2±1.0a | 12.4±1.4 |
| PF组 | 37 | 31.1±1.5 | 4.8±0.8 | 54.5±8.9 | 115.0±7.6 | 13.0±1.4 |
| eHF组 | 35 | 31.2±1.5 | 4.8±0.8 | 56.4±9.0 | 109.4±4.6ab | 12.8±1.3 |
| F值 | 0.081 | 0.259 | 1.636 | 13.44 | 1.504 | |
| P值 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | >0.05 |
注：HM：母乳；PF：早产儿配方奶；eHF：深度水解蛋白配方奶；a与PF组比较，P<0.01；b与PF组比较，P>0.05 HM：human milk；PF：preterm formula；eHF：extensively hydrolyzed protein formula；acompared with PF group，P<0.01；bcompared with PF group，P>0.05
HM组、PF组及eHF组出生4周血液生化指标比较 (
±s)
Comparison of blood data in the HM group，the PF group and eHF group at 4 weeks after birth (
±s)
HM组、PF组及eHF组出生4周血液生化指标比较 (±s)
Comparison of blood data in the HM group，the PF group and eHF group at 4 weeks after birth (±s)
| 组别 | 例数 | 清蛋白(g/L) | 尿素氮(mmol/L) | 肌酐(μmol/L) | 总胆红素(μmol/L) | 结合胆红素(μmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HM组 | 30 | 34.1±0.6 | 4.9±0.4 | 41.9±4.2 | 80.0±1.7 | 6.9±0.1 |
| PF组 | 37 | 33.5±1.0 | 4.9±0.5 | 41.4±3.6 | 81.5±8.4 | 6.8±1.9 |
| eHF组 | 35 | 34.2±1.2 | 4.8±0.7 | 40.9±4.6 | 79.3±9.7ab | 7.2±1.8 |
| F值 | 1.585 | 1.236 | 0.446 | 48.300 | 0.238 | |
| P值 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | >0.05 |
注：HM：母乳；PF：早产儿配方奶；eHF：深度水解蛋白配方奶；a与PF组比较，P<0.01；b与HM组比较，P>0.05 HM：Human milk；PF：preterm formula；eHF：extensively hydrolyzed protein formula；acompared with PF group，P<0.01；bcompared with HM group，P>0.05
早产儿出生后突然与母体分离，需要足够的营养支持来维持生长发育。早产儿虽然胃肠道分化已完成，但胃容量小，胃肠功能尚不完善，胃酸分泌少，酶含量或活性不足，宫内营养储备低，出生后对能量和营养素要求实际上大于正常胎儿在宫内的营养需求。肠内营养不能满足合理的生长发育时，肠外营养的补充对早产儿至关重要，但长期静脉营养可引起各种并发症，如感染、胆汁淤积，不同程度的肝功能损害，高脂血症，代谢性骨病等[14,15]。尽早经肠道喂养，尽快达到全胃肠内喂养，缩短静脉营养时间是对早产儿营养供给的最终目标。母乳喂养可减少喂养不耐受、感染、NEC，改善神经系统预后等，故母乳是早产儿肠内营养的最佳选择[16,17]。但对于无法接受母乳喂养的患儿，需要使用配方奶喂养。早产儿配方奶因富含蛋白且热量较高，可使早产儿体质量在短期内快速增长，但由于早产儿缺乏胃蛋白酶，早产儿配方奶蛋白分子质量较大，为异种蛋白，易导致喂养不耐受。深度水解蛋白配方奶是将牛奶蛋白通过酶切水解、加热、超滤等工艺处理，使其形成二肽、三肽及少量游离氨基酸[18]。理论上短肽及氨基酸较整蛋白更易消化吸收，适合早产儿消化系统发育不成熟、消化道酶水平低的特点。与早产儿配方奶相比，水解蛋白配方奶喂养可提高喂养耐受，缩短达到全胃肠道营养时间，促进大便排泄，可能机制：(1)胃肠道对营养物质吸收不充分，导致肠管内渗透压增高，加快水解奶通过肠道速度；(2)深度水解蛋白配方奶喂养有较高的胃动素，促进胃肠道蠕动；(3)牛奶蛋白被水解后，可降低酪蛋白分解产物——酪啡肽活性，降低其抑制胃肠道运动的作用[19]；(4)深度水解蛋白配方奶可减少极低出生体质量儿胃食管反流[20]。基于以上机制，本研究结果提示胎龄28～33周的极低出生体质量儿中，深度水解蛋白配方奶可减少喂养不耐受，缩短达全胃肠道喂养时间、住院时间、恢复出生体质量时间及胎粪排尽时间。
本研究显示深度水解蛋白配方奶组和母乳组血清胆红素水平低于早产儿配方奶组，提示深度水解蛋白配方奶和母乳有利于早产儿胆红素代谢，可能与促进胃肠道蠕动、促进排便、减少肠肝循环有关。研究表明深度水解蛋白配方奶可促进胃肠蠕动，加快肠内胆红素排出，从而降低血清胆红素水平，减轻早产儿胆汁淤积[21]。
本研究提示深度水解蛋白配方奶组与母乳喂养组比较，并未增加喂养不耐受、NEC及胆汁淤积发生率，亦未缩短住院时间、达全胃肠道营养时间、恢复出生体质量时间、胎粪排尽时间。纯母乳喂养不能满足极低出生体质量儿生长发育的需求，需在母乳中添加母乳强化剂，母乳强化剂除强化蛋白质，也强化矿物质和维生素，可满足早产儿营养需求[22]。本研究中使用的母乳强化剂提取于牛乳，可增加喂养不耐受及NEC的发生等，一定程度上削弱了母乳的优势。随着人源性母乳强化剂Prolacta的使用，实现了极/超低出生体质量儿纯母乳喂养。研究表明人源性母乳强化剂较牛源性母乳强化剂更能降低喂养不耐受发生率和NEC发病率，缩短住院时间，促进生长发育，改善神经系统预后等[23,24]。
深度水解蛋白配方奶对早产儿生长发育的影响存在争议。本研究发现深度水解蛋白配方奶组和早产儿配方奶组早产儿出生4周内体质量、身长、头围平均增长速度，EUGR发生率，出生2、4周血清清蛋白及血清尿素氮比较差异均无统计学意义。Dobryanskyy等[25]也提示深度水解蛋白配方奶喂养不会影响生长发育。但Maggio等[26]研究提示深度水解蛋白配方奶喂养早产儿体质量增长较慢，推测可能与该组患儿尿中排出的必需氨基酸排泄较多和氮利用率下降有关。一项meta分析结果显示水解蛋白配方奶喂养的早产儿体质量增长较慢，但不影响身长的增长[27]。目前对于深度水解蛋白配方奶的研究大多为短期小样本，提供有关生长发育临床数据有限，所使用的水解蛋白配方奶中蛋白种类也不同(乳清蛋白、酪蛋白，二者按照一定比例的混合)，故很难得出定论。本研究中使用100%水解乳清蛋白配方奶，热量较早产儿配方奶和母乳＋母乳强化剂组低，结果出生4周内未增加EUGR发生率，与合理肠外营养补充，深度水解蛋白配方奶使用时间短有关。
综上，本研究提示对极低出生体质量儿早期使用深度水解蛋白配方奶喂养可减少喂养不耐受，有利于排便，尽快达到全胃肠道喂养，缩短住院时间，有利于早产儿胆红素代谢，短期应用并不会影响生长发育。但本研究样本量较小，试验周期短，不能评价长期使用是否可满足早产儿生长发育的需求，有待进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
