分析四川省泸州地区热性惊厥儿童血清25-羟基维生素D[25(OH)D]营养状况及其与性别、年龄、季节的关系，为本地区儿童补充维生素D及预防热性惊厥的发生提供参考依据。
选取2015年1月至2018年7月西南医科大学附属医院诊断为热性惊厥住院患儿167例为热性惊厥组，选择同时期门诊健康体检的0～8岁儿童170例为健康对照组。提取患儿血清总钙、血清25(OH)D、血红蛋白水平，按性别、年龄、季节等分析热性惊厥与血清25(OH)D的相关性。
1．本地区健康对照组25(OH)D水平为(40.6±3.07) μg/L，热性惊厥组25(OH)D水平为(27.18±6.68) μg/L，2组比较差异有统计学意义(t＝3.15，P＝0.03)；25(OH)D水平随着年龄的增长而下降；所有热性惊厥患儿的血清总钙和血红蛋白均未发现降低。2.热性惊厥发病规律：每年1月份是发病最多的季节(35例，20.96%)，2岁是高发年龄(72例，44.91%)，男童明显多于女童(1.73∶1.00)。3.本地区热性惊厥患儿冬季、夏季血清25(OH)D水平最低(27.47～30.37 μg/L、春、秋季较高(31.58～35.13) μg/L，冬季[(27.47±1.80) μg/L]与春季[(31.58±1.31) μg/L]、秋季[(35.13±3.93) μg/L]间25(OH)D水平比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。4.热性惊厥患儿血清25(OH)D值在夏季与最高温度成反比[气温>35 ℃时，25(OH)D<30 μg/L]。夏季气温超过35 ℃后25(OH)D呈下降趋势。本地区儿童经太阳照射皮肤吸收维生素D的最适宜气温为25～35 ℃。
四川省泸州地区儿童热性惊厥的发生与维生素D缺乏密切相关。2岁男童在每年的1月份最易发生热性惊厥。除了冬季外，在户外活动减少的夏季高温时期，应对儿童(尤其2岁以上孩童)合理补充维生素D预防热性惊厥。
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热性惊厥是一类多见于6月龄～5岁儿童的年龄依赖性疾病，患病率为3%～5%。根据2011年美国儿科学会(AAP)标准，将热性惊厥定义为一次热程中(肛温≥ 38.5 ℃，腋温≥ 38 ℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因[1]。其发病原因尚不清楚，目前报道与婴幼儿髓鞘发育不完全、基因遗传背景及感染有关。维生素D是人体必需的一种脂溶性维生素，有神经兴奋性的稳定作用[2,3]。热性惊厥的好发年龄也是儿童快速生长发育的阶段，因此极易出现维生素D缺乏。热性惊厥的发生是否与维生素D缺乏有关，热性惊厥患儿的维生素D水平如何，国内外均鲜有报道。因此，本研究收集了近4年确诊为热性惊厥的临床资料及检验数据，多维度分析了热性惊厥患儿血清25羟维生素D[25(OH)D]的规律，探讨其与热性惊厥的关系，现报道如下。
选取2015年1月至2018年7月在西南医科大学附属医院诊断为热性惊厥的住院患儿167例为热性惊厥组，选取同期门诊健康体检0～8岁的儿童(新生儿除外)170例为健康对照组。患儿热性惊厥诊断标准参考《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识(2017)》[4]：(1)根据2011年美国儿科学会(AAP)标准，热性惊厥为一次热程中(肛温≥38.5 ℃，腋温≥38 ℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，如颅内感染、电解质紊乱、癫痫、代谢性疾病、颅脑外伤等惊厥诱因。(2)根据临床特征，可分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥：前者为全面性发作，持续时间<15 min、一次热程中发作1次、无异常神经系统体征；后者指发病前有神经系统异常，表现为局灶性发作或全面性发作，发作持续时间≥15 min或一次热程中发作≥2次，发作后可伴随神经系统异常表现，既往也没有无热性惊厥史。(3)热性惊厥持续状态：指热性惊厥发作时间≥30 min或反复发作、发作间期意识未恢复达30 min及以上。(4)多有发生过热性惊厥的亲属，惊厥症状消失后1周脑电图检测无异常。提取所有儿童的血清25(OH)D、血清总钙和血红蛋白水平进行数据整理总结。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2019-EK-32)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
(1)25(OH)D试剂盒及配套质控品、标准品均由意大利Liaison公司提供，Liaison全自动化学发光仪(Liaison公司)经校准合格后用于检测。(2)血清总钙：日本Beckman-Olympus AU5400生化分析仪及配套试剂。(3)血红蛋白：日本SYSMEX XE-2100全自动五分类血液分析仪及配套试剂。
抽取研究对象清晨空腹静脉血2 mL，于室温下放置20～40 min，1 000×g离心10 min分离血清，吸取血清至Eppendorf管中进行检测，不能当日检测的血样于－20 ℃冰箱冻存。所有操作均严格按照试剂盒说明书。检测均在西南医科大学附属医院核医学实验室完成。
(1)25(OH)D单位换算为：1 μg/L＝2.5 nmol/L。判断标准[5,6,7]：正常：30～80 μg/L；亚临床缺乏：20～<30 μg/L；缺乏：>5～<20 μg/L；严重缺乏：≤5 μg/L；过量：>80～≤150 μg/L；中毒：> 150 μg/L。(2)血红蛋白正常参考值为1～6月龄90 g/L，>6月龄～6岁者为110 g/L，>6～14岁为120 g/L[8]。(3)血清总钙正常参考值为2.25～2.75 mmol/L[9]。
采用SPSS 20.0及Excel 2010软件进行统计分析。计量资料以
±s表示，计数资料以百分比表示，组间两两比较采用t检验，Polynomial fit方法作多项拟合分析，P<0.05为差异有统计学意义。
男106例，女61例，男∶女为1.76∶1.00。男童血清25(OH)D水平为(29.34±10.32) μg/L，女童血清25(OH)D水平为(29.42±10.69) μg/L，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。
167例热性惊厥患儿血清25(OH)D水平为(29.37±10.56) μg/L，其中维生素D正常者74例(44.31%)，其血清25(OH)D水平为(39.15±0.68) μg/L；亚临床缺乏者62例(37.13%)，均值(24.77±0.37) μg/L；缺乏者31例(18.52%)，均值(14.89±0.60) μg/L；无极度缺乏或者过量及中毒病例。
每年冬季的1月是热性惊厥发病最多的季节。2015年至2018年病例中，发病人数分别为：1月35例(20.95%)，2月28例(16.77%)，3月16例(9.58%)，4月23例(13.77%)，5月16例(9.58%)，6月16例(9.58%)，7月3例(1.80%)，8月1例(0.60%)，9月1例(0.60%)，10月2例(1.20%)，11月6例(3.60%)，12月20例(11.97%)。
本地的经纬度为29°N，105°E，四季划分为：3－5月为春季，6－8月为夏季，9－11月为秋季，12－次年2月为冬季。本地区热性惊厥儿童血清25(OH)D秋季水平最高(35.13±3.93) μg/L，其次为春季(31.58±1.31) μg/L，夏季较低(30.37±3.64) μg/L，最低为冬季(27.47±1.80) μg/L。四季25(OH)D水平进行组间比较：冬季与春季、秋季之间25(OH)D水平比较差异有统计学意义(冬季：春季P＝0.04，冬季：秋季P＝0.03) 。
夏季气温超过35 ℃后，25(OH)D开始下降，于36～38 ℃时，25(OH)D降至冬季水平，约25 μg/L，尤其在7－8月为相对低水平(图1)。本地区最适宜儿童经太阳照射皮肤吸收维生素D的温度为25～35 ℃，此时25(OH)D水平均在30 μg/L以上(图1)。拟合每月平均最高温度与每月平均25(OH)D的相关度发现：只有在X坐标显示温度介于25～35 ℃之间时，25(OH)D值才能达到Y坐标的30 μg/L以上；气温在15～25 ℃及超过35 ℃时，25(OH)D值处于Y坐标的30 μg/L以下，即临床判断为维生素D缺乏(图1，R2＝0.3892)。
(1)热性惊厥最常见于1～2岁的幼儿，总数达72例，占发病总人数的44.91%。随年龄增加，发病人数基本呈下降趋势。热性惊厥患儿各年龄期的血红蛋白均高于该年龄段正常值底线，见表1。
各年龄组热性惊厥患儿发病人数、血红蛋白、血清总钙及25(OH)D的分布(
±s)
Distribution of the incidence, hemoglobin, total serum calcium and 25(OH)D of children with febrile seizures in all age groups (
±s)
各年龄组热性惊厥患儿发病人数、血红蛋白、血清总钙及25(OH)D的分布(±s)
Distribution of the incidence, hemoglobin, total serum calcium and 25(OH)D of children with febrile seizures in all age groups (±s)
| 年龄分期 | 发病例数 | 血红蛋白(g/L) | 血清总钙(mmol/L) | 25(OH)D(μg/L) |
|---|---|---|---|---|
| 0～1岁 | 16 | 110.50±10.75 | 2.56±0.18 | 34.04±2.21 |
| >1～2岁 | 72 | 117.75±7.43 | 2.49±0.09 | 26.81±2.12 |
| >2～3岁 | 39 | 118.00±8.10 | 2.47±0.14 | 27.68±2.28 |
| >3～4岁 | 19 | 117.50±8.33 | 2.53±0.17 | 21.76±1.83 |
| >4～5岁 | 9 | 115.90±7.11 | 2.43±0.19 | 23.33±2.60 |
| >5～6岁 | 4 | 119.25±7.09 | 2.50±0.28 | 19.75±1.44 |
| >6～8岁 | 8 | 124.36±6.61 | 2.45±0.25 | 14.22±1.03 |
注：25(OH)D：25-羟基维生素D
25(OH)D：25－hydroxyvitamin D
(2)各年龄段的血清总钙水平均位于血钙正常值范围(2.25～2.75 mmol/L)(表1)。然而各年龄血钙均值之间有差异，2～3岁血钙最低为(2.49±0.09) mmol/L，最高为0～1岁(2.56±0.18) mmol/L。
(3)本地区热性惊厥患儿血清25(OH)D水平随着年龄的增长而下降，仅有0～1岁热性惊厥患儿的25(OH)D水平在30 μg/L以上，其他年龄组的25(OH)D水平均未达到正常值：1～5岁总体为"亚临床缺乏"状态(20～30 μg/L)，5～8岁总体属于"缺乏"状态(5～20 μg/L)。
(4)以1～2岁为热性惊厥高峰分布为界及将热性惊厥人数分为0～1岁、>1～2岁及>2～8岁3组，后2组年龄的25(OH)D水平与健康对照组比较差异有统计学意义(表2)。
同龄健康儿童与热性惊厥患儿血清25-羟基维生素D的水平比较(μg/L，
±s)
Comparison of serum 25-hydroxyvitamin D between healthy children and febrile seizures by ages(μg/L，
±s)
同龄健康儿童与热性惊厥患儿血清25-羟基维生素D的水平比较(μg/L，±s)
Comparison of serum 25-hydroxyvitamin D between healthy children and febrile seizures by ages(μg/L，±s)
| 组别 | 例数 | 0～1岁 | >1～2岁 | >2～8岁 |
|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 170 | 37.07±0.62 | 42.04±054 | 42.70±0.35 |
| 热性惊厥组 | 167 | 34.04±2.21 | 26.81±2.12 | 20.69±1.28 |
| t值 | 10.86 | 23.64 | 19.53 | |
| P值 | >0.05 | <0.05 | <0.05 |
我院医疗服务可辐射3 800万群众，年门诊人次150余万，临床病例极具区域代表性。有关儿童热性惊厥的流行病学[10]调查报道，热性惊厥以7个月～3岁儿童发病率最高，达75.00%；好发于男童(男∶女为1.43∶1.00)。刘捷和李卫芹[11]报道显示天津3岁以下婴幼儿25(OH)D缺乏率约为36.6% (1 109/3 030例)，泉州地区0～12岁儿童5 830例的血清25(OH)D值换算后为(27.54±9.01) μg/L，其中维生素D不足723例(12.40%)，维生素D缺乏425例(7.29%)[11]。本研究结果也提示，本地区孩童，尤其热性惊厥患儿的25(OH)D也相对低下。
维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物总称，包括维生素D1～D5多种形式[12,13]。其中，维生素D2(麦角钙化醇)来源于植物，维生素D3(胆骨化醇)由人体皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线的光化学作用转变而成，皮肤合成的维生素D3直接吸收入血。D2与D3被转运到肝脏经过羟化，生成25(OH)D，是人体血液循环中维生素D的主要活性形式。被肝脏释放入血循中的25(OH)D水平较稳定，可反映体内维生素D的营养状况[14]。25(OH)D可动员骨钙入血成为血钙，而血钙是维持神经正常稳态的必要元素。因此，25(OH)D与低钙惊厥密切相关[15]。
本研究发现，25(OH)D的水平与热性惊厥也紧密相关。(1)首先，孕期补充微量元素可以足够婴儿出生0.5～1.0年的储备量[16]，可能和1岁以内热性惊厥婴儿的25(OH)D水平与健康对照组婴儿25(OH)D水平无差异有关。从头围的发展规律来看，12月龄时头围较出生时增加了12～14 cm(出生时32～34 cm，12月龄46 cm，2岁时48 cm)；并且，髓鞘形成和突触迅速发生的过程是在生命的最初2～3年，出生1岁内是神经细胞及神经髓鞘发育最不稳定的时期[17]。所以此阶段虽然25(OH)D和血钙都在正常水平，但是神经解剖和生理发育不成熟是<1岁婴儿热性惊厥发生的决定因素。(2)12～20月龄头围增加仅2 cm，提示此时髓鞘发育趋于稳定，于是25(OH)D3促进钙的吸收，保持血钙水平稳定继而发挥神经稳定的作用得到彰显。本研究结果可以看出，1～2岁是热性惊厥高发阶段，此时25(OH)D和血钙均降低；并且，与门诊同龄健康幼儿比较，热性惊厥组1～2岁龄25(OH)D均值明显低于对照组。(3)根据热性惊厥的年龄依赖性，3岁以后的儿童单纯性热性惊厥较少，如3岁以后仍然发生热性惊厥，则复杂性热性惊厥的比例增加。热性惊厥组3～8岁的25(OH)D持续降低，达到8岁时仅15 μg/L。3～8岁热性惊厥组的25(OH)D与对照组儿童维生素D值比较，其差异竟然达到2倍。综上，建议儿童在各年龄阶段补充维生素D至25(OH)D血清水平在30 μg/L以上，可能有助于预防热性惊厥的发生。
有关年龄与25(OH)D的研究方面，黑龙江地区25(OH)D水平为：婴儿期(22.96 μg/L)，幼儿期(23.31 μg/L)，在学龄前期最高(23.75 μg/L)，然后于学龄期降低(23.61 μg/L)，青春期最低(22.85 μg/L)。Wang等[18]对湖州13 997例17岁个体的25(OH)D调查显示，0～3月龄、3～6月龄、6～12月龄的25(OH)D水平依次为(29±11) μg/L、(43±11) μg/L、(45±11) μg/L。1～3岁为(41±11) μg/L，4～6岁为(27±8) μg/L。本研究也发现，随着年龄增长，热性惊厥患儿的25(OH)D水平进行性降低：从婴儿期的(34.04±2.21) μg/L，持续降低到6～8岁的(14.22±1.03) μg/L。可见，在孩童生长发育的加速期，补充25(OH)D是非常必要的，能改善其基础营养状态。
在季节分布差异上，国际及国内不同地域之间报道各异[19]。如美国人群25(OH)D的均值在3月为21 μg/L，8月为28 μg/L。我国东南方温州的研究发现，冬春季室内组儿童的25(OH)D水平为(24.13±8.61) μg/L，户外组儿童25(OH)D水平为(35.77±9.24) μg/L；夏秋季室内组儿童25(OH)D水平为(25.55±8.11) μg/L，户外组儿童25(OH)D水平为(40.15±7.69) μg/L[20]。天津市儿童在秋季维生素D水平明显高于其他季节[11]。本研究发现，本地区热性惊厥儿童的25(OH)D值最高在秋季而非夏季，与天津市婴幼儿的分布规律一致。更为惊奇的是，在夏季温度高于35 ℃时，25(OH)D尤其低下。
理论上，充足的紫外线照射可以促使皮肤合成维生素D，但由于受到地理位置、气候条件、衣物遮盖、日照时间差异的影响，维生素D合成能力差别很大[21]。并且强烈紫外线直接照射皮肤可能引起一系列不良反应，包括疼痛、灼伤[22]等。婴幼儿皮肤娇嫩，为避免刺激皮肤，有研究建议6个月内婴儿不易直接阳光照射[23]。故而，本研究真实地反映了本地气候因素对儿童25(OH)D的影响。本地经纬度为29°N，105°E，地处沱江与长江交汇之处，属于东南亚热带气候。当天气预报为35 ℃时，实际地面温度闷热潮湿，可达37～38 ℃，居民多选择清晨太阳未出之前及傍晚日落以后进行户外活动，日照充分时几乎待在室内避免热浪。于是，本地区儿童在夏季的25(OH)D只有(30.37±3.64) μg/L。其次，通过多项拟合曲线发现，25～35 ℃是>30 μg/L的25(OH)D分布最集中的区间。综上，建议家长在25～35 ℃的适宜温度时，携婴幼儿及少年儿童参加户外运动，裸露四肢皮肤以进行光照补充维生素D。在超高35 ℃高温不易外出活动时，建议本地区各年龄期儿童适量口服补充维生素D以改善营养状况。
本研究监测热性惊厥患儿的血红蛋白和血钙水平，是因为以上2个指标客观地反映了个体基本营养状态。本团队预估热性惊厥患儿的营养状态可能较健康对照组差。然而，经数据统计后发现，热性惊厥组儿童各年龄期的血红蛋白值均在该年龄组正常值以上。并且，血清钙值虽然有波动，其均值也从未低于正常值(2.25～2.75 mmol/L)的低限。所以，在营养状态、年龄、居住环境、气温等各条件相似的情况下，热性惊厥组25(OH)D与健康对照组有统计学差异，进一步支持了25(OH)D与热性惊厥的相关性。
儿童时期的维生素D缺乏症是全球的公共卫生问题[5]，维生素D作为一种激素前体，广泛参与了信号传递和免疫功能调控过程[24]。AAP佝偻病防治指南指出，纯母乳喂养和部分母乳喂养的婴儿从出生后应每日补充400 IU的维生素D，推荐0～17岁的补充量也是每天400 IU维生素D[25,26]。因此，本次167例热性惊厥患儿的治疗方案中，均根据25(OH)D水平进行了维生素D的补充治疗，并且均在体温恢复正常无波动后24 h出院，转归良好。
综上所述，1～2岁的男童在每年1月最容易发生热性惊厥，从预防角度出发，建议25(OH)D作为儿童体检，尤其是惊厥患儿的常规检测项目。尤其建议热性惊厥患儿家长应注意根据气温及季节变化，督促孩子在适宜温度下增加室外活动，选择合理的方案为其儿童补充维生素D。
所有作者均声明不存在利益冲突
