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染色体微阵列分析在婴幼儿先天性心脏病中的应用
中华实用儿科临床杂志, 2020,35(20) : 1577-1582. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20190625-00570
摘要
目的

探讨全基因组、高分辨率染色体微阵列分析(CMA)技术在先天性心脏病(CHD)婴幼儿遗传病因学诊断中的应用价值。

方法

回顾性分析2016年1月至2018年12月在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科住院并接受CMA检查的130例先天性心脏病婴幼儿的临床资料。患儿均按照美国Affymetrix公司CytoScan HD技术平台的标准操作流程行全基因组CMA检测，结果采用ChAS(chromosome ana-lysis suite染色体分析套件)软件及相关的生物信息学方法分析。根据CHD患儿是否合并心外异常分为孤立型CHD组和综合征型CHD组；根据CHD患儿解剖学特点对2组患儿CHD表型进行分类，分为简单型CHD组和复杂型CHD组。

结果

在130例行CMA的CHD婴幼儿中，共在53例患儿中检出60个有临床意义的拷贝数变异(CNVs)，总体检出率为40.8%(53/130例)，其中32例(24.6%)患儿的致病性CNVs<107 bp。检出染色体微缺失/重复综合征29例(54.7%)，其中最常见的为22q11.2微缺失综合征、Williams-Beuren综合征及Wolf-Hirschhorn综合征。孤立型CHD组致病性CNVs检出率为42.8%(30/70例)，综合征型CHD组致病性CNVs检出率为38.3%(23/60例)，差异无统计学意义(P＝0.60)。简单型CHD致病性CNVs检出率为34.4%(20/58例)，复杂型CHD致病性CNVs检出率为45.8%(33/72例)，差异无统计学意义(P＝0.19)。通过基因型与表型分析，发现SUZ12、DGCR6、YWHAE、CRKL、LZTR1、DLG1、ADAP2、TBX6基因是与CHD相关的候选致病基因。

结论

CMA在婴幼儿CHD中具有重要的应用价值，推荐CMA作为CHD婴幼儿临床一线遗传学检测技术，无论哪种类型CHD均应接受CMA检测。

引用本文: 陈晨, 邓琼, 张雯雯, 等.  染色体微阵列分析在婴幼儿先天性心脏病中的应用 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(20) : 1577-1582. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20190625-00570.
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先天性心脏病(CHD)是人类最常见的出生缺陷，约占先天畸形的1/3，在新生儿中的患病率为1.2‰～17.0‰[1]。自2005年起，CHD始终高居我国围生期出生缺陷的第1位[2]。CHD与多种病因相关，包括染色体异常、染色体微缺失或微重复、单基因病、表观遗传学和环境因素等[3,4]。传统的染色体核型分析和荧光原位杂交(FISH)技术发现CHD新生儿中有8%～13%合并染色体异常，另有大量研究表明CHD与拷贝数变异(CNVs)密切相关[5,6,7]。染色体微阵列分析(CMA)技术为了解CHD的病因提供了一种新的遗传学工具，通过CMA可检测全基因组内的CNVs[8,9]，发现潜在的基因组致病区域或该区域内的候选致病基因[2]。目前多个国际指南均推荐CMA作为先天畸形患儿的一线检测方法[10,11]。本研究应用全基因组、高分辨率CMA技术对130例CHD婴幼儿进行基因组学分析，探讨CMA技术在婴幼儿CHD遗传学诊断中的应用价值，发现与CHD相关的CNVs及潜在候选致病基因，拓展染色体微缺失/重复综合征与CHD间的临床表型谱。

1　资料与方法
1.1　研究对象

回顾性分析2016年1月至2018年12月在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科住院并接受CMA检查的130例CHD患儿的临床资料。患儿均符合CHD诊断标准[12]。病例纳入标准：患儿均接受全面的病史询问、体格检查、心脏评估、超声心动图检查或手术报告分析。病例排除标准：孕期营养不良、围生期感染、神经毒性药物暴露、高原地区等外在环境因素导致的CHD。本研究通过广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会批准(批准文号：2014121830)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

根据CHD患儿是否合并心外异常，如智力障碍/发育迟缓(ID/DD)等进行分组，孤立型CHD患儿共70例，占行CMA检测患儿的53.8%(70/130例)；综合征型CHD患儿共60例，占行CMA检测患儿的46.2%(60/130例)。根据文献分类标准[13,14]，对2组患儿的CHD表型进行分类，分为简单型CHD和复杂型CHD 2种，其中简单型CHD 58例(44.6%)，复杂型CHD 72例(55.4%)。简单型CHD包括单纯性房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭。复杂型CHD包括心内结构和大血管结构畸形，如圆锥动脉干畸形、主动脉畸形和其他畸形(如左心发育不良综合征)。

1.2　研究方法
1.2.1　基因组DNA提取

样本(外周血200 μL，2016年至2018年住院期间)均采用德国Qiagen DNA提取试剂盒提取患儿基因组DNA。

1.2.2　CMA检测

按照美国Affymetrix公司生产的CytoScan 750K或Cyto Scan HD芯片检测的标准操作流程，分别进行基因组DNA的消化、连接、扩增、纯化、片段化、标记、杂交、洗涤和扫描，最后应用ChAS软件进行数据分析。上述芯片同时具备单核苷酸多态性(SNP)探针和寡核苷酸探针，其中寡核苷酸探针平均地覆盖全基因组；SNP探针不但能检测基因组的缺失、重复，还能检测单亲二倍体(UPD)，杂合性缺失(LOH)和嵌合体(嵌合比例>10%)。

1.2.3　CNVs结果分析

在芯片所识别的CNVs中，对≥105 bp的缺失或重复片段(可信度≥90%)进行分析。通过参考广州市妇女儿童医疗中心实验室内部数据库及公共数据库如DGV (Database of Genomic Variants，http：//projects.tcag.ca /variation/)、DECIPHER(Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources，http：//decipher.sanger.ac.uk/)、OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man，http：//www.omim.org)、UCSC(http：//genome.ucsc.edu /，hg19)、ISCA(the International Standards for Cytogenomic Arrays，https：//www.iscaconsortium.org/)、ClinGen (Clinical Genome Resource，https：//www.clinical genome.org/ )等，判断所检出的CNVs性质，根据国际指南将所检出CNVs分为致病性CNVs、临床意义不明确的CNVs(VOUS)及良性CNVs 3组[10]，并进一步识别与CHD相关的致病基因。

1.3　统计学处理

应用SPSS 24.0软件进行数据的统计学分析，采用χ2检验进行组间比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　患儿一般情况

130例纳入研究患儿均为汉族，其中男68例，女62例，年龄2 d～3岁[(11.3±2.56)个月]，年龄中位数为3.7个月，其中≤1个月31例，17例进行了手术；>1个月～1岁72例，53例进行了手术；>1～3岁27例，14例进行了手术。

2.2　CMA在CHD婴幼儿中的诊断价值

在130例行CMA的CHD婴幼儿中，共在53例患儿中检出60个有临床意义(致病性和可能致病)的CNVs，致病性CNVs的总体检出率为40.8%(53/130例)。其中有21例(16.2%)致病性CNVs>107 bp，包括21三体综合征(2例)、18三体综合征(2例)、Turner综合征(猫叫综合征)(2例)和5p缺失综合征(1例)等常见的染色体数目或大片段异常。在传统核型分析无法检出的<107 bp的CNVs病例中，32例(24.6%)检出28个致病性CNVs和3个可能致病CNVs，除了前文提到的5P缺失综合征，检出的染色体微缺失或微重复综合征还包括22q11.2微缺失综合征(DiGeorge综合征)(10例)、Williams-Beuren综合征(WBS)(8例)、Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)(3例)、16p11.2微缺失综合征(1例)、17q11.2微缺失综合征(1例)、15q24微缺失综合征(1例)、1p36微缺失综合征(1例)、1q21.1微重复综合征(1例)、3q29微缺失综合(1例)和Mowat-Wilson综合征(1例)(表1)。此外，应用CMA技术在22例患儿中检出VOUS，进一步对可收集到的父母外周血行CMA检测，结果提示其中10例遗传自父母，为良性CNVs，其余12例(9.2%，130例)其临床意义仍无法明确(表2)。

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表1

本研究检出的遗传综合征与CHD的关系

Table 1

The relationship between CHD and genetic syndrome detected in this study

表1

本研究检出的遗传综合征与CHD的关系

Table 1

The relationship between CHD and genetic syndrome detected in this study

遗传综合征例数与CHD相关基因该综合征患者出现CHD表型的频率(%)本研究中的CHD表型
22q11.2微缺失综合征(DiGeorge综合征)10TBX1(OMIM：602054)65～75法洛四联症(3例)，房间隔缺损(5例)，室间隔缺损(7例)，动脉导管未闭(4例)，肺动脉闭锁(3例)，右位主动脉弓(1例)，主动脉弓离断(1例)，主动脉瓣脱垂(1例)
Williams-Beuren综合征8ELN (OMIM：130160)53～85房间隔缺损(6例)，室间隔缺损(3例)，永存左上腔(1例)，肺动脉闭锁(6例)，主动脉瓣狭窄/闭锁(6例)
Wolf-Hirschhorn综合征3WHSC1(OIMI：602952)50房间隔缺损(3例)，室间隔缺损(1例)，动脉导管未闭(1例)，肺动脉闭锁(1例)
16p11.2微缺失综合征1TBX6(OMIM：602427)60房间隔缺损，动脉导管未闭
17q11.2微缺失综合征1SUZ12(OMIM：606245)，  
ADAP2(OMIM：608635) 室间隔缺损，房间隔缺损  
15q24微缺失综合征1 10肺静脉连接完全异常，房间隔缺损，动脉导管未闭
1p36微缺失综合征1SKI(OMIM：164780)71动脉导管未闭
3q29微缺失综合征1DLG1(OMIM：601014)26肺动脉闭锁
Mowat-Wilson综合征1ZEB2(OMIM：605802)75动脉导管未闭
1q21.1微重复综合征1GJA5(OMIM：121013)27室间隔缺损，房间隔缺损，二尖瓣、三尖瓣关闭不全
5p缺失综合征(猫叫综合征)1 30～60室间隔缺损，房间隔缺损，主动脉峡部发育不良
Turner综合征2 25～35主动脉缩窄(2例)，房间隔缺损，卵圆孔未闭
18三体综合征2 61～94室间隔缺损(2例)，房间隔缺损，动脉导管未闭，卵圆孔未闭
21三体综合征2 50动脉导管未闭(2例)，完全性房室隔缺损，二尖瓣及三尖瓣关闭不全

注：CHD：先天性心脏病　CHD：congenital heart disease

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表2

临床意义不明确的拷贝数变异

Table 2

Copy number variations with unclear clinical significance

表2

临床意义不明确的拷贝数变异

Table 2

Copy number variations with unclear clinical significance

病例性别年龄染色体位置(hg19)OMIM基因个数(个)主要OMIM基因临床表型手术结局
1女11个月12q13.3q14.1(56807555～59392635)x142BAZ2A，LRP1，DCTN2，KIF5A，AGAP2，ATP5B房间隔缺损，气管环形狭窄，直肠阴道瘘房间隔缺损封堵术(经皮导管)
2女2个月8q24.1q24.3(119444879～146292734)LOH125 室间隔缺损，房间隔缺损室间隔缺损修补＋房间隔缺损修补术
3男1个月15q11.2(22770421～23277436)x14TUBGCP5，CFYIP1，NIPA1，NIPA2肺动脉异常　右肺动脉异常起源于升主动脉，房间隔缺损，动脉导管未闭右肺动脉起源于升主动脉矫治＋动脉导管未闭切断缝合术
4男3个月10q21.3(67828958～68372247)x31CTNNA3扩张性心肌病无
5男7个月7q11.21-q11.23(62461703～73279659)LOH22 室间隔缺损，房间隔缺损，动脉导管未闭，精神发育迟缓主动脉缩窄矫正术等
6男8个月7q31.33q32.2(126691182～130396203)x134PAX4，LEP，OPN1SW，IMPDH1，FLNC，MIR96，CEP41房间隔缺损，生长发育迟缓经胸微创房间隔缺损封堵术
7女2个月22q11.21(20716876～21800471)x115SCARF2，HCF2，SNAP29室间隔缺损，卵圆孔未闭，脐疝室间隔修补术，卵圆孔缝闭术
8男1岁4个月18p11.31p11.23(7080663～7577549)x32LAMA1房间隔缺损，生长发育迟缓，隐睾房间隔补片修补术
9男4个月21q22.11(32659167～35742689)x122KCNE2，DONSON，SON，IFNGR2，IL10RB，IFNAR2，SYNJ1，MRAP，SOD1室间隔缺损，房间隔缺损，腹股沟斜疝室间隔缺损修补＋房间隔缺损修补、体外循环
10女2岁8个月11p15.1(16969753～17761880)x311OTOG，USH1C，ABCC8，KCNJ11动脉导管未闭，主动脉瓣狭窄，生长发育迟缓动脉导管未闭切断缝合＋主动脉瓣狭窄疏通术
11女2岁Xp22.31(6439829～8128618)x35STS，HDHD1，PNPLA4 ，VCX，VCX3A室间隔缺损，房间隔缺损，肺静脉连接部分异常室间隔缺损修补＋房间隔缺损修补，肺静脉异位引流矫治术
12女9个月22q12.3(34228572～35140640)x31LARGE1房间隔缺损，腹胀：先天性巨结肠？肛门狭窄？精神运动发育迟缓无
2.3　CMA在不同类型CHD及分组中致病性CNVs的检出率

孤立型CHD组致病性CNVs检出率为42.8%(30/70例)，综合征型CHD组致病性CNVs检出率为38.3%(23/60例)，两者比较差异无统计学意义(P＝0.60)。简单型CHD组致病性CNVs检出率为34.4%(20/58例)，复杂型CHD组致病性CNV检出率为45.8%(33/72例)，两者比较差异无统计学意义(P＝0.19)。

当CHD合并心外异常时，合并骨骼肌肉系统异常(60.0%，6/10例)的致病性CNVs检出率最高，其次分别为消化系统异常(50.0%，2/4例)、颜面部畸形(45.5%，5/11例)、呼吸系统异常(42.9%，3/7例)、泌尿生殖系统异常(25.0%，4/16例)和ID/DD(25.0%，3/12例)。

CHD的各亚型中，最常见的心脏畸形为间隔缺损，致病性CNVs检出率为40.0%(18/45例)，但致病性CNVs检出率最高的心脏畸形为主、肺动脉瓣异常(83.3%，5/6例)，左心室流出道梗阻、右心室流出道梗阻、圆锥动脉干缺损、动脉导管未闭、心肌病和肺静脉异常的致病性CNVs检出率分别为34.0%(8/23例)、44.0%(8/18例)、60.0%(5/10例)、30.0%(3/10例)、20.0%(1/5例)和75.0%(3/4例)。

2.4　CHD的基因型-表型分析

通过基因型与表型分析，在检出的致病性CNVs中发现TBX1、ELN、WHSC1、GJA5、SKI、GDF1、CREBBP、ZEB2等已报道的CHD致病基因，发现SUZ12、DGCR6、YWHAE、CRKL、LZTR1、DLG1、ADAP2、TBX6等基因是与CHD相关的候选致病基因(表3)。

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表3

临床意义显著的CNVs中与CHD有关的疾病候选基因

Table 3

Disease candidate genes associated with CHD in clinically significant CNVs

表3

临床意义显著的CNVs中与CHD有关的疾病候选基因

Table 3

Disease candidate genes associated with CHD in clinically significant CNVs

候选基因OMIM编号位置重复/缺失剂量敏感a表达于小鼠胚胎的心脏小鼠心脏表型文献报道与CHD关系
TBX160205422q11.21缺失2是有有已知疾病基因
ELN1301607q11.23缺失3是有有已知疾病基因
WHSC16029524p16.3缺失 是有有已知疾病基因
GJA51210131q21.2重复1是有有已知疾病基因
SKI1647801p36.33-p36.32缺失0是有有已知疾病基因
GDF160288019p13.11缺失 是有有已知疾病基因
CREBBP60014016p13.3缺失3是是有已知疾病基因
ZEB26058022q22.3缺失3是有有已知疾病基因
TBX660242716p11.2缺失 是有有候选疾病基因
SUZ1260624517q11.2缺失0是无有候选疾病基因
DGCR660127922q11.21重复  有有候选疾病基因
YWHAE60506617p13.3重复0是有有候选疾病基因
CRKL60200722q11.21缺失0是有有候选疾病基因
LZTR160057422q11.21缺失 是无有候选疾病基因
DLG16010143q29缺失 是 有候选疾病基因
ADAP260863517q11.2缺失 是 有候选疾病基因

注：CNVs：拷贝数变异；CHD：先天性心脏病；a剂量敏感基因打分0～3，分值越高则有更多的证据表明这个基因的剂量敏感导致相应临床表型　CNVs：copy number variations；CHD：congenital heart disease；athe score of dose-sensitive gene ranges from 0 to 3，with the higher the score，the more evidence that dose-sensitive gene results in the corresponding clinical phenotype

3　讨论

对于临床医师而言，明确CHD是否存在遗传因素，有助于指导临床评估预后和再发遗传风险，改善围生期诊疗方案。致病性CNVs会增加围术期的死亡率，是影响CHD术后生存的关键因素[15]。CMA技术为明确CHD的病因提供了新的方法，通过检测CNVs有助于明确CHD的遗传学病因诊断，发现潜在的疾病候选基因组区域或致病基因[16]。美国医学遗传学会(ACMG)[10]及国内的儿科专家共识[17]均推荐将CMA作为先天畸形的一线检测方法。近年来，越来越多的研究将CMA应用于CHD的遗传病因学诊断中，并推荐将CMA作为临床的一线诊断技术[18,19]。本研究中致病性CNVs的总体检出率为40.8%(53/130例)，其中<107 bp的致病性CNVs检出率为24.6%(32/130例)，这部分致病性CNVs无法用传统的染色体核型分析技术检出。既往将CMA应用于CHD患儿的研究显示致病性CNVs检出率为10.9%～27.9%[6,7,20,21]，本研究结果与之基本相符，说明CMA技术可明显提高CHD婴幼儿的遗传病因诊断率，推荐CMA作为CHD婴幼儿遗传病因学检测的一线方法。

本研究中，综合征型CHD组致病性CNVs检出率稍低于孤立型CHD组(38.3%比42.8%)，但差异无统计学意义(P＝0.60)。既往研究显示综合征型CHD的致病性CNVs检出率要高于孤立型CHD，尤其是合并ID/DD等表型时[22]。本研究中并ID/DD等表型的CHD患儿致病性CNVs检出率为25.0%(3/12例)，略低于合并其他系统结构异常的检出率。造成该差异的原因可能是本研究样本量有限，且纳入的CHD患儿为儿童专科医院收治的婴幼儿，平均年龄仅11.3个月，年龄中位数为3.7个月，ID/ DD等尚未表现出来或未进行系统的评估导致的分组偏倚。

目前对于复杂型CHD是否会增加致病性CNVs检出率，不同的研究报道不一。Xia等[21]应用Cyto Scan HD芯片对27例单一型CHD和83例复杂型CHD(3.7%比26.5%，P＝0.013)进行研究，提示复杂的心脏表型可增加CMA的检出率。而Wu等[22]的研究显示单一型CHD患儿和复杂型CHD患儿的致病性CNVs检出率差异无统计学意义(31.1%比23.2%，P>0.05)。本研究复杂型CHD的致病性CNVs检出率高于单一型CHD组(45.8%比34.4%)，但差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本数量及纳入标准有关，上述2项研究对象均为胎儿，许多复杂CHD在产前已选择终止妊娠，因此未来可能需要更多的研究来揭示致病性CNVs对单一型和复杂型CHD的确切作用。

除了常见的21三体综合征、18三体综合征和Turner综合征等染色体非整倍体数目异常，本研究还检出了染色体微缺失/微重复综合征29例，最常见的综合征是22q11.2微缺失综合征和WBS。22q11.2微缺失综合征与CHD关系密切[23,24]，65%～75%的患者会合并心脏畸形，主要由该区段的TBX1基因(OMIM：602054)单倍剂量不足引起。WBS最典型的临床表型是大中动脉狭窄，70%的WBS患者有不同程度的主动脉瓣狭窄，本研究WBS患儿的表型与之一致，这与该区段包含的ELN基因(OMIM：130160)功能缺失有关。

本研究的主要优势在于通过基因型-表型分析，进一步探索了与CHD相关的遗传综合征中的候选致病基因。通过OMIM和Clingen数据库及相关文献对有临床意义的CNVs行基因型-表型分析，本研究共发现8个与CHD相关的候选致病基因(6例来自微缺失CNVs，2例来自微重复CNVs)。这些基因大部分在小鼠心脏中呈阳性表达，敲除相关基因或基因突变的小鼠也表现出各种心血管异常。虽然目前对这些基因在人类心脏发育中的功能和它们与心脏表型的关系仍知之甚少，但未来针对CHD患者的相关基因突变筛查和功能研究可进一步揭示其相关性。

本研究检出的部分罕见的CNVs与之前研究报道的遗传综合征区域重叠，但并未包括已报道的关键致病基因区域，说明这些区域外可能还有其他基因影响心脏表型。例如，病例9在染色体22q11.21的微缺失片段(LCR22 B-D)与22q11.2微缺失综合征(LCR22 A-D)部分重叠，但该区域不包含22q11.2微缺失综合征的关键基因(DGS、HIRA、TBX1)。该区域包含的LZTR1基因(OMIM：600574)突变可能会导致Noonan综合征和肥厚性心肌病[25]，该基因是一种转录调节因子，在胚胎发育的过程中起着关键作用，其单倍剂量不足可能是患儿产生22q11.2微缺失综合征临床表型的部分原因。另一基因CRKL(OMIM：602007)也与心血管发育异常相关。Guris等[26]在CRKL基因突变的小鼠模型中发现多种颅脑和心脏神经嵴衍生物缺陷。CRKL基因是参与心脏流出道发育的高剂量敏感基因，该基因可能是心脏圆锥动脉干畸形新生儿的候选致病基因。

CMA还有助于扩展已知遗传综合征的临床表型，发现与CHD相关的致病基因。本研究偶然在病例22检出的微缺失与17q11.2微缺失综合征区域重合，该综合征的主要临床表型为皮肤和神经系统异常。已知NF1基因(OMIM：162200)是该综合征的致病基因，可导致神经纤维瘤病1型。但与NF1基因突变患者相比，17q11.2微缺失患者更易并心脏畸形[27]，这可能与缺失区段内的某些基因单倍剂量不足有关。Venturin等[28]的研究显示SUZ12基因(OMIM：606245)在心脏中的相对表达量最高，该基因单倍剂量不足可导致CHD。该团队的最新研究揭示了ADAP2基因(OMIM：608635)在心脏发育关键时期的作用，动物实验显示敲除ADAP2基因的斑马鱼会出现心血管系统畸形[29]，故认为该基因是17q11.2微缺失综合征患者心血管畸形的候选致病基因。

综上，CMA在婴幼儿CHD中具有重要的应用价值，本研究中致病性CNVs的总体检出率为40.8%(53/130例)，<107 bp的致病性CNVs占24.6%(32/130例)，推荐CMA作为CHD婴幼儿临床一线遗传学检测，无论哪种类型均应接受CMA检测。CMA不但可检出与CHD相关的染色体异常，还能检测出亚显微缺失/重复综合征，进一步识别与疾病相关的候选致病基因，提高CHD的认知水平。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
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关键词
先天性心脏病
拷贝数变异
染色体微阵列分析
微缺失/微重复
候选基因
综合征
临床表型
致病基因
全基因组
应用价值