革兰阳性球菌广泛存在于人类和动物的正常菌群中，当机体抵抗力降低时可导致疾病的发生。由于革兰阳性球菌感染重症患者病情进展快，并发症多，严重影响患者的生命健康，及时发现重症患者，给予合适的抗感染治疗显得尤为重要。现针对临床上常见的革兰阳性球菌感染的临床特征、抗生素选择的原则及临床危重症的早期识别进行阐述，以便能及早发现重症患者，及时对因治疗、改善预后。
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革兰阳性球菌是广泛存在于人类和动物的正常菌群，正常情况下并不致病，当机体抵抗力降低时，可入侵机体下呼吸道从而引发肺炎，同时部分革兰阳性球菌可侵入血液播散从而引发脓毒症、脑膜炎等侵袭性感染。近年来发现一些严重的呼吸道病毒感染患者如重症甲流、麻疹及新冠肺炎等常合并革兰阳性球菌感染。而抗生素的广泛使用和侵入性操作、人工植入技术的进步，一些凝固酶阴性的葡萄球菌也成为了机会致病菌。另外随着抗生素的应用部分革兰阳性球菌也逐渐产生了不同程度的耐药性，为临床治疗增加了难度。现针对临床上常见的革兰阳性球菌感染的临床特征、抗生素选择的原则以及危重症的早期识别进行阐述，以便能有助于临床及早发现重症患者，合理治疗、改善预后。
β型溶血性链球菌包括A族溶血性链球菌(group A streptococcus，GAS)和B族溶血性链球菌(group B streptococcus，GBS)。
GAS又称化脓性链球菌，是引起急性咽扁桃体炎最多见的病原体，其次是猩红热和皮肤软组织感染。严重GAS感染可引起肺炎，甚至脓毒症、坏死性筋膜炎等侵袭性感染性疾病，部分可并发链球菌中毒休克综合征(streptococcal toxic shock syndrome，STSS)。GAS感染者以5～15岁的学龄期儿童为主[1]，冬春季流行。由于GAS与人类心肌、关节滑膜及基底核神经细胞等组织细胞有交叉抗原，感染后还可引起风湿性心脏炎、急性肾小球肾炎、关节炎及舞蹈病等自身免疫性疾病。
坏死性筋膜炎和STSS是GAS感染引起的危重症，病情进展快、病死率高。前者表现为皮肤软组织感染迅速播散进展为筋膜、皮肤和皮下组织坏死。STSS以发热或皮疹伴低血压为特点，短时间内迅速进展为休克及多脏器衰竭，其发生机制目前认为是链球菌产生毒素超抗原并激发机体释放一系列炎性介质导致的全身严重炎症反应，病死率可高达36%～63%[2]。英国Lamagni等[3]研究发现，侵袭性GAS感染与猩红热的发病率有关，因此在猩红热流行期间应注意侵袭性GAS感染性疾病。
GBS又称无乳链球菌，是一种兼性厌氧革兰阳性球菌，常存在于妊娠期妇女的下消化道和泌尿生殖道中，属条件致病菌。主要见于新生儿及婴幼儿，母婴垂直传播是新生儿及婴幼儿感染的主要传播途径，可导致新生儿肺炎、脓毒症和脑膜炎，一小部分患儿可表现为骨关节炎，严重时可致新生儿死亡。GBS一直以来是西方国家新生儿脓毒症、肺炎及脑膜炎的最常见病原菌之一，近年来国内有关新生儿感染GBS报道较前明显增多。GBS感染并发呼吸窘迫综合征、肺出血、新生儿持续肺动脉高压或感染性休克提示病情危重[4]。
GBS感染最常见的临床表现是无明确感染灶的脓毒症。新生儿及婴幼儿症状不典型，主要表现为发热、气促、呻吟、易激惹、嗜睡、反应差、体温不稳、末梢循环差和低血压等。GBS新生儿肺炎主要表现为气促、吐沫、饮奶呛咳、发热，咳嗽症状及肺部体征不明显。儿童GBS脑膜炎神经系统并发症多、病死率高、预后差。朱敏丽等[5]发现新生儿化脓性脑膜炎中GBS检出率仅低于大肠埃希菌。
SP是健康人咽部和上呼吸道的共生菌，也是局部感染的原因，如中耳炎、鼻窦炎，尤其是儿童。SP是社区获得性肺炎、脓胸、急性中耳炎、鼻窦炎的常见病原菌。部分侵袭性SP可以入血感染，是3月龄以上儿童细菌性脑膜炎最常见的病原菌，偶尔也会引起蜂窝织炎、化脓性关节炎、骨髓炎、心内膜炎、心包炎、腹膜炎等。其感染的高发人群为<5岁儿童，其中以<2岁儿童发病率最高，冬春季节多见。该季节也是病毒感染流行季。
典型的SP肺炎常表现弛张热型、咳嗽、咳铁锈色痰和气促，严重患儿可出现寒战、胸痛和进行性呼吸困难，查体可见气促，肺实变或胸腔积液的体征，X线表现为斑片状渗出或肺实变、可合并胸腔积液、肺坏死、肺脓肿和气胸。通常肺炎链球菌肺炎预后良好，但部分患儿可以发展为严重呼吸衰竭合并广泛肺实质病变，导致急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，造成严重后果。
侵袭性SP可以侵入血流感染，可以单独发生，也可以合并其他部位的病变；其临床表现为除原发感染灶的表现外，还有明显的全身中毒症状及并发症表现。婴幼儿表现为发热或体温不升、少食、少动、嗜睡、四肢末梢凉及皮肤花斑，查体可见病理性黄疸、肝脾病理性肿大。SP败血症的严重并发症为脓毒症性休克。SP皮肤污染少见，因此血培养阳性时可认为SP即为致病菌。
SP脑膜炎通常在SP菌血症发生12～24 h后，通过血脑屏障进入脑脊液并大量繁殖。脑脊液漏、耳蜗植入、近期颅脑手术史及椎管畸形、脑脊膜膨出等先天性畸形是链球菌性脑膜炎的危险因素。SP几乎在任何部位都可以引起化脓性感染，其中腹部感染较常见，如腹膜炎、回肠炎、阑尾炎及腹腔实质器官脓肿等，其他感染部位包括骨关节炎、骨髓炎、心包炎和感染性心内膜炎等，这些感染常为菌血症的并发症。
SP是儿童化脓性中耳炎、鼻窦炎常见的病原，小婴儿中耳炎表现不典型可表现为哭闹、抓耳、外耳道流脓伴或不伴发热，大年龄儿童可主诉耳痛，部分幼儿因定位不准确可主诉为头痛。细菌性鼻窦炎常伴黏液脓涕、鼻塞、头痛及高热中毒症状，查体可有面部肿胀、鼻窦部压痛和上颌磨牙区叩痛等。
葡萄球菌于自然中广泛存在，大部分为非致病菌，包括凝固酶阳性葡萄球菌(SA)和凝固酶阴性葡萄球菌(表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌和溶血葡萄球菌等)。SA为致病菌，可产生凝固酶、青霉素酶、透明质酸酶、杀白细胞素、肠毒素和溶血素等毒力因子，是最常见的化脓性细菌。根据对甲氧西林的敏感性又可将SA分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。表皮葡萄球菌和腐生葡萄球菌等凝固酶阴性菌既往被认为是人类皮肤、黏膜等处的正常菌群，临床意义不大，但随着抗生素的广泛使用和侵入性操作、人工植入技术的进步，凝固酶阴性葡萄球菌成为机会致病菌的概率增加且耐药率也逐年增高。2014年至2017年全国细菌耐药监测网儿童及新生儿患者革兰阳性菌分离率中凝固酶阴性葡萄球菌仅次于SA和SP[6]。
SA在空气、水等自然环境中广泛分布，是常寄居于人类体表皮肤黏膜、鼻腔、咽喉、肠道的正常菌群。儿童主要定植鼻前庭黏膜、新生儿脐带残端等处；医护人员的带菌率更高，成为院内SA感染的重要传染源。SA单独不易侵袭完整的黏膜，但当其他病体，如流感病毒损伤了上呼吸道黏膜之后，即为该菌的侵入创造了有利的条件。新生儿、早产儿、免疫功能低下儿童以及患流感、麻疹、百日咳等儿童为SA感染的易感人群，且感染后病情重、进展快。SA在葡萄球菌属中致病力最强，常可引起小儿呼吸道感染、各种皮肤感染及脓肿，严重可致脓毒症、心内膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎及脑膜炎等侵袭性感染。
SA肺炎有原发性支气管源性及继发性血源性两型，前者常发生于流感、麻疹或上呼吸道感染之后，后者多继发于脓毒症，故又称为血源性肺部感染。婴幼儿以支气管源性感染多见；新生儿及学龄期儿童则以血源性感染更多见[7,8]。
血源性感染是脓毒症的一部分，大多来自肺外病灶，并发有脐炎、皮肤脓肿及骨髓炎等。好发季节为冬春季，临床表现为全身中毒症状、高热及咳嗽、咳黄脓痰、气促等症状。血源性SA肺炎呼吸道症状不明显、容易并发呼吸衰竭、感染中毒性休克和迁徙性脓肿。SA肺炎的本质是毒素及侵袭性酶引起肺组织化脓坏死，坏死物质经支气管排出后局部形成大小不等的空洞、气液平及气囊，若分泌物及坏死组织堵塞呼吸道可形成肺不张。X线上早期表现为肺部斑片状浸润影(常累及二叶或二叶以上)，肺脓肿形成、阴影周围出现气囊影，常见胸腔积液或液气胸。血源性SA肺炎则常形成两肺多发性小脓肿和散在的实变病灶。原发性肺炎和血源性肺炎均可出现空洞或蜂窝状透亮区。肺浸润、肺脓肿、肺气囊和脓胸、脓气胸是SA肺炎的4大X线征象。SA肺炎临床表现与疾病严重程度相符合，但临床表现和X线改变不同步。早期临床症状明显时X线改变可不明显，病变1 d之内肺浸润范围、肺气囊数目和肺脓肿的出现均可有明显变化，急性期后肺脓肿及肺大疱等复杂性改变范围更加明显，需及时复查胸部X线[9]。纤维支气管镜下可见支气管内黄白色脓性分泌物附着，部分黏膜发黑呈坏死样病变，段支气管及叶支气管内分泌物及坏死物堵塞[10]。
SA引起的脑膜炎多继发于SA脓毒症，尤其多见于合并左心内膜炎的患者，通过细菌栓子经血流侵袭脑膜。面部痈疖并发海绵窦血栓性静脉炎可进一步导致脑膜炎。颅脑损伤，颅脑手术后及腰椎穿刺时消毒不严也可并发脑膜炎。脑膜附近的感染病灶，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等亦可引起本病。新生儿脐带和皮肤的SA感染也可继发脑膜炎。
SA心内膜炎是国外发达国家细菌性心内膜炎的最常见的病原体，在我国感染率仅次于GAS，潜在基础心脏疾病(包括先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病等)是儿童感染性心内膜炎的高危因素。儿童感染性心内膜炎的临床表现有4个基本现象：菌血症(或脓毒症)、瓣膜炎、免疫反应、栓塞。瓣膜炎可导致心脏瓣膜听诊出现新的异常或充血性心力衰竭的进展；常见的栓塞部位为脑、肾、脾等，是细菌栓子脱落所致。儿童感染性心内膜炎的心脏外表现并不常见(如瘀斑、出血、Roth斑点、Janeway损害、Osler结节、脾大)。
革兰阳性球菌对红霉素、克林霉素高度耐药，SA除红霉素、克林霉素高度耐药外，对青霉素也高度耐药，因此，临床上要根据不同的病原学特点选择抗生素。
GAS菌株对青霉素、头孢菌素等β内酰胺类药物仍有较高的敏感性(敏感率90%～100%)[11,12,13,14]，且近10年耐药性无明显变化[12]，暂未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药菌株[11,12,13,14]，因此青霉素G等β内酰胺类药物是治疗GAS感染的一线用药。轻症扁桃体炎、猩红热及轻症侵袭性感染选择口服药物或门诊静脉输液治疗，扁桃体炎及猩红热总疗程10 d，青霉素过敏者可选用克林霉素或阿奇霉素。
其他治疗包括清除感染灶、维持内环境稳态及脏器功能支持治疗。针对重症侵袭性感染必要时联合使用丙种球蛋白，其理论依据是中和超抗原毒素，抑制过强的免疫炎性反应。Baxter和Morgan等[15]曾报道早期联合使用丙种球蛋白2 g/kg成功治愈3例成人STSS患者。
GBS同GAS一样对青霉素G、氨苄西林及一代头孢菌素均有较高的敏感性(90%以上)，国内暂未发现美罗培南、利奈唑胺耐药菌株，对万古霉素也具有较高的敏感性(97%～100%)，因此新生儿GBS感染应首选青霉素、氨苄西林或一代头孢作为一线药物，对β内酰胺类抗生素过敏者应选用美罗培南或万古霉素或利奈唑胺，不建议使用红霉素和克林霉素。GBS脑膜炎仍首选大剂量青霉素治疗，抗生素联合使用更有效，予大剂量青霉素联合万古霉素或利奈唑胺或头孢曲松或头孢噻肟治疗，脑脊液明显好转[16]。新生儿初始经验治疗常选阿莫西林或氨苄西林或青霉素联合头孢噻肟[17]。
SP对红霉素、克林霉素高度耐药，对头孢曲松、头孢噻肟、美罗培南耐药率低，对万古霉素、利奈唑胺、利福平均敏感，暂未发现耐药菌株。既往认为SP对青霉素耐药严重，但2008年美国临床和实验室标准委员会(CLSI)对SP非脑膜炎株的青霉素折点值进行了重大调整，由原来青霉素最低抑菌浓度(MIC)≤0.06 μg/mL敏感，调整为MIC≤2 μg/mL为敏感，4 μg/mL为中介，≥8 μg/mL为耐药，这一调整导致SP非脑膜炎株对青霉素的敏感率大幅度提升。治疗上建议青霉素敏感SP首选青霉素或阿莫西林；青霉素中介肺炎链球菌仍可以选用青霉素，但剂量需要加大，或阿莫西林、一代或二代头孢菌素，备选头孢曲松、头孢噻肟。对于青霉素高耐药SP，或有肺大叶实变、坏死性肺炎、肺脓肿的患儿，首选头孢曲松、头孢噻肟，备选万古霉素或利奈唑胺。由于SP可能对头孢噻肟和头孢曲松耐药，特别在初始治疗48～72 h，在经验治疗时(头孢曲松或头孢噻肟)应考虑联合万古霉素，然后根据药敏结果选择有效抗菌药物。有药敏检测结果则可开展目标治疗。
SP脑膜炎株总体青霉素高度耐药。SP脑膜炎初始经验治疗应使用万古霉素联合三代头孢菌素，如头孢噻肟、头孢曲松，对青霉素及头孢菌素过敏者可考虑万古霉素联合利福平、美罗培南。药敏试验明确青霉素敏感后，尽早停用超广谱抗生素，一般来说脑膜炎治疗疗程10～14 d，指征为脑膜炎症状消失、退热1周以上，病原学检查阴性，外周血和脑脊液检查基本正常停药。其他少见的侵袭性感染，如感染性心内膜炎、化脓性关节炎、脑脓肿等疗程更长，一般2～6周。小婴儿使用万古霉素时最好在用药前先行听力筛查，以免与先天性或疾病本身所致听力障碍混淆。
SA具有很高的化脓趋势和很强的破坏组织的能力。当其侵入局部后，可造成组织坏死、脓液积蓄，其周围有炎性纤维素包膜和炎症细胞包绕。临床症状严重，病变广泛，且在化脓和栓塞病变已经形成后抗菌药物便难与细菌接触而发挥其杀菌或制菌作用。因此，为了提高疗效，要正确选用渗透性强的有效抗菌药物，并应尽可能早期、足量，足疗程使用。MSSA首选苯唑西林或氯唑西林，备选一、二代头孢菌素。社区获得性(CA)-MRSA首选万古霉素或替考拉宁、利奈唑胺或联合夫西地酸。需要注意的是万古霉素对肺组织和肺泡液穿透力弱，因此，在使用万古霉素对MRSA肺炎特别是呼吸机相关性肺炎、脓胸、肺脓肿等大片状肺炎进行治疗时存在失败风险，更多的用于菌血症、细菌性心内膜炎、脑膜炎等治疗。因为利奈唑胺在肺组织药物浓度高，越来越多地应用于MRSA肺炎的治疗，但因为利奈唑胺对SA是抑菌剂，所以不常规推荐用于治疗SA菌血症或导管相关的菌血症。
MRSA所致菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎及化脓性关节炎，推荐万古霉素；菌血症治疗时间为2～6周，葡萄球菌心内膜炎无合并症者疗程4周，有合并症和瓣周脓肿形成则需6周[18]。值得注意的是，如果MSSA感染性心内膜炎则不推荐使用万古霉素，万古霉素治疗可能增加病死率[19]。MRSA中枢神经系统感染及MRSA肺炎推荐万古霉素或利奈唑胺；脑膜炎疗程2周；合并硬膜下积脓或脑脓肿时局部引流的同时延长全身用药时间至4～6周。
达托霉素因为可以被肺泡表面活性物质灭活，所以不能用于肺炎的治疗，临床常用于菌血症和心内膜炎的治疗。有研究显示达托霉素治疗能提高MRSA菌血症患者60 d成活率[20]。
革兰阳性球菌主要黏附于健康人体组织，一般不致病，仅形成带菌状态。而当宿体免疫力低下、机械屏障损伤或生理解剖损伤时，病原菌将大量繁殖，侵入机体引起疾病。革兰阳性球菌大多是化脓菌，病情进展快。SA感染的肺炎可以24 h内出现肺脓肿、脓胸、脓气胸，引起严重后果。因此，临床需要关注本病的早期预警，及早发现，及时治疗，阻止病情发展。出现危重症的早期预警主要为：(1)机体存在免疫功能下降的因素：①有基础疾病史，包括先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、遗传代谢疾病、神经和肌肉疾病、免疫缺陷病、早产史等；②小于3个月婴儿；③长期应用激素、免疫抑制剂、抗生素，有皮肤破损感染。(2)严重的病毒感染，如流感、新型冠状病毒、麻疹及腺病毒感染时，要注意合并革兰阳性球菌感染。流行病学研究显示无论是流感大流行还是季节性流感，继发细菌感染均是流感死亡的重要高危因素。尸检结果及流行病学模型分析，约95%的重症和死亡患者中存在细菌感染，感染的细菌主要为SP、SA、流感嗜血杆菌及A群链球菌[21]。2019美国感染病协会(Infection Diseases Society of America，IDSA)推荐的季节性流感经验性抗菌药物指南建议经验性抗菌药物应覆盖MRSA。新近全球流行的新型冠状病毒COVID-19感染的患者中约10%的患者继发细菌感染，而入住重症医学科的危重症患者31%继发细菌感染，建议对不能排除细菌感染患者可予经验性治疗，抗菌药物需覆盖社区获得性肺炎常见病原菌如SP等[22]。(3)感染中毒症状重，高热、精神萎靡，面色苍白或发灰，对周围环境反应差。辅助检查中白细胞、中性粒细胞及C反应蛋白显著增高。当白细胞总数>20×109/L，中性粒细胞比例>0.8时要高度注意革兰阳性球菌感染，因为一般肺炎白细胞总数及中性多百分比很少超过上述数值。(4)病情发展迅速，胸片病灶进展迅速，有胸腔积液及肺部出现圆形病灶；出现下胸壁吸气性凹陷、鼻翼扇动或呻吟之一表现者；出现中心性发绀、严重呼吸窘迫、拒食或脱水征、意识障碍(嗜睡、昏迷、惊厥)之一表现者。
当患者出现这些预警症状时，要考虑存在重症耐药的革兰阳性细菌感染，在痰和/或血培养结果明确之前，推荐进行经验性抗感染治疗，针对儿童患者推荐选择万古霉素或利奈唑胺静脉输注治疗，有药敏检测结果则可开展目标治疗。
总之，革兰阳性球菌是广泛存在于人类和动物的正常菌群，正常情况下并不致病，当机体抵抗力降低时，可入侵机体引起感染。GAS、GBS和SP目前对青霉素依然敏感[23,24]。SA对青霉素高度耐药[25,26]。对早期有危重症预警患者，要高度警惕耐药革兰阳性球菌感染。
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