世界卫生组织(WHO)基本药物目录中抗菌药物分为3类：可广泛使用类(Access)、谨慎使用类(Watch)、保留类(Reserve)，本研究分析中国儿童及新生儿抗菌药物处方在WHO药物分类的分布情况。
本研究采用横断面调查方法，在2016年2月至2017年2月共调查4次，在每个调查区间内任选一天作为调查日，将所有住院患者中使用抗菌药物患者的信息通过基于网络的数据收集系统进行填报(https：//pidrg-database.sgul.ac.uk/redcap/)。共覆盖9个省的18家医院参与本调查。调查科室包括感染科、呼吸科、儿科重症监护病房、新生儿重症监护病房、新生儿科等。
共来自18家中心的3 680张抗菌药物处方纳入研究，用于儿童的抗菌药物处方数2 675(72.69%)，新生儿的抗菌药物处方数为1 005(27.31%)。总的抗菌药物处方中，其中可广泛使用类667(18.13%)，谨慎使用类2 629(71.44%)，保留使用类115(3.13%)，未分类269(7.31%)。用于下呼吸道感染的2 044张处方中，其中可广泛使用类315(15.41%)，谨慎使用类1 539(75.29%)，保留使用类44(2.15%)，未分类146(7.14%)。各中心的可广泛使用类抗菌药物所占比例为0～60.00%，谨慎使用类为17.78%～100.00%，保留使用类为0～22.22%，未分类波动范围为0～38.55%。
中国新生儿及儿童所应用的抗菌药物及用于下呼吸道感染的抗菌药物中谨慎使用类所占比例较高。各中心抗菌药物的可广泛使用类、谨慎使用类、保留使用类所占比例差别较大。
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细菌耐药已经成为全球严峻的公共卫生问题，儿童的主要疾病为感染性疾病，是抗生素使用最多的人群。抗菌药物耐药与抗菌药物的应用，尤其是与广谱抗菌药物的应用密切相关。为更好地对抗菌药物应用种类进行评价及管理，2017年世界卫生组织(WHO)基本药物目录将抗菌药物分为3类，即AWaRe分类：可广泛使用类(Access)，如阿莫西林、氨苄西林等，作为儿童常见细菌感染的一线推荐药物；谨慎使用类(Watch)，如头孢三代等更易诱导耐药的抗菌药物，推荐用于小部分特定人群和适应证；保留使用类(Reserve)，用于抗感染治疗的最后选择。目前国内缺乏中国儿童及新生儿抗菌药物实际应用种类及根据WHO抗菌药物分类系统评价的研究报道。本研究采用多中心横断面调查方法获得中国儿童及新生儿实际的抗菌药物临床应用数据，并分析在WHO基本药物目录分类中的分布，为抗菌药物应用的精细化管理提供基线数据。
本研究采用横断面调查方法，在2016年2月至2017年2月回顾性进行了4次调查，为2016年2月至3月、2016年5月至6月、2016年9月至10月和2016年12月至2017年2月。在每个调查期限内选取一天作为调查日，将所有住院患者中使用抗菌药物患者的信息通过基于网络的数据收集系统进行填报(https：//pidrg-database.sgul.ac.uk/redcap/)。参与医院至少要填报1次调查周期的数据。在数据整理过程中，去除抗真菌、抗结核、抗病毒药物，仅指抗细菌药物。该项目已通过深圳市儿童医院伦理委员会批准[深儿医伦审(科研)2018015号]，并通过受试者同意。
调查科室包括呼吸科、感染科、新生儿科、儿童重症监护病房、新生儿重症监护病房、心血管内科等儿内科病房及重症监护病房。调查内容包括应用抗菌药物患儿的年龄、抗菌药物名称、用药途径、用药原因等。参加单位有深圳市儿童医院、首都医科大学附属北京儿童医院、上海市儿童医院、复旦大学附属儿科医院、重庆医科大学附属儿童医院、天津市儿童医院、西安市儿童医院、深圳市宝安妇幼保健院、济南市儿童医院、温州医科大学附属第二医院育婴儿童医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、浙江大学附属儿童医院、山东大学附属千佛山医院、首都医科大学附属北京妇产医院、广东省妇幼保健院、广州市妇女儿童医疗中心、首都儿科研究所附属儿童医院、吉林大学第一医院儿科，共12家儿童专科医院、4家妇幼保健院及妇产医院和2家综合医院儿科。参与单位按照区域划分为：北部(北京、天津、吉林)、南部(广东)、东部(山东、浙江、上海)、西部(重庆、陕西)。按照医院级别分为国家级儿科医疗中心(首都医科大学附属北京儿童医院、复旦大学附属儿科医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)及其他(除国家级医疗中心外的其他医院)。
根据WHO基本药物目录将抗生素分为4类：可广泛使用类，如阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、苄星青霉素、青霉素、头孢唑啉、庆大霉素、甲硝唑、复方磺胺甲
唑等；谨慎使用类，如哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素(头孢曲松、头孢噻肟)、碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南)、大环内酯类(阿奇霉素、红霉素)、糖肽类(万古霉素、替考拉宁)、喹诺酮类；保留使用类(如头孢吡肟、黏菌素、利奈唑胺等)；未分类(不在基本药物目录中的抗菌药物)[1]。
结合中国儿童抗菌药物应用的实际情况，除WHO抗菌药物目录中的种类外，将类似于WHO抗菌药物的种类归至相应类别。如美洛西林、美洛西林舒巴坦等青霉素类及含酶抑制剂的抗菌药物列至可广泛使用类；头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地尼、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢等大环内酯类或头孢三代或抗菌谱类似于头孢三代的抗菌药物归至谨慎使用类；保留使用类(头孢吡肟、利奈唑胺、磷霉素)；未分类(如头孢呋辛等不能归至上述3类目录中的抗菌药物)。
共18家中心上传数据，其中17家中心录入儿童数据，9家中心录入新生儿抗菌药物数据。共3 680张抗菌药物处方纳入研究，用于儿童的抗菌药物处方数2 675(72.69%)，新生儿的抗菌药物处方数为1 005(27.31%)。总的抗菌药物处方中，可广泛使用类667(18.13%)，谨慎使用类2 629(71.44%)，保留使用类115(3.13%)，未分类269(7.31%)。各中心的抗菌药物可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类分布见图1。其中可广泛使用类为0～60.00%，谨慎使用类为17.78%～100.00%，保留使用类为0～22.22%，未分类为0～38.55%。用于下呼吸道感染的2 044张处方中，其中可广泛使用类315(15.41%)，谨慎使用类1 539(75.29%)，保留使用类44(2.15%)，未分类146(7.14%)。16个中心用于下呼吸道感染的处方中，其中可广泛使用类为0～58.62%，谨慎使用类为37.93%～100.00%，保留使用类为0～18.60%，未分类为0～23.08%。地域分布上，南部(21.68%)、东部(19.55%)可广泛使用类抗菌药物所占比例略高于西部(15.16%)、北部(15.60%)。可广泛使用类抗菌药物及保留使用类所占比例儿科国家级医疗中心(24.31%、5.13%)均高于其他医院(15.9%、2.40%)。
在9个中心用于新生儿的1 005张抗菌药物处方中，可广泛使用类290(28.86%)，谨慎使用类645(64.18%)，保留使用类26(2.59%)，未分类44(4.38%)；各中心用于新生儿抗菌药物的可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类比例分布见图2。其中可广泛使用类为6.45%～60.00%，谨慎使用类为17.78%～87.10%，保留使用类为0～22.22%，未分类为0～18.03%。地域分布上，西部(16.39%)可广泛使用类抗菌药物所占比例低于东部(30.04%)、南部(27.68%)、北部(29.88%)。国家级医疗中心(71.54%)谨慎使用类抗菌药物高于其他医院(55.84%)。
7个中心用于新生儿下呼吸道感染的374个抗菌药物中，可广泛使用类80(21.39%)，谨慎使用类271(72.46%)，保留使用类0(0)，未分类23(6.15%)。各中心用于新生儿下呼吸道感染的抗菌药物可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类比例分布见图3。其中可广泛使用类为0～47.83%，谨慎使用类为52.17%～100%，未分类为0～17.39%，所有中心未对新生儿下呼吸道感染患儿使用保留类抗菌药物。
在17个中心用于儿童的2 675个抗菌药物处方中，可广泛使用类377(14.09%)，谨慎使用类1 984(74.17%)，保留使用类89(3.33%)，未分类225(8.41%)。各中心用于儿童抗菌药物的可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类比例分布见图4。其中可广泛使用类为0～47.56%，谨慎使用类为44.51%～100.00%，保留使用类为0～16.84%，未分类为0～38.55%。儿童中，北部(1.95%)、西部(14.92%)可广泛使用类抗菌药物所占比例明显低于东部(17.60%)、南部(20.14%)。儿童可广泛使用类抗菌药物及保留使用类所占比例儿科国家级医疗中心(22.22%、10.43%)均高于其他医院(12.49%、1.92%)。
16个中心用于下呼吸道感染的1 670个抗菌药物中，可广泛使用类235(14.07%)，谨慎使用类1 268(75.93%)，保留使用类44(2.63%)，未分类123(7.37%)。各中心用于儿童下呼吸道感染的抗菌药物可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类比例分布见图5。其中可广泛使用类为0～58.62%，谨慎使用类为37.93%～100.00%，保留使用类为0～18.60%，未分类为0～23.08%。
WHO及杭州G20峰会指出，抗生素耐药严重威胁公共健康[2]。细菌耐药性的产生与抗生素的应用密切相关。我国细菌耐药的形势很严峻[3]，儿童细菌耐药的形势更加严峻，全国多中心细菌耐药监测发现，新生儿来源肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率达到27.4%，远高于成人[4,5,6]。基于抗菌药物选择本身的复杂性，恰当应用抗生素在全世界都是一个难题[7]。2009年至2011年欧洲的调查数据显示，在意大利43.3%的下呼吸道感染患儿被给予第三代头孢菌素[8]。覆盖41个国家，包含欧洲、非洲、亚洲、北美洲、南美洲、澳大利亚的研究发现广谱抗生素使用比例过高[9]。加纳的研究发现，儿科住院患者中第三代头孢菌素应用排名第一[10]。在我国儿童，头孢菌素类抗菌药物使用比例最高[11]。
2011年抗菌药物管理专项行动以来，通过抗菌药物管理指标已经大大降低了抗菌药物使用率，取得了巨大的成就，减少了多重耐药菌的产生[12]。但抗菌药物使用率及限定日剂量(defined daily dose，DDD)这2个指标不能监控广谱抗菌药物的应用比例，而广谱抗菌药物是诱导细菌耐药的最主要因素。
在全球的儿童及新生儿抗菌药物应用调查项目中，中国儿童所用抗菌药物中，WHO最推荐的抗菌药物可广泛使用类Access仅占所有抗菌药物的7.8%，为全球最低，而WHO建议谨慎使用的抗菌药物Watch类占比达74.1%，仅低于伊朗，为全球第二[13]。本研究中抗菌药物总体及各中心的分布特点为可广泛使用类抗菌药物占比低，其中新生儿为28.86%，最低为6.45%，儿童为14.09%，最低为零。谨慎使用类所占比例极高，新生儿为64.18%，最高为87.10%；儿童为74.17%，最高占100.00%。这可能与一些属于可广泛使用类的抗菌药物在我国儿童中应用受限有关，如庆大霉素在欧洲等很多国家指南推荐作为新生儿肺炎及脓毒症的一线抗菌药物，但在我国，新生儿血流感染推荐氨苄西林＋第三代头孢菌素，增加了第三代头孢菌素的应用[14,15]。另外我国规定青霉素使用前需要皮试，限制了青霉素类抗菌药物的应用。本研究中纳入的调查病房主要是内科病房，甲硝唑等属于可广泛使用类的抗菌药物主要是外科应用，可能一定程度上也减少了可广泛使用类抗菌药物比例，增加了谨慎使用类抗菌药物的比例；参与调查的医院主要为三级甲等儿童专科医院，住院者多为重症及转诊患者，广谱抗菌药物使用率偏高。另外，儿科医师对抗菌药物选择的观念一定程度上也决定了谨慎类抗菌药物被过多选择。2016年国家卫生健康委合理用药专家委员会儿童用药专业组对中国儿科医师调查发现，大环内酯类及第三代头孢菌素被儿科医师认为是最紧缺的抗菌药物，这2类抗菌药物均属于谨慎使用类[16]。
国内外调查结果均发现，儿童最常见的抗菌药物用药原因是下呼吸道感染[8,17]。在下呼吸道感染的抗菌药物应用中，同样是谨慎使用类抗菌药物所占比例最大，其中新生儿下呼吸道感染谨慎使用类抗菌药物占72.46%，儿童下呼吸道感染谨慎使用的抗菌药物占75.93%。对于儿童下呼吸道感染，欧洲抗菌药物指南及国内专家建议均推荐首选阿莫西林[18,19]。阿莫西林属于可广泛使用类，而本研究发现超过70%的患儿均选用了谨慎使用类抗菌药物，与指南推荐的抗菌药物种类有一定差别。前期的研究发现，我国儿童下呼吸道感染最常用的抗菌药物为头孢三代抗菌药物及大环内酯类抗菌药物，均属于谨慎使用类[15]。该研究结果提示需要加强儿科常见感染性疾病抗菌药物应用原则及指南的宣讲，促使广大儿科医师优先选择窄谱抗菌药物。
各中心抗菌药物应用分布差别较大。在新生儿，可广泛使用类最低只有6.45%，最高达60.00%。在儿童，可广泛使用类最低为0，最高达47.56%。下呼吸道感染抗菌药物应用，各中心用于新生儿下呼吸道感染的可广泛使用类抗菌药物最低为0，最高达47.83%。在儿童可广泛使用类最低为0，最高达58.62%。提示不同医院在针对同一病种抗菌药物选择种类差别较大，这可能与抗菌药物的选择习惯有一定关系。各家医院应该加强沟通交流，共同限制广谱抗菌药物的选择。
本研究采用简便易行的横断面调查方法使得多中心抗菌药物调查成为可能，展示抗菌药物的整体应用情况，但该研究方法有一定局限性，如不能反映抗菌药物治疗中的更换、临床结局、疗程等因素，在以后的研究中采用队列研究可一定程度上弥补该研究方案的不足。
中国多中心儿童及新生儿抗菌药物应用监测协作组成员名单：
深圳市儿童医院(张交生、邓继岿)；首都医科大学附属北京儿童医院(王亚娟、刘冰、申昆玲)；山东大学千佛山医院(赵维、汤博皓、时海燕)；济南市儿童医院(马香、于华凤、丁明杰)；天津市儿童医院(张文双、张莹、司萍)；广州市妇女儿童医疗中心(卢根、樊慧峰)；西安市儿童医院(王维)；浙江大学医学院附属儿童医院(邵亚楠、唐兰芳、陶孝芬)；温州医科大学附属第二医院育英儿童医院(李昌崇、林立、杨锦红)；重庆医科大学附属儿童医院(田代印、符州、刘恩梅)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(曹清、罗丽娟、陈文娟)；上海市儿童医院(潘芬、王超、张泓、董晓艳)；吉林大学第一医院(李威、李春艳、宋丽君)；复旦大学附属儿科医院(王传清)；广东省妇幼保健院(赵长安、穆小萍、郭军飞)；首都医科大学附属北京妇产医院(王萍、刘尊杰) ；首都儿科研究所附属儿童医院(钱婧、朱春梅、周林)；深圳市宝安妇幼保健院(吴丽娟、刘小月、周平)
各协作组单位第一作者对本文有同等贡献
所有作者均声明不存在利益冲突
