分析发热伴惊厥患儿的临床资料和脑脊液(CSF)等辅助检查结果，为临床识别中枢神经系统(CNS)感染及其病原学提供诊断依据。
回顾性收集2016年1月至2018年12月上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经内科收治的64例发热伴惊厥患儿的临床资料，根据CSF常规和/或生化检查结果分为正常组(44/64例，69%)和异常组(20/64例，31%)，对2组患儿年龄、性别、临床症状、体征及辅助检查等进行对比分析，采用Logistic回归分析探讨CSF结果异常的独立危险因素；将20例CSF结果异常的患儿，根据CSF糖水平分为糖正常组(12/20例，60%)和糖降低组(8/20例，40%)，比较2组间发热时间、血炎症指标及CSF常规、生化指标的差异。
多因素非条件Logistic回归分析显示：精神状态改变(OR＝435.99，P＝0.010)、异常神经系统体征(OR＝65.25，P＝0.023)及呕吐(OR＝20.56，P＝0.048)为CSF结果异常的高危因素；CSF检查结果异常患儿中，平均发热持续时间：糖降低组为12.50(7.75～16.75) d，糖正常组为4.00 (3.00～5.75) d；CSF中蛋白：糖降低组为3 000 (1 745～3 000) mg/L，糖正常组为648 (469～1 734) mg/L；红细胞沉降率：糖降低组为71.50 (56.00～97.50) mm/1 h，糖正常组为20.50 (12.00～26.00) mm/1 h；血降钙素原：糖降低组为2.76 (0.90～20.72) g/L，糖正常组为0.23 (0.03～1.00) g/L；血C反应蛋白水平：糖降低组为123.00 (33.00～177.75) mg/L，糖正常组为12.50 (4.25～57.75) mg/L，2组间以上指标比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。
在发热伴惊厥患儿中，若同时伴随精神状态改变、异常神经系统体征和/或呕吐，提示可能存在CNS感染，需要尽早进行CSF等辅助检查进行确诊；再如CSF检查结果异常者，CSF中糖水平的降低则高度提示细菌性CNS感染的可能性，需要及时开展其他病原学检查以证实，并尽早应用抗生素等治疗。
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儿童发热伴惊厥是儿科最常见的急症之一，主要病因包括热性惊厥(FS)、中枢神经系统(CNS)感染等。FS首次发作多发生于6月龄～5岁儿童，预后良好，其诊断需排除CNS感染。CNS感染病情进展迅速，预后差，临床需要尽早识别并进行干预[1]。脑脊液(CSF)检查是鉴别FS和不同CNS感染的最重要手段之一。本研究采用回顾性分析方法，对64例发热伴惊厥患儿的临床资料进行整理总结，探讨CSF常规结果异常的独立危险因素及CSF糖降低的相关因素。
收集2016年1月至2018年12月上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经内科收治的发热伴惊厥患儿，选取年龄6月龄～5岁、CSF检查完善、病历资料完整、符合入组标准患儿共64例。根据CSF常规生化结果分为CSF结果正常组[44例(69%)]及结果异常组[20例(31%)]，其中CSF结果异常组中根据CSF糖水平分为CSF糖正常组和CSF糖降低组。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：SCMCIRB-W2020019)，患儿监护人均知情同意，并签署同意书。
CSF糖≤2.2 mmol/L或CSF糖/血清葡萄糖比率≤0.4为CSF糖降低[2]，反之则CSF糖正常。
(1)既往有无热惊厥史、头颅外伤史、癫痫、慢性神经系统疾病病史；(2)排除存在胃肠炎伴良性惊厥、中毒性脑病、电解质紊乱、低血糖、中毒、脑肿瘤病史；(3)有全身其他系统的严重疾病，如先天性心脏病、肾病综合征、血液系统疾病、代谢性疾病等。
收集内容包括性别、年龄、发热持续时间、是否存在呕吐、头痛、精神状态改变(有以下任意1项：意识水平下降、烦躁、嗜睡或昏迷)、异常神经系统体征(有以下任意1项：脑膜刺激征、肌力异常、肢体活动异常、巴氏征阳性、小便失禁及存在颅神经麻痹体征：口角歪斜、瞳孔不等大或上眼睑下垂)、是否伴惊厥持续状态等临床表现，以及CSF常规、生化检查、外周血白细胞、血液炎性指标[红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)]等检查结果。
应用SPSS 25.0统计学软件进行分析，组间对比分析，计量资料不符合正态分布，采用Mann-Whitney U检验，偏态分布资料采用中位数(第25分位数～第75百分位数)[M(Q1～Q3)]表示，计数资料采用χ2检验，采用Logistic回归分析探讨发热惊厥患儿CSF异常的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
共收集64例发热伴惊厥患儿，其中男43例(67%)，女21例；年龄(2.14±1.15)岁；发热持续时间(5.08±3.38)d；CSF白细胞计数为(151.19±715.33)×106/L；CSF蛋白质为(752.95±832.89) mg/L；CSF糖为(2.96±0.65) mmol/L。脑脊液结果正常44例，异常20例，其中3例血培养培养出肺炎链球菌，同时有脑脊液细胞数增多，1例血培养和脑脊液同时培养出肺炎链球菌。
2组间性别、年龄、头痛、惊厥持续状态、PCT、外周血白细胞水平比较差异均无统计学意义；2组ESR、CRP水平、有呕吐、发热持续时间、异常神经系统体征以及精神状态改变比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。结果见表1。
发热伴惊厥患儿临床特点的对比分析
Comparison of clinical characteristics of febrile children with convulsion
发热伴惊厥患儿临床特点的对比分析
Comparison of clinical characteristics of febrile children with convulsion
| 组别 | 例数 | 性别(例) | 年龄(岁)a | 呕吐(例) | 头痛(例) | 惊厥持续状态(例) | 精神状态改变(例) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | 异常 | 正常 | |||
| CSF结果正常组 | 44 | 32 | 12 | 1.68(1.32～2.76) | 9 | 35 | 0 | 44 | 3 | 41 | 2 | 42 |
| CSF结果异常组 | 20 | 11 | 9 | 1.92(0.95～3.23) | 11 | 9 | 1 | 19 | 5 | 15 | 16 | 4 |
| χ2/Z值 | 1.96 | －0.35 | 7.64 | 2.24 | 4.16 | 38.73 | ||||||
| P值 | 0.250 | 0.728 | 0.009 | 0.315 | 0.096 | 0.000 | ||||||
| 组别 | 例数 | 发热持续时间(d)a | 异常神经系统体征(例) | 外周血白细胞(×109/L)a | ESR(mm/1 h)a | CRP(mg/L)a | PCT(g/L)a | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有 | 无 | |||||||
| CSF结果正常组 | 44 | 3.00(3.00～5.00) | 1 | 43 | 10.85(7.61～15.70) | 13.00(7.00～21.00) | 5.50(3.00～14.78) | 0.64(0.28～0.99) |
| CSF结果异常组 | 20 | 5.50(3.00～11.70) | 11 | 9 | 9.84(9.11～16.12) | 25.00(14.75～66.50) | 43.00(5.00～114.00) | 0.51(0.08～2.93) |
| χ2/Z值 | －2.43 | 25.09 | －0.41 | －3.46 | －2.61 | －0.14 | ||
| P值 | 0.015 | 0.000 | 0.680 | 0.001 | 0.009 | 0.885 | ||
注：CSF：脑脊液；PCT：降钙素原；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；a非正态分布，采用M(Q1～Q3)表示，采用Mann-Whitney U检验，统计量为Z值 CSF：cerebrospinal fluid；PCT：procalcitonin；ESR：erythrocyte sedimentation rate；CRP：C－reactive protein；anon－normal distribution，expressed byM(Q1－Q3)，Mann－Whitney U test，the statistic isZ value
将单因素分析得到的相关危险因素同时纳入多因素Logistic回归分析。根据单因素分析结果最终需分析的自变量为ESR、CRP、呕吐、异常神经系统体征、精神状态改变及发热时间。结果表明，精神状态改变、异常神经系统体征及呕吐为发热伴惊厥患儿发生CSF结果异常的高危因素。结果见表2。
发热伴惊厥患儿CSF结果的Logistic回归分析
Logistic regression analysis of CSF results in febrile children with convulsion
发热伴惊厥患儿CSF结果的Logistic回归分析
Logistic regression analysis of CSF results in febrile children with convulsion
| 变量 | 单因素回归分析 | 多因素回归分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| OR(95%CI) | P值 | OR(95%CI) | P值 | |
| ESR | 1.04(1.01～1.07) | 0.003 | 1.00(0.91～1.10) | 0.994 |
| CRP | 1.02(1.01～1.03) | 0.005 | 0.98(0.94～1.02) | 0.294 |
| 呕吐 | 4.75(1.51～14.95) | 0.008 | 20.56(1.03～411.89) | 0.048 |
| 异常神经系统体征 | 52.56(6.00～460.08) | 0.000 | 65.25(1.78～2 386.95) | 0.023 |
| 精神状态改变 | 84.00(13.99～504.32) | 0.000 | 435.99(4.38～43 431.26) | 0.010 |
| 发热持续时间 | 1.31(1.09～1.56) | 0.004 | 0.99(0.68～1.46) | 0.996 |
注：CSF：脑脊液；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白 CSF：cerebrospinal fluid；ESR：erythrocyte sedimentation rate；CRP：C－reactive protein
CSF结果异常的20例患儿，分为CSF糖正常组12例(60%)、CSF糖降低组8例(40%)。将发热时间、CRP、ESR、PCT、外周血白细胞、CSF白细胞计数、CSF蛋白质、CSF单核细胞比例、CSF氯、CSF糖进行非参数检验分析，结果发现发热时间、CSF蛋白质、ESR、PCT、CRP在CSF糖正常组和CSF糖降低组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。
CSF糖降低组和CSF糖正常组各指标比较 [M(Q1～Q3)]
Comparison of various indexes between CSF glucose reduction group and CSF glucose normal group [M(Q1－Q3)]
CSF糖降低组和CSF糖正常组各指标比较 [M(Q1～Q3)]
Comparison of various indexes between CSF glucose reduction group and CSF glucose normal group [M(Q1－Q3)]
| 组别 | 例数 | 发热时间(d) | CSF白细胞计数(×106/L) | 外周血白细胞(×109/L) | CRP(mg/L) | ESR(mm/1 h) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 脑脊液糖正常组 | 12 | 4.00(3.00～5.75) | 115.50(40.00～422.00) | 9.78(8.11～18.13) | 12.50(4.25～57.75) | 20.50(12.00～26.00) |
| 脑脊液糖降低组 | 8 | 12.50(7.75～16.75) | 85.00(35.00～243.80) | 9.84(5.63～15.15) | 123.00(33.00～177.75) | 71.50(56.00～97.50) |
| Z值 | －2.670 | －0.617 | －0.154 | －2.204 | －3.320 | |
| P值 | 0.008 | 0.537 | 0.877 | 0.028 | 0.001 |
| 组别 | CSF蛋白质(mg/L) | CSF单核细胞比例(%) | CSF氯(mmol/L) | PCT(g/L) |
|---|---|---|---|---|
| 脑脊液糖正常组 | 648(469～1 734) | 32.50(21.25～51.25) | 118.00(115.00～121.00) | 0.23(0.03～1.00) |
| 脑脊液糖降低组 | 3 000(1 745～3 000) | 45.00(31.25～69.00) | 114.00(102.75～119.50) | 2.76(0.90～20.72) |
| Z值 | －2.954 | －1.161 | －1.353 | －2.547 |
| P值 | 0.003 | 0.246 | 0.176 | 0.010 |
注：CSF：脑脊液；CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率；PCT：降钙素原 CSF：cerebrospinal fluid；CRP：C－reactive protein；ESR：erythrocyte sedimentation rate；PCT：procalcitonin
当患儿出现发热伴惊厥时，临床工作需尽早识别出CNS感染，使患儿得到及时准确的治疗，进而避免不良预后。目前CSF检查仍是鉴别FS与CNS感染的金标准，但何种情况下需要进行腰椎穿刺(LP)检查尚存在一定争议。2011年美国儿科学会建议对未进行免疫接种的年龄在6～12个月的患儿首次出现单纯性FS时，应考虑进行LP检查；1岁以上患儿应根据脑膜炎的症状和临床表现判断是否进行LP[5]。而根据Whelan等[6]研究表明，没有明确的证据支持或反对复杂性FS进行LP检查，应该根据患儿的具体情况决定。国内有关FS诊断治疗与管理专家共识建议所有复杂性FS患儿进行CSF检查，以除外CNS感染[1]。Lee等[7]回顾性研究了美国2007年至2014年因复杂性FS到急诊室就诊的0～5岁的28 810例患儿，发现7 445例(25.8%)进行了LP检查，80例(0.3%)最终诊断为CNS感染；因此许多患儿应该避免LP。2017年日本有关FS的指南[8]认为，患儿出现FS时，存在CNS感染的迹象，如脑膜刺激征、意识状态改变超过30 min或前囟隆起时应考虑为LP的A级证据。本研究结果显示：64例发热伴惊厥的患儿进行了LP检查，其中CSF常规生化结果正常者20例，异常者44例；将2组伴随的其他CNS症状进行比较，发现精神状态改变、异常神经系统体征及临床出现呕吐是CSF结果异常的高危因素，提示发热伴惊厥的患儿如出现其他原因不能解释的精神状态改变、查体提示异常神经系统体征、病程中出现呕吐有可能存在CNS感染，需要完善LP检查。国际脑炎联盟[3]提出的脑炎诊断条件中，必须具备的主要标准为不明原因出现的、超过24 h持续性精神状态改变，精神状态改变定义为意识水平下降或改变、昏睡或性格改变。本研究多因素Logistic回归分析结果显示精神状态改变的统计学意义在3个危险因素中最为显著，证实精神状态改变是诊断CNS感染的最重要症状。
尽早区分细菌性脑膜炎和病毒性脑炎或脑膜炎有重要的临床意义，因为二者的治疗和预后有很大差异。随着疫苗的接种普及，发达国家中细菌感染仅占急性儿童脑膜炎的3%～18%[9]。而最近老挝的一项研究也认为，临床上脑炎和脑膜炎在细菌或病毒病因上分布无显著差异[10]。CSF中病原学分析是鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑炎或脑膜炎的金标准，虽然近年来发展了很多新的诊断技术以改善脑脊液中病原体的检出率，但英国最近的一项多中心研究中发现，可能由于实验室条件的限制及无法快速提供结果等原因，CSF的PCRs很少应用于临床[11]。CSF常规及生化检查中，白细胞数及多个核细胞比例、蛋白质和糖含量是区别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的重要指标。一般认为，细菌性脑膜炎的炎症反应程度较病毒性脑膜炎严重，其白细胞计数、蛋白质升高程度更高。多年来人们发现CSF改变不典型的细菌性脑膜炎也很多。其原因可能为：抗生素的预处理、LP时间过早(CSF炎症反应一般出现在起病24～48 h后)、严重感染或免疫抑制患儿对感染反应不足[4,9]。因此CSF中白细胞数和蛋白质在鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎时并无显著优势。而比较公认的是，CSF中糖含量在病毒性脑炎中正常，在细菌性脑膜炎时降低。多个研究均强调了CSF中糖含量在鉴别两者中的作用，发现CSF葡萄糖浓度低于1.1 mmol/L时其特异性高达98%，CSF中糖/血清葡萄糖比值<0.3可高度预测细菌性脑膜炎，其比值>0.3可排除大多数细菌性脑膜炎[4,9]。本研究发现在发热伴惊厥且CSF结果异常的患儿中，CSF糖降低组发热持续时间更长、CSF蛋白质水平更高、有更高的血液炎症指标(ESR、PCT和CRP)。由此可以推测，在急性CNS感染的发热伴惊厥患儿中，CSF中糖降低时提示为细菌所致。本研究还发现，8例CSF糖降低的患儿中，7例头颅MRI显示脑膜强化增厚，4例血液培养存在肺炎链球菌，更加证实了上述结果。故CSF中糖含量对于临床鉴别不同病因所致的CNS感染有临床指导意义。
本研究存在很多不足之处，如病例数相对过少，某些观察症状和体征定义比较模糊笼统等，更为重要的是病原学诊断病例较少，无法做统计学处理等。
总之，对于发热伴惊厥患儿，出现原因不明的精神状态改变，或同时伴随呕吐和/或异常的神经系统体征提示可能为CNS感染，需要LP检查；当考虑存在CNS感染时，CSF中糖降低可能高度提示为细菌感染所致的CNS感染。随着脑脊液病原学检查技术的发展和推广，这些发现尚需进一步研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
