Wolfram综合征(WS)在1938年被首次报道，是一种常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其主要临床特征为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩(optic atrophy，OA)和感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss，SNHL)^[1]。既往研究报道，英国人群的发病率为1/770 000，携带者的概率为1/354^[1]。作为一种罕见病，该病预后差，早期诊断并尽早防治并发症有助于降低病死率。国内只有少数关于WS的病例报道，内容并不详尽，现详细介绍WS的临床特征、诊断及新的治疗方法，以提高临床工作者对本病的认识。

1998年Inoue等^[2]首次提出WFS1基因突变导致WS1型，该基因定位于染色体4p16，由8个外显子组成，全长33.4 kb，WFS1基因编码一种内质网跨膜蛋白Wolfram，该蛋白是一种疏水的四聚体蛋白，含890个氨基酸残基，相对分子量约为90 000，由9个跨膜区和两端的亲水区域组成。Wolfram蛋白在心脏、胰腺β细胞及脑组织，如海马、杏仁核、旧皮质、嗅球中高表达，在细胞膜运输、分泌、加工或调节内质网Ca^2＋稳态方面具有生理功能。

少部分患者由CISD2基因突变所致，称为WS2型，CISD2基因编码的蛋白Miner1，是一种定位于线粒体相关内质网膜的锌指蛋白，具有调节未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)、调节细胞内Ca^2＋稳态、参与自体吞噬的作用^[3,4]。WS2型也是一种常染色体隐性遗传疾病，临床症状主要为青少年糖尿病、OA、耳聋、尿路扩张、肾功能受损、性功能减退，通常不表现为尿崩症和精神疾病，此外，WS2型还具有不同于WS1型的特征性表现，如上消化道溃疡出血、血小板聚集障碍^[4]。

对WS进行基因分析发现了广泛的基因突变谱。WFS1基因的纯合或复合杂合突变均可导致WS，近年来新的WFS1基因及CISD2基因突变类型和相关表型不断被报道^[5,6]。此外，WFS1基因突变还可引起非综合征性成人型糖尿病、非综合征型SNHL^[7]和先天性白内障^[8]等常染色体显性遗传疾病。

内质网应激是1型糖尿病、2型糖尿病、其他自身免疫性疾病及神经退行性疾病的致病因素^[9,10,11,12]。在糖尿病发生发展过程中，内质网应激与β细胞功能障碍及细胞凋亡密切相关；在WS中，β细胞死亡和神经细胞功能障碍也与高水平的内质网应激密切相关。

内质网参与蛋白质的分泌合成、加工修饰及转运过程，也是Ca^2＋的存储及调节Ca^2＋浓度的场所，内质网中存在一些分子伴侣，如钙连蛋白等，它们可识别结合错误折叠或未折叠的蛋白，并促进其重新折叠、装配与运输。当缺氧、内质网中Ca^2＋浓度降低等因素引起内质网功能障碍时，错误折叠或未折叠的蛋白过度积累，称为内质网应激。急性或慢性内质网应激可激活UPR^[10]。UPR的激活使分子伴侣基因表达增加、内质网体积增大、正常蛋白质翻译减少以降低内质网负荷，同时通过清除错误折叠或未折叠的蛋白或介导自噬来降低内质网应激水平，如UPR可缓解内质网应激，细胞可产生所需数量的正常蛋白质并维持正常的生理功能，当过度或慢性的内质网应激打破这种平衡时，其介导的UPR可导致细胞凋亡并引发其他级联反应^[10,13]。

WFS1基因可减轻内质网应激对胰岛β细胞的影响以及参与调节细胞内Ca^2＋稳态，而WFS1基因缺陷可增加胰岛β细胞及神经元细胞中内质网应激水平，破坏正常的细胞周期进程并激活细胞凋亡信号通路^[14,15,16]。

由于WS的临床症状类似于线粒体疾病，如耳聋、视神经萎缩、精神疾病等，且受累的器官通常具有较高代谢需求，多数临床症状与ATP供应障碍相关，有学者提出线粒体功能障碍也参与WS的发病机制。虽然目前对这一理论仍有争议，但一些研究间接支持这样的假设^[17,18,19]。相关研究表明，CISD2基因缺陷与线粒体功能障碍相关，且WS2型被证实是一种线粒体介导的疾病^[3,20]。

非自身免疫性胰岛素依赖型糖尿病是WS的首发表现，通常出现在出生后的第1个10年，平均发病年龄为6岁^[1]，而WS的诊断通常会延迟。几乎所有患者均需使用胰岛素，胰岛素自身抗体通常阴性，且很少有酮症倾向。与1型糖尿病患者相比，WS患者每日胰岛素需求量更低，更少需要胰岛素强化治疗，糖化血红蛋白达标率更高，血糖变异率更低，提示体内残存少量有功能的胰岛β细胞^[21]。WS患者的糖尿病微血管并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病的发病率低，症状较轻，进展相对缓慢^[22]。

约92%甚至更多的WS患者出现OA，多于糖尿病诊断后2～3年出现，平均发病年龄为11岁^[1]，表现为进展性视力下降、视野缺损和色盲，多数患者最终失明，其他眼部症状包括糖尿病视网膜病变、眼球震颤、黄斑病变、青光眼、白内障、色素性视网膜炎等^[23]。视觉系统病理改变可有视网膜神经节细胞丢失，视神经、视交叉、视束有髓神经纤维丢失，外侧膝状体神经元丢失，而初级视觉皮层保留^[24]。研究表明，视网膜变薄及视神经纤维层变薄可作为WS早期进展的生物学标志物^[25,26]。建议WS患者每年进行眼科检查，如视力、色觉测试、眼底镜、视野、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)等，并可利用高分辨率OCT联合磁共振成像(MRI)对视觉通路进行综合评估，从而评价疗效。

有51%～87%的WS患者出现中枢性尿崩症，平均年龄为14岁(3个月～40岁)，WS患者对去氨加压素反应良好。病理学研究发现WS患者下丘脑中视上核和室旁核神经元丢失，而这些核团是合成精氨酸血管升压素(arginine vasopressin，AVP)的场所^[24]。

SNHL的平均发病年龄为12.5岁(5～39岁)，大多发生在出生后第2个10年^[1]。听力受损常隐匿起病，听力轻度减退时常不易察觉，以高频段听力受损为主，且进展相对缓慢，标准听力测试(高频平均值和语音清晰度指数)至少2年检测不到变化^[27]。这些患者的随访包括每年或每2年的常规听力测试，如气导、耳导、骨室导抗测量等，可利用听性脑干反应测听(又称听性脑干诱发电位)来评估疗效。助听器和人工耳蜗是主要的治疗手段。

62%的WS患者出现神经系统功能障碍，发病年龄中位数为15岁(5～44岁)。最常见的症状是小脑共济失调，脑干萎缩引起的中枢性呼吸暂停或吞咽困难是常见死因，其他异常表现包括构音障碍、周围神经病变、癫痫、认知障碍、自主神经病变、咽反射消失、嗅觉减退、肌阵挛等^[28]。病理学研究发现WS患者基底核、下橄榄核、嗅球神经元丢失，小脑齿状核萎缩、浦肯野细胞丢失^[24]，且髓鞘减少是主要的神经病理学特征^[29]。神经系统影像学特征可表现为小脑萎缩、脑干萎缩、脑桥萎缩、视神经萎缩、垂体后叶T1高信号消失等^[28]。

约60%的WS患者出现精神症状。一般来说，认知障碍如学习困难、记忆力减退、语言表达能力下降及抑郁、躁狂、器质性脑病综合征等精神症状出现在疾病的晚期，而嗅觉异常、嗜睡可在疾病的早期出现^[30]。WS患者应重视心理状态的评估，及时发现精神异常并采取有效干预措施，如抗抑郁治疗等，对改善生活质量有重要意义。

泌尿系统受累包括上尿路或下尿路扩张、逼尿肌-括约肌协同失调、膀胱炎、肾盂肾炎、尿路结石等。神经源性膀胱在WS患者中较常见^[31]，常表现为残余尿增加、尿失禁及泌尿系统感染，进一步可引起膀胱输尿管反流、输尿管扩张、肾积水等上尿路异常，严重者引起肾功能不全甚至肾衰竭^[32]。排尿反射受高位中枢的随意调控，Rove等^[33]的研究表明，WS患者下尿路扩张及由此导致的低生活质量与脑桥容积减少相关。保护肾功能和增强控尿能力是治疗神经源性膀胱的主要措施，间歇性导尿可训练膀胱间歇性充盈与排空，有利于恢复膀胱反射，抗胆碱药及理疗有助于改善症状。

WS的其他表现还包括消化系统异常，如胃轻瘫、肠道蠕动减慢等，表现为腹泻、便秘、腹胀、嗳气等。心血管系统异常包括心脏自主神经病变、室间隔缺损、法洛四联症等先天性心脏病及肺动脉瓣狭窄。垂体功能测试可表现为生长激素、肾上腺皮质激素、促性腺激素分泌不足，提示垂体前叶功能减退，其中生长激素分泌不足最常见，也有患者存在亚临床甲状腺功能减退，这些结果表明应监测青少年WS患者的身高及年增长速率，评估是否需要生长激素替代治疗，而当WS患者处于严重感染等应激状态时，也应评估是否需要使用皮质类固醇激素^[34]。男性患者可存在原发或继发的性腺功能减退；女性患者可有月经紊乱等异常，但卵巢功能是正常的，且可正常怀孕和分娩。

WS预后差，病死率高，60%的患者在35岁前死亡，最主要的死亡原因是进展迅速的神经系统功能障碍及泌尿系统并发症，如尿路扩张、尿路感染等。

WS的最低诊断标准是青少年起病的胰岛素依赖型糖尿病和不能用其他原因解释的OA^[1]。临床上同时具有尿崩症、糖尿病、OA、耳聋这4种临床表现的WS患者为完全型，不全具有者为不完全型。基因检测可以确诊并有助于鉴别诊断，建议对怀疑WS的患者进行家系调查，并确认家系内疾病遗传方式。WS的鉴别诊断包括线粒体疾病、常染色体显性遗传性OA、WFS1基因突变所致的非综合征型低频感音神经性耳聋、Friedreich共济失调、Bardet-Biedl综合征、Alström综合征等^[35]。

需要针对WS患者出现的症状进行对症治疗，如胰岛素治疗糖尿病、去氨加压素治疗尿崩症等。虽然目前尚无有效的方法延迟、停止或逆转WS的进展，但规范的临床监测及支持性护理有助于改善患者症状，提高生活质量。而针对内质网功能障碍的靶向治疗及基因治疗等新的治疗方法正在研究中。4-苯基丁酸、熊去氧胆酸被证实可减轻胰岛β细胞内质网应激，预防内质网应激介导的胰岛β细胞死亡，所以可用于WS及其他内质网应激相关疾病来预防或减轻胰岛β细胞功能障碍^[36]。丹曲林是一种肌松剂，能够抑制肌浆网释放钙离子至胞质，Lu等^[37]的研究发现在WS患者及小鼠细胞模型中，丹曲林能够预防内质网应激介导的细胞凋亡，提示丹曲林或其他可以调节内质网钙稳态的药物可以作为治疗WS的靶点。Kondo等^[15]的研究发现激活胰高血糖素样肽-1(glucagon－like peptide－1，GLP－1)受体信号通路可以减轻WS小鼠细胞内内质网应激水平并改善胰岛β细胞功能。在WFS1基因缺陷小鼠模型中，在代谢症状出现之前长期应用GLP-1受体激动剂可预防糖尿病的发生发展^[38]。GLP-1受体激动剂还可减少CISD2基因缺陷所致的线粒体功能障碍及氧化应激，从而改善胰岛β细胞功能^[39]。GLP-1及其类似物具有神经保护作用，GLP-1受体激动剂可促进神经细胞的增殖、分化及突起的生长，调节神经细胞内钙稳态^[40]。因此GLP-1受体激动剂可能减少或延缓WS患者糖尿病的恶化及神经退行性改变。

WS是一种罕见的遗传性疾病，对患者及其家属来说是灾难性的，因此早期诊断并尽早干预以改善症状、预防并发症及通过遗传咨询降低后代的发病率非常必要。基因检测是确诊WS的重要依据，WS表现形式多样且病情重，临床医师需提高对该病的认识并强调多学科交流协作，当年轻的糖尿病患者出现用糖尿病视网膜病变无法解释的视力下降、用高血糖无法解释的尿量过多、出现明显的听觉障碍、神经系统症状或精神疾病时，应警惕WS。