静脉营养(parenteral nutrition，PN)作为早产儿早期营养的重要手段，对减少宫外发育迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)的发生，改善近期和远期预后发挥重要作用，在静脉营养液中，静脉脂肪乳剂(lipid emulsions，LE)是重要的供能物质之一，有效、安全的使用脂肪乳剂已受到广泛重视^[1]。静脉LE是PN不可或缺的一部分，其是一种非碳水化合物的能量，以等渗溶液的形式以小体积(8 368 kJ/L的20% LE或4 602 kJ/L)输送。通常，在完全PN的患者中，脂质摄入量应为非蛋白质能量的25%～50%^[2]。早产儿在生命早期有特殊的营养需求，且现有证据表明在这个年龄段使用脂质可能决定以后的生长发育结局，包括体格发育和神经系统发育^[3,4]。大量荟萃分析和随机对照研究(RCT)表明，LE早期应用(出生2 d内)，早产儿使用安全且耐受良好，并未增加呼吸衰竭、慢性肺部疾病、脓毒症、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎(NEC)、脑室内出血、早产儿视网膜病变(ROP)发生率或病死率^[4,5,6,7,8]。静脉LE是PN的重要组成部分，是重要的供能物质，同时提供必需脂肪酸(EFA)，临床中合理地选择和使用LE对新生儿尤其是早产儿具有非常重要的作用。现主要阐述如何合理使用静脉LE。

LE自1960年引入早产儿以来，一直是早产儿PN的重要组成部分。脂质作为供能的一种制剂，其中所包含的高密度能量和EFA的供应是中枢神经系统发育所必需的^[7]。因此在使用LE的时候需要考虑以下2个重要方面，首先，适当剂量以提供足够的热量摄入，其次，必须提供EFA即亚油酸(linoleic acid，LA)(ω-6脂肪酸)、α-亚麻酸(ω-3脂肪酸)、长链多不饱和脂肪酸(long-chain polyunsatu rated fatty acid，LC-PUFA)，并有助于脂溶性维生素A、D、E和K的输送。这些是类花生酸的前体，在许多生理机制起到重要作用，如血小板功能、免疫反应、炎症及早期视觉和神经发育^[3,9,10,11]。

20%LE分为3大类：(1)所有含鱼油的LE，包括纯鱼油和多源油(如中链三酰甘油-橄榄油-鱼油-豆油)、中链三酰甘油-鱼油-豆油和橄榄-鱼-豆油；(2)传统纯大豆油；(3)替代的LE (如中链三酰甘油-豆油、橄榄-豆油-LE和琉璃苣油基LE)。纯大豆油LE(S-LEs，如Intralipid，Ivelip，Liposyn Ⅲ)在过去几十年来已被全球新生儿重症监护病房广泛使用^[12]。但有证据表明，S-LEs可能具有过多的不饱和脂肪酸(polyunsatu rated fatty acid，PUFA)和LA会造成有害影响^[13]。新型LE旨在通过使用大豆油以外的LE减少过多的LA含量。源自多种来源的LE已成功应用于临床。Medium-chain triglycerides，Soya-bean oil，(SMO Flipid)是混合而成的脂质乳液，是由中链三酰甘油、大豆油、橄榄油和鱼油按30∶30∶25∶15混合而成^[13]，可提供二十二碳六烯酸(DHA)及其直接前体二十碳五烯酸。Lipidem(在某些国家/地区也称为Lipiplus)是中链三酰甘油、大豆油和鱼油5∶4∶1混合物。根据Christoph等^[14]通过监测振幅整合脑电图(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)发现，使用包含鱼油的混合LE的早产儿脑电生理成熟加快。

10% LE由纯鱼油组成，主要用于成人，其目的是补充n-3脂肪酸，而不能将其用作长期PN的唯一脂质来源。在当前的文献报道中，未发现在早产儿中使用有或没有鱼油的特定LE优于其他LE，在预防肠外营养相关肝病、胆汁淤积、ROP、支气管肺发育不良(BPD)和其他新生儿结局方面有改善。目前尚无足够的RCT证据确定鱼油类LE在预防或解决胆汁淤积或其他任何临床结果方面是否具有优势。进一步的研究(设计较大的试验)有必要评估LE的理想组成在早产儿中的作用及鱼油和其他LE在预防和解决肠外营养相关肝病、ROP和其他临床结果中的作用^[15]。

在接受短期PN的新生儿中，S-LEs可能提供的营养要少于复合LE。对于持续时间超过几天的PN，不应再使用纯S-LEs，而应将含或不含鱼油的复合LE作为首选治疗方法，在早产儿中，应使用遮光管来保护LE。在新生儿(包括早产儿)中，应连续24 h连续使用LE，预期接受PN超过4周的患儿或早产儿可考虑补充肉碱。

欧洲儿科胃肠病学会肝病与营养(ESPGHAN)2018指南建议对于早产儿，LE可在出生后立即开始，且不迟于出生第2天开始；对于那些已经停止肠内喂养的早产儿，可以在开始PN时开始使用，以避免EFA缺乏症^[2]。一些文献显示LE早期开始使用并无不良反应的风险^[6,7,16]。早期使用潜在的好处包括改善氮平衡、改善合成代谢和生长^[16]，更好的控制血糖升高，降低ROP和NEC发生率^[17]。为了防止早产儿EFA缺乏，给予的LE应包含最低LA摄入量为0.25 g /(kg·d)。该LE的剂量可确保目前注册用于儿科的LE均能摄入足够的亚麻酸(LNA)^[2]，在2项针对早产儿的研究中显示早期使用LE对维持正氮平衡有积极作用^[5,18]。在较大的一个研究中，从出生开始即使用较高剂量的LE[2～3 g/(kg·d)]和给予2.4 g/(kg·d)的氨基酸与从出生开始单独给予2.4 g/(kg·d)的氨基酸早产儿比较，LE组第2天正氮平衡的阳性率明显更高，血浆尿素水平明显降低，清蛋白合成增强^[19]，提示从出生起就给予LE与氨基酸结合，可改善蛋白质合成代谢。应该注意的是，EFA的提供随所用LE的类型而变化，满足EFA要求所需的LE数量是不同的。例如，S-LEs将为早产儿提供建议的最低LA 0.5 g/(kg·d)，而使用含中链三酰甘油的LE或复合鱼油的LE则为1 g/(kg·d)。大多数对早产儿的研究将LE摄入量限制为(3.0～4.0)g/(kg·d)，但目前可以安全地摄入的最大LE剂量目前尚不确定，仍有待进一步精心设计和进行充分的研究来确定最佳的LE输注剂量及对发病率、生长和神经发育的长期影响。

人们担心LE可能会支持微生物的生长，影响血小板数量或功能，并参与胆汁淤积症的发展。LE直接支持微生物的生长，具体取决于脂肪酸的组成及脂质调节免疫功能的能力。有学者担心，使用LE可能会增加早产儿凝固酶阴性葡萄球菌菌血症的风险，体外研究显示LE对衍生自儿童的单核细胞的存活及白细胞介素(IL)-2与其受体的结合具有不利影响。纯豆油较橄榄油/豆油能促进更多的IL-6产生^[20]。另一方面，在儿科患者的临床研究中并未发现LE对补体因子或白细胞功能的不良影响^[21]，且长期使用PN的儿科患者中单核细胞激活和补体因子的水平已被证明是正常的^[22]。研究发现，LE并未明显增加脓毒症风险，如果采用多合一包装，则会增加总体细菌和血液感染率的风险^[23]。尽管这个问题尚未得到最终解决，但LE的营养益处似乎超过了潜在的风险。对于危重或感染患者，欧洲指南不建议停止使用输注脂质，但建议临床医师更密切地监测血清三酰甘油的水平，并在高脂血症的情况下调整剂量，如果发生严重的原因不明的血小板减少症，应监测血清三酰甘油的水平，可降低但不停止胃肠外脂质的剂量，以便至少提供维持人体正常血小板功能所需的最低EFA。在关于伴或不伴肺动脉高压和高胆红素血症的严重急性呼吸衰竭，欧洲指南承认早产婴儿缺乏数据^[2]。因此，有必要进行评估现有脂乳剂对早产儿的并发症和不良反应的研究。

肠衰竭相关肝病(intestinal failure associated liver disease，IFALD)，也称为肠外营养相关性肝病(parenteral nutrition associated liver disease，PNALD)或肠胃外营养相关的胆汁淤积，肝脏脂肪变性、纤维化甚至肝硬化^[24,25]。最常见的是胆汁淤积。胆汁淤积性肝病可能演变为肝纤维化和肝硬化^[24]。由于LE被认为是患病的危险因素之一^[26,27,28]，通过降低LE剂量[1 g/(kg·d)]可预防胆汁淤积，Sabrina等^[29]和Rollins等^[30]的研究符合这个观点，而大型RCT显示包括在妊娠29周之前出生的早产儿减少摄入LE并未降低患胆汁淤积的风险^[31,32]。另一项RCT和非RCT的荟萃分析得出结论，新生儿使用含有鱼油的LE可有效逆转胆汁淤积症，但是预防性使用并无益处^[33]。应当在早期识别出有IFALD危险的患儿，并尽可能的预防胆汁淤积的发生。风险最高的患者包括早产儿，足月儿大便排出延迟，肠肝循环丧失(回肠切除、肠造口术)或脓毒症反复发作及患有短肠综合征的患儿。这些患儿应尽早地开展肠内营养，尽早达到全肠道营养，减少PN的使用时间，并控制脓毒症和小肠细菌过度生长^[34]。

早产儿患HT的风险可能较年龄较大的婴儿高，由于他们的肌肉和脂肪相对有限，因此水解能力降低^[35]。在最近一项对VLBW早期给予静脉LE的研究中，血清三酰甘油>3 mmol/L(265 mg/dL)被定义为HT^[5]。Sinclair等^[36]的研究发现，妊娠23～25^＋6周和较低出生体质量是HT发生的重要危险因素。<1 000 g组中的HT显著增高，为26.9%，而≥1 000 g组中只有3例婴儿(3.9%)，研究发现<1 000 g的婴儿中HT的高发率与Holtrop等^[37]的发现相似，他们发现体质量每降低100 g，TG升高的概率几乎是原来的2倍。研究还发现小于胎龄儿是一个重要的危险因素。生长受限的婴儿中严重HT的发生率也有明显增加。2018年欧洲儿科静脉营养指南建议血清三酰甘油在水平超过3.0 mmol/L (265 mg/dL)时减少脂质的剂量使用，而不是停止使用。可在开始或调整脂质输注1～2 d考虑检查血清三酰甘油水平。此后，根据患儿的稳定性和病史，可以每周或每月对血清三酰甘油进行监测。在高危患儿中(如高血脂、脓毒症、营养不良、分解代谢、极低出生体质量儿、营养不良的患儿)存在高脂血症的风险，因此应多次进行监测。

长期以来一直关注LE输注过程中游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)水平升高而影响血清胆红素水平。输注含大豆制剂的LE会对早产儿未结合的游离脂肪酸(unbound free fatty acids，FFAu)和未结合胆红素水平产生影响，表明某些极低出生体质量儿在早期LE输注过程中，未结合胆红素和FFAu的水平较高，可能具有潜在风险^[38]。在当前的研究中，未结合胆红素和FFAu的水平随着脂质输注速率的增加而增加，尤其是在妊娠28周以下的早产儿，尚不清楚是什么原因使这些早产儿的未结合胆红素和FFAu水平增高^[39]。研究人员指出，FFAu与脂质输注速率相关^[40]。为什么有些早产儿接受更高的脂质输注速度会受到影响，而其他早产儿却没有，从当前数据分析尚不清楚这种差异，但是在脂质输注过程中会增加FFA生成的因素(如肝素介导的脂肪酶活性增加、感染、类固醇和肉碱缺乏)及进一步限制胆红素-清蛋白结合能力的条件(如低清蛋白血症)可以单独或共同发挥作用。目前的观察建议在妊娠≤28周的新生儿中，应考虑采取更为缓慢的早期LE输注方法，直到临床医师更好地了解向这一脆弱人群输注LE的时机及数量的风险和益处^[39]。

在早产儿，低血糖和高血糖都是一个经常出现的问题。LE可通过提供作为糖异生性前体的甘油和/或FFA来刺激糖异生^[41]，因为早产儿的血浆FFA水平远较成人低^[42,43,44]，FFA的缺乏可能与糖异生的能力受限有关，使这些婴儿容易发生低血糖症。另一方面，由于不能充分耐受肠内营养，极早产儿通常接受PN(包括逐渐增加的脂肪乳量)。LE含有FFA，因此可能在早产儿高血糖的病理生理中起作用^[45]。在早产儿中，只有3项研究探讨了口服或静脉注射LE对出生第1周葡萄糖产生的影响，结果是矛盾的^[46,47,48]。在最早的研究中，静脉注射脂类乳剂并不影响葡萄糖的生成速率，这一发现与成年人的研究结果相当^[48]。另外2项研究显示，接受脂质的早产儿的葡萄糖产量和糖异生都更高^[46,47]。van Kempen等^[41]的研究表明，以大豆油为基础的LE(如Intralipid)通过增加糖异生和防止糖原分解率随时间的降低而增强了葡萄糖的生成，糖异生在给予LE后伴随血浆FFA总浓度的增加而增加。不同种类的脂肪酸对早产儿的葡萄糖动力学有不同的影响。几项关于LE对新生儿葡萄糖代谢影响的研究显示，LE增加了新生儿血浆葡萄糖浓度^{[49,50,51,52,53,54,55]}，目前尚无研究比较单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸对人体葡萄糖动力学的影响，显然，使用不同的静脉LE来控制早产儿的糖代谢还需要在未来的研究中进行评估。

综上，早产儿使用PN时尽早(出生第1天)使用脂肪乳剂避免EFA的缺乏，存在严重疾病时也不应该停止LE的使用，可适当减低剂量。尽早启动肠内营养缩短PN使用时间，可减少并发症的发生。在LE输注过程中应该注意输注速度，定期监测血糖、黄疸、三酰甘油，以调整LE的剂量。我国目前仍缺少随机、多中心、大样本的临床研究，特别是对其远期体格和神经发育，甚至早产儿成年后的健康指标进行随访和评估，为建立临床指南提供依据，以进一步优化早产儿营养供给，减少PN并发症的发生，改善早产儿短期和长期预后，提高早产儿生存质量。