非伤寒沙门菌在全球广泛分布，主要感染5岁以下儿童。肠炎沙门菌及鼠伤寒沙门菌为常见血清型。临床表现主要为急性肠炎，但菌血症、脑膜炎等肠道外侵袭性感染的病情更严重。非伤寒沙门菌耐药形势严峻，且抗生素不合理使用普遍存在。现对非伤寒沙门菌在儿童中的流行病学、易感因素、临床特征及抗生素治疗进展进行综述，用于指导临床早期诊断并合理用药。
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非伤寒沙门菌(non-typhoidal Salmonella，NTS)是指除伤寒杆菌和副伤寒杆菌以外的沙门菌。NTS在人群中广泛散在分布，是儿童细菌感染性腹泻四大病原菌(非伤寒沙门菌、大肠埃希菌、弯曲菌、志贺菌)之首，其对社会经济造成了巨大的负担，已成为世界性公共卫生问题之一。NTS主要感染5岁以下儿童，临床类型主要有急性胃肠炎和肠道外感染，由于儿童生长发育特点，其流行病学、易感因素、临床表现、抗生素治疗都有年龄相关的特殊性。加深对儿童NTS感染特点的了解，有助于早期识别并指导临床治疗。
据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年约有9 380万例NTS肠炎患者，其中1.55万人死亡，并且有8 030万是食物污染引起。美国疾病控制与预防中心2018年最新统计：每年有约120万例沙门菌感染发病者，其中住院治疗有2.3万例，这个数据与往年相比明显升高。中国国家食品安全中心报告，沙门菌在腹泻人群中的阳性率从2011年的2.83%上升到2016年的3.39%[1]。一项包含中国213家医院的多中心调查显示，在小于5岁腹泻儿童中，NTS感染所占比例为4.3%[2]，北京有相同的比例[3]，广州则为9.6%[4]，中国台湾地区为4.4%[5]。在上海，细菌性腹泻患儿中有23.3%为NTS感染，明显高于大肠埃希菌、弯曲菌、志贺菌感染所占比例[6]，国内其他地区儿童NTS感染情况的数据还相对缺乏。
NTS的人类致病血清型主要有肠炎沙门菌、鼠伤寒沙门菌、婴儿沙门菌、海德尔堡沙门菌、德尔卑沙门菌、阿拉贡沙门菌及都柏林沙门菌等。全球以肠炎沙门菌和鼠伤寒沙门菌为最常见。因各地区生态环境和地理位置特点，血清学分布也有所差异，如我国及欧洲是以肠炎沙门菌为主[2,7]，但在北美洲和大洋洲鼠伤寒沙门菌最为普遍，而日本存在于海产品的婴儿沙门菌则最常见[8]。非洲和东南亚既往一直是以伤寒杆菌为主，但近年来鼠伤寒沙门菌也逐渐占据优势[9]。
NTS在5－10月份流行，不同血清型的流行可能与季节相关，如肠炎沙门菌主要在夏季，而鼠伤寒沙门菌主要在春季。年龄也有血清型的分布特点，一项20年的回顾性研究发现，大于3岁的儿童主要感染血清组D，而小于3岁为血清组B[10]。中国上海地区的调查则发现肠炎沙门菌主要发现于大于1岁儿童，而鼠伤寒沙门菌主要发现于小于1岁儿童[11]。
免疫力发育不全及低胃酸状态是宿主的重要致病机制，近期使用抗生素或抑酸剂是感染危险因素，除此之外还有免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、镰刀细胞性贫血、糖尿病、恶性肿瘤、风湿病、疟疾、免疫抑制剂使用、解剖学异常(肾结石、尿道畸形、胆囊结石)、动脉粥样硬化、血吸虫感染等均是既往研究中提到的宿主易感因素。NTS在年长的儿童(1～2岁或>2岁)中有较高的感染患病率[2,12]，但婴幼儿较年长儿住院率更高[13]。
儿童感染NTS的主要途径是食用或接触污染物，其中生鸡蛋或含有生鸡蛋的食品有感染直接相关性，最近常被关注的感染传播途径是接触爬行动物[8,14,15]。也有提出外出旅游、接触腹泻儿童、坐在有生肉或家禽的购物车里、食用液体婴幼儿配方食品都是易感途径，同时母乳喂养则是公认的减少感染的保护因素[2,14,15]。总的来说，儿童感染的途径主要在于环境接触，而不是特定污染食物的摄入，所以提高卫生环境及注意个人卫生习惯是预防的关键。关于儿童NTS感染相关环境行为因素的研究，欧美国家较多，亚洲地区特别是我国儿童的生活习惯与欧美国家有较大差别，关于中国儿童感染危险因素，如食物、动物、环境暴露和卫生习惯等的文献几乎没有，有待进一步研究。
根据感染部位，将NTS感染性疾病分为两类：一般性肠炎和肠道外侵袭性感染，后者包括菌血症、血管炎、颅内感染、尿路感染、肺炎、骨髓炎等，虽然肠道外感染的发病率较低，但会导致严重的症状及并发症，病死率也很高，应得到临床医师的重视。
感染性肠炎是NTS感染的主要临床类型。感染后的潜伏期4～72 h，90%以上的患者出现腹泻，呈稀水样便或稀糊样大便，可伴黏液，甚至血便，大便检查通常会有白细胞和红细胞增多，腹泻持续时间通常为1周左右，部分会成为慢性腹泻[18]。同时常伴发热及不同程度的恶心、呕吐，腹痛、头痛、肌痛等症状。NTS感染性肠炎是一个自限性过程，当出现严重脱水或肾衰竭及其他并发症时可导致死亡，特别是在小于6个月及有免疫缺陷的儿童，所以此类患儿需要临床医师重视。
NTS感染的菌血症的发生率为2.4%～11.4%[17,19]，其在所有菌血症病原体中所占比约为7.1%[20]，在非洲的病死率高达20%[9]，其无特异性临床表现，但易并发严重的肠道外感染。菌血症在儿童中往往继发于肠道感染，通常为一过性菌血症，大多为良性过程。已经证实免疫缺陷、血液系统恶性肿瘤、镰状细胞性贫血、HIV感染、年龄小于3月龄是菌血症的主要宿主危险因素。Shkalim等[21]研究发现菌血症患儿的感染中毒症状更重或惊厥的发生数更多。日本最近的一项临床分析则显示菌血症患儿的腹泻及发热持续时间都较一般肠炎更长[8]，也有研究指出患儿发热超过5 d、出现症状到入院超过5 d是菌血症危险因素[22]。实验室检验方面发现菌血症更易出现血红蛋白或血小板减少，最突出的表现是菌血症患者的乳酸脱氢酶会明显升高(P＝0.008)，但这些外周血指标与菌血症发生的因果关系还不明确[8,22]。更有研究提出，NTS合并轮状病毒感染会加重症状[23]，同时成为菌血症危险因素[24]。较多研究发现NTS菌血症在血清组C中所占比例最高[22,25,26]。英国研究显示海德尔堡血清型是儿童菌血症的易感血清型[26]，美国的研究则限定只有在小于3月龄的儿童，海德尔堡血清型才是菌血症的危险因素[20]，澳大利亚研究显示都柏林血清型的菌血症发生率最高[27]。目前一些研究提出，STAT4是NTS菌血症的易感基因位点，携带此基因的患儿，在抗原刺激自然杀伤性细胞后产生的干扰素γ(IFN－γ)减少，导致在急性NTS感染时，循环IFN－γ水平也减少，使得机体抵抗能力下降，从而增加了细菌入血的机会[28]。发病年龄、临床症状严重程度、实验室检验异常、血清型类型等对于判断菌血症等肠道外感染的特异性及敏感性仍不确切，但可以依据这些指标来判断菌血症的可能性，做到早发现，并及时治疗。
抗生素治疗的目的在于清除病原菌、缩短病程、降低并发症发生率，但耐药率逐年升高给NTS感染的治疗带来严峻的考验，而且不合理使用抗生素是儿童死亡的主要因素之一，抗生素的选择仍是全球范围内的难题。
NTS的抗生素耐药率逐年上升，不仅如此，全球还面临着多重耐药的威胁。以往的一线抗菌药物如氨苄西林、氯霉素、磺胺甲
唑、阿莫西林等已经普遍耐药，目前可供临床使用的抗生素有阿奇霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、三代头孢及喹诺酮类抗生素。美国国家耐药监控系统报告2003年至2013年约5%的NTS菌株对头孢曲松耐药，这个数据是早年的2倍[31]。澳大利亚从1995年至2015年，NTS对环丙沙星的耐药率由0.1%逐渐增长为7.8%，三代头孢耐药率总体仍然较低，平均为0.6%[27]。非洲地区，广谱内酰胺酶类抗生素和氟诺喹酮类抗生素的耐药率逐年上升[32]。广东省对小于5岁儿童粪便分离的NTS菌株行药敏结果显示：环丙沙星耐药率为6.6%、头孢噻肟为15.6%、头孢他啶为6.2%，头孢吡肟为8.9%，磺胺甲
唑为46.8%，氨苄西林为47.5%，而且此年龄阶段的耐药率比大于5岁阶段的更高[13]。上海地区儿童对环丙沙星、头孢噻肟及头孢吡肟的耐药率分别为1.1%、10.0%及8.1%[6]。昆明地区对头孢噻肟、环丙沙星、磺胺甲
唑、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸钾的耐率分别为9.52%、0、28.57%、76.91%、14.29%[7]。总的来说，目前三代头孢及喹诺酮类抗生素的耐药率仍较低，但有上升趋势，而且缺少对阿奇霉素的药敏研究。
目前认为抗生素对于无基础疾病的一般性肠炎患者并不会改善其临床表现，缩短病程时间，降低并发症发生率，反而会增加耐药率，延长粪便排菌时间，复发率也有可能增加，所以，一般不建议在此类患儿中使用抗生素。
对于使用抗生素的指征，目前达成一致的是：怀疑或确诊有肠道外侵袭性感染、有免疫缺陷、慢性基础疾病、年龄小于3个月、早产儿或病情严重的肠炎患儿均建议经验性使用抗生素治疗，国内指南还建议有痢疾样腹泻儿童使用抗生素[33]。
2014年更新的欧洲儿童急性胃肠炎处理循证指南中，针对NTS感染首选头孢曲松[50～100 mg/(kg·d) ]，替代可选择阿奇霉素[10 mg/(kg·d)]、环丙沙星[口服20～30 mg/(kg·d)]，对已知感菌株选择复方磺胺甲
唑[甲氧苄啶8 mg/(kg·d)][34]。2017年美国儿科学会建议儿童使用头孢曲松、环丙沙星、复方磺胺甲
唑或阿莫西林，但对于剂量无明确推荐[35]。2016年中国儿童急性腹泻指南建议鼠伤沙门菌选择使用头孢噻肟[50～100 mg/(kg·d)，分2～4次静脉滴注]、头孢曲松[20～100 mg/(kg·d)，1、2次静脉滴注]、头孢他啶[30～100 mg/(kg·d)，2、3次静脉滴注]、头孢哌酮[50～200 mg/(kg·d)，分2、3次静脉滴注]、哌拉西林他唑巴坦[60～150 mg/(kg·d)，分3、4次静脉滴注][36]，但以上指南均未对用药疗程进行相关建议。澳大利亚传染病学会关于免疫力正常儿童NTS感染的诊疗共识总结较为完善，其中推荐经验性肠道外抗生素使用头孢噻肟[50 mg/(kg·次)，6 h 1次]或头孢曲松[100 mg/d，分1～2次静脉注射]，经验性口服抗生素使用阿莫西林[30 mg/(kg·次)，3次/d]、复方磺胺甲
唑[4 mg/(kg·次)，2次/d]或阿奇霉素[首剂20 mg/kg，然后10 mg/(kg·d)，顿服]，关于疗程也进行了说明：肠道内感染的疗程为7 d，菌血症为7～10 d，脑膜炎或骨髓炎则为4～6周[37]。
目前关于儿童抗生素的选择和使用的最佳时间暂无定论，总体来说，以第三代头孢为首选，阿奇霉素可作为备选，喹诺酮类抗生素一般不推荐用于儿童，但在严重感染同时没有其他抗生素可用的情况下可以考虑使用，多重耐药沙门菌可选用碳青霉烯类抗生素，不建议联用抗生素，具体的抗生素选择还是要以当地的耐药情况及药敏结果为依据。肠道内感染建议疗程在1周以内，而肠道外感染则需延长疗程。目前缺少阿奇霉素、三代头孢及喹诺酮类抗生素之间在儿童NTS中治疗效果对比的研究。
总之，儿童肠道外NTS感染致病严重且易被临床医师忽视，虽然有研究提出了许多预测肠外感染相关因素，但各研究的结论之间存在差异，还需更多证据来提出更明确的相关因素，为临床早期诊断和及时治疗提供依据。耐药率的增高，更要求临床医师慎重使用抗生素，同时也需更多药物研究来指导儿童治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
