移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)是一组发生在各种器官移植或造血干细胞移植后淋巴细胞异常增殖的疾病，严重影响患者存活率及移植成功率。治疗方法主要有减少免疫抑制剂的使用，联合化疗，使用EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞，去B淋巴细胞治疗，靶向抑制剂等，但其各有缺点。以利妥昔单抗为代表的靶向药物治疗因其有特定的靶向性而具有疗效好、不良反应小的优势，可能成为PTLD预防和治疗的新选择。由于这类药物仍需临床研究证实，资料有限，现就靶向抑制剂治疗淋巴增殖性疾病作一总结。
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移植后淋巴增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease，PTLD)是一组发生在各种器官移植或造血干细胞移植后淋巴细胞异常增殖的疾病，发生率为0.80%～32.00%，其在器官移植中发生率较造血干细胞移植高，尤其在小肠移植中发生率最高[1,2]。因其可影响患者存活及移植成功率，为移植后最严重的并发症之一[3]，近年来广受关注。PTLD的细胞生物来源多样，85%以上的PTLD来源于B淋巴细胞，14%来源于T淋巴细胞，约1%来源于自然杀伤(NK)细胞，2016年世界卫生组织(WHO)将PTLD分为以下几类：浆细胞增生性PTLD、传染性单核细胞增生样PTLD、鲜红滤泡增生性PTLD、多形性PTLD、单一型PTLD(B和T/NK细胞类型)、经典型霍奇金淋巴瘤样PTLD[4]。该病主要发生机制为移植患者处于免疫抑制状态，T淋巴细胞调节功能受损，病毒感染后尤其是EB病毒(EBV)感染后，淋巴细胞异常增殖所致[5]。发生此病最主要危险因素为EBV感染，而EBV在人群中普遍易感，超过90%的成人感染过EBV[6]，因此预防EBV再活化在预防及治疗PTLD中至关重要。以利妥昔单抗为代表的靶向药物可通过特定的靶点对PTLD起到治疗及预防作用，现就靶向抑制剂治疗淋巴增殖性疾病的现状及前景作一总结。
PTLD大多与EBV感染后B淋巴细胞增殖有关，靶向B淋巴细胞的免疫抑制剂可抑制B淋巴细胞增殖，从而起预防及治疗作用。
利妥昔单抗是一代人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20单克隆抗体，其与B淋巴细胞上的CD20结合，通过补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)使B淋巴细胞溶解，另一方面利妥昔单抗可抑制体内EBV再活化[7]从而治疗及预防PTLD。在一项多中心临床Ⅱ期研究中，共纳入74例PTLD患者，其中70例参与临床试验并使用利妥昔单抗375 mg/m2，每周1次，使用疗程4周；66例在使用利妥昔单抗后接受CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案序贯治疗。结果显示利妥昔单抗单药治疗后，42例(60%)患者完全或部分缓解，其中完全缓解14例(20%)；而在联合CHOP方案序贯治疗后对59例患者进行疗效分析(其余7例在分析前死亡)，53例(90%)患者有部分或完全缓解，其中完全缓解40例(68%)[8]。在另一项前瞻性研究中，38例患有B淋巴细胞来源PTLD的患者在第1、8、15和22天接受利妥昔单抗输注，每次375 mg/m2，第1个治疗周期结束后，13例(34%)完全缓解，17例(45%)部分缓解，总有效率79%，8例无效(其中5例未完成第1疗程)；部分缓解患者中12例再次接受1个周期的利妥昔单抗治疗，其中10例(83%)达到完全缓解，随访中位时间27.5个月，仅有2例复发[9]。以上研究显示利妥昔单抗单药治疗PTLD有效率为55%～83%，联合化疗有效率可达90%，但联合化疗时机并不明确。而在最近的一项多中心临床试验中，进一步研究了利妥昔单抗的分级疗法，148例患者在第1、8、15和22天接受利妥昔单抗输注，每次375 mg/m2，在治疗第40-50天行影像学检查进行危险程度分级(完全缓解为低危组，其余为高危组)，从第50天开始低危组每21 d继续利妥昔单抗单药治疗(375 mg/m2)，共进行4个疗程；而高危组每21 d行利妥昔单抗联合CHOP(R-CHOP)化疗，共4个周期。研究结果显示，低危组37例(25%)，高危组111例，126例(高危组有19例、低危组3例退出研究)患者中有111例有完全或部分缓解(88%)，其中88例完全缓解(70%)[10]。与既往研究结果比较，利妥昔单抗诱导缓解后巩固1个疗程(即8周)，其治疗效果优于4周疗法，且在进行危险程度分级后有部分患者(低危组)可以避免使用化疗药物。利妥昔单抗不仅对PTLD有显著治疗作用，在预防PTLD方面也有较高应答率。一项回顾性研究显示，16例患者预防性使用小剂量利妥昔单抗[100 mg/(m2·次)]，仅1例发生了PTLD，成功率高达93%[11]；同样另一项前瞻性研究显示，移植前接受利妥昔单抗治疗的患者与不接受利妥昔单抗的患者相比，使用利妥昔单抗患者EBV再活化率明显低于未使用者(2%比18%)，PTLD的发生率也明显减低(0比12%)[12]。利妥昔单抗因其良好的治疗及预防作用，现已成为PTLD治疗及预防的首选药物。但其同样有不良反应，McIver等[13]的研究显示，利妥昔单抗在T淋巴细胞衰竭的造血干细胞移植后6个月内使用可能导致持续的中性粒细胞减少，增加严重感染发生率，因此他们建议在T淋巴细胞衰竭的造血干细胞移植后6个月内避免使用利妥昔单抗，此研究样本量少，仍需大样本进一步证实。Petropoulou等[14]的研究也显示，利妥昔单抗的使用可能导致体液免疫重建延迟、低γ球蛋白血症、中性粒细胞减少和感染风险增加，因此利妥昔单抗的使用应谨慎，且必要时需补充免疫球蛋白。
OFA系二代全人源化靶向抗CD20单克隆抗体，作用机制与利妥昔单抗相似，均通过CDC和ADCC使恶性B淋巴细胞溶解，输液反应较利妥昔单抗少，现常用于氟达拉滨和阿仑珠单抗难治性慢性淋巴细胞白血病。OFA在多种利妥昔单抗难治性疾病中有良好疗效，如利妥昔单抗难治性弥散性大B淋巴细胞性淋巴瘤(DLBCL)[15]。OBZ也是第二代抗CD20单抗，其通过糖基化技术增加了抗体与FcγRⅢa的亲和力，进而增强ADCC，削弱CDC，使得治疗活性提高，不良反应减小。Sehn等[16]进行了一项Ⅲ期临床研究，发现OBZ联合苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难治性非霍奇金淋巴瘤患者疗效好，不良反应小。由此推测第2代抗CD20单克隆抗体对于PTLD甚至是利妥昔单抗难治性PTLD可能有较好疗效，则需要更多临床数据证实。
BV是一种新型靶向抗体偶联药，能使直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点CD30并释放小分子海兔毒素类衍生物单甲基auristain E(MMAE)，MMAE可结合微管蛋白并破坏细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡[17]。CD30是一种肿瘤坏死因子受体超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，由TNFRSF8编码，在多种血液系统恶性肿瘤如霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、DLBCL、T细胞淋巴瘤(TCL)等中高表达，而在正常组织很少表达[18]，可通过不同信号通路介导细胞凋亡及活化。Haque等[19]检测了90例EBV阳性的健康者(A组)、90例急性传染性单核细胞增多症患者(B组)、30例移植受者(C组)和23例EBV阳性PTLD患者(D组)体内的CD30水平，结果显示所有EBV阳性PTLD患者血浆中CD30水平明显高于A组、B组和C组。其证实了CD30在EBV相关PTLD患者中高表达，可作为EBV相关PTLD的诊断标志，也可能成为PTLD新的治疗靶点。在另一项研究中进一步证实了BV对PTLD的治疗作用，BV与利妥昔单抗联合治疗表达CD20及CD30的非霍奇金淋巴瘤(EBV相关PTLD)，完全缓解率超过70%[20]。但BV单药治疗PTLD是否有效，尚无研究。
IL-6是由活化的T淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等产生的细胞因子，在病毒感染所引起的B淋巴细胞的增殖和成熟中起重要作用，因此可作为治疗PTLD的靶点。Haddad等[21]用抗IL-6单克隆抗体治疗12例PTLD患者，其中5例在治疗后4个月达到完全缓解，3例部分缓解，4例无反应，治疗耐受性良好，但样本量少，仍需大样本临床研究。
BTK在B淋巴细胞增殖和凋亡的信号通路中起重要作用。依布替尼是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合抑制BTK活性，抑制恶性B淋巴细胞的增殖，促进恶性B淋巴细胞凋亡，现已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤等淋巴系统恶性肿瘤[22]。体外试验显示伊布替尼对B细胞淋巴瘤有抑制作用；体内研究表明其可诱导小鼠白血病模型的肿瘤细胞凋亡，减少体内肿瘤负荷[23]。基于其对B淋巴细胞增殖分化的抑制作用，也可能为治疗及预防PTLD提供新思路，但其是否能有效治疗及预防PTLD有待临床研究。
硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，其选择性作用于泛素蛋白酶体途径，使细胞内蛋白质降解，从而具有抗增殖和抗肿瘤活性。硼替佐米对套细胞淋巴瘤、DLBCL、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤及外周TCL的治疗均有显著疗效。在一项研究中3个PTLD患者接受了利妥昔单抗联合硼替佐米治疗，其中有2例完全缓解，提示利妥昔单抗中加入硼替佐米，可能增加缓解率及提高生存率[24]，但样本量少，仍需进一步研究。
西罗莫司是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞mTOR的信号转导，控制细胞周期蛋白的合成，使细胞停滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。已有研究证实在PTLD中，mTOR信号通路起重要作用[25,26]，提示mTOR抑制剂治疗和预防PTLD可能有效。在Boratynska和Smolska[27]的研究中，小剂量使用西罗莫司使其血药质量浓度维持在5～8 μg/L，可有效治疗B淋巴细胞来源PTLD，改善TCL患者的部分临床症状，进一步证实了西罗莫司治疗PTLD的潜在作用，但仍需进一步研究其安全性及有效性。
PI3K/Akt /mTOR已被证实为重要的肿瘤相关信号通路，参与调控肿瘤细胞的增殖及凋亡，其中PI3Kδ主要表达于免疫细胞和造血细胞中，调控体内B淋巴细胞的发育和成熟。而在Furukawa等[26]的研究中证实了PI3K/Akt /mTOR通路在EBV阳性PTLD患者中是高度激活的，且PI3Kδ在EBV阳性B细胞淋巴瘤的增殖中起核心作用，靶向PI3Kδ可增强mTOR抑制剂治疗PTLD中EBV阳性B细胞淋巴瘤的疗效，这提示是PI3Kδ治疗EBV相关PTLD新的潜在治疗靶点。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中评估PI3Kδ抑制剂Parsaclisib治疗复发性/难治性B细胞恶性肿瘤的疗效，其结果显示单药治疗边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和DLBCL的客观缓解率分别为78%、71%、67%和30%，提示Parsaclisib在复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中具有抗肿瘤活性[28]，进一步证实PI3Kδ抑制剂可能成为治疗PTLD的潜在药物，但其安全性、疗效、使用剂量仍需进一步临床研究。
PD1是表达在人类的T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞表面的受体蛋白，属CD28家族，可抑制T淋巴细胞活性。PDL1是PD1的配体之一，其表达在肿瘤细胞表面，当PD1与PDL1结合，可抑制肿瘤特异性T淋巴细胞活性，使肿瘤细胞产生免疫逃逸[29]。近年来有研究显示，PD1/PDL1抑制剂对淋巴瘤有良好的治疗效果[29]。在Kassa等[30]的病例报告中，PD1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗1例利妥昔单抗及化疗治疗效果欠佳的中枢神经系统PTLD患者，经过8个月的Nivolumab治疗，患者影像学显示完全缓解，且未见细胞减少、移植失败、GVHD等不良反应，虽为个案，仍提示PD1抑制剂可能成为PTLD甚至是难治性中枢神经系统PTLD的潜在药物。
综上所述，靶向免疫抑制剂为治疗PTLD提供了新思路，其中利妥昔单抗临床应用证实为治疗及预防PTLD的首要选择，但其不良反应仍需考虑，使用需谨慎。而新型CD20单克隆抗体、抗IL-6、BTK、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PD1/PDL1抑制剂可能作为治疗及预防PTLD的新型药物，其有效性、安全性仍需大量临床研究。相信随着对PTLD发病机制及靶向药物作用机制的进一步研究，针对PTLD的靶向治疗将会更加丰富、精准、有效。
所有作者均声明不存在利益冲突
