支气管哮喘(哮喘)是儿童一种常见的反复发作的慢性气道炎症性病变。目前临床上主要应用β2受体激动剂快速缓解症状及吸入糖皮质激素进行长期控制。变应原特异性免疫治疗(AIT)可以调整哮喘的自然病程，对控制哮喘症状、降低气道高反应、改善肺功能有一定疗效，是目前唯一针对病因的治疗方案。现就AIT治疗哮喘的机制及对肺功能的影响方面进行综述，为提高其临床疗效提供依据。
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支气管哮喘(哮喘)是儿童最常见的慢性病。目前全球哮喘患者已超过3亿，随着城市化的发展，近年来其发病率呈上升趋势，且以儿童的发病率最高[1]。据估计，至2025年，其患病人数会增加至4亿，这将给工业化国家及发展中国家造成巨大负担。目前临床上尚无治愈哮喘的方法，主要通过β2受体激动剂及吸入性糖皮质激素的联合用药控制症状。变应原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，AIT)的应用至今已有1个世纪，是目前治疗IgE介导的哮喘、变应性鼻炎及昆虫毒液过敏的唯一针对病因的治疗方法[2]。临床疗效依赖于复杂的作用机制，包括对变应原的细胞和体液应答反应。AIT能够减轻IgE介导的炎症，重塑T淋巴细胞反应，增加调节性T淋巴细胞(Tregs)的分泌，增加变应原特异性IgG4的合成[3]。皮下变应原免疫疗法(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下变应原免疫疗法(sublingual immunotherapy，SLIT)是AIT目前临床上2种有效的治疗方式，其机制主要是通过各种途径诱导变应原特异性免疫耐受，控制气道炎症，改善哮喘患儿临床症状及肺功能，提高患者生活质量[4]。近年来，随着AIT在临床上的广泛应用，其相关机制和临床疗效的研究也越来越深入，在疗效及不良反应方面已得到国内外众多临床实践的研究，但对于AIT是否能够改善哮喘患者的肺功能有不同的研究结果，现就此进行阐述。
哮喘是由嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症。机体接触变应原后，会引起IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生脱颗粒作用，释放介质(如组胺)[5]，与花生四烯酸(白三烯、血小板活化因子、前列腺素)合成的代谢物一起，导致变应性炎症，并在变应原暴露时引发哮喘和变应性鼻炎的症状。因此，AIT主要目标是诱导变应原的免疫耐受，其诱导机制主要包括：抑制早期和晚期变应反应，如降低肥大细胞和嗜碱粒细胞活性，诱导变应原特异性Tregs和调节性B淋巴细胞(Bregs)以及变应原特异性IgG4(sIgG4)增加[6]。促进细胞因子白细胞介素(IL)-10及转化生长因子β(TGF-β)的生成等。不同形式的AIT可能涉及不同的机制。
肥大细胞和嗜碱性粒细胞在哮喘的炎症中起重要作用，可导致长期反复的炎症反应。AIT能调节肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活阈值，从而减少IgE介导的炎症细胞因子的释放(如IL-4、IL-13等)[7]。但目前AIT抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的机制尚不完全明确。已知变应原会与低亲和力IgG受体(FγgRⅡa和FγgRⅡb)结合形成共聚体FγeRⅠ，从而抑制嗜碱性粒细胞活性[8]。近年来，MacGlashan和Hamilton[9]发现，IgG3和IgG2对嗜碱性粒细胞活性抑制作用最强。研究表明，AIT治疗1年后，外周血中表达FγgRⅡ的嗜碱性粒细胞明显增多[10]。这表明，低亲和力IgG受体的表达升高可能是AIT后嗜碱性粒细胞活化受抑制的机制之一。另外，也有学者认为肥大细胞和嗜碱性粒细胞早期脱敏与组胺2型受体的快速上调有关，其可以抑制FcεRⅠ介导的肥大细胞的激活和脱颗粒[11]。
AIT可调整辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th2平衡失调。Th根据其自身分泌细胞因子的不同分为Th1和Th2。变应性疾病患者有较高的Th2水平[12]，哮喘的发生与变应原特异性的Th2应答相关，而经过一段时间AIT治疗后，Th2细胞数量明显下降[13,14]。Th1细胞主要分泌γ干扰素(IFN-γ)，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等[15]。Hesse等[16]通过对致敏小鼠进行免疫治疗后发现，治疗组较对照组肺组织中IL-5、IL-10、IL-13有下降趋势，IFN-γ有上升趋势，这说明AIT治疗可使变应原免疫应答从Th2转变为Th1，纠正免疫功能紊乱。AIT还可诱导变应原特异性Tregs和免疫抑制性细胞因子IL-10等的产生。在变态反应中，Tregs能通过IL-10及TGF-β抑制IgE的合成及树突状细胞(DC)、T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞的活性，从而抑制气道炎症[17]。Kouzegaran等[18]发现，AIT后变应性疾病患儿血清中TGF-β和IL-10水平较前明显升高。
AIT可诱导调节性B细胞Bregs。Bregs在诱导过敏原耐受性中发挥重要作用。Bregs一方面可以产生IL-10和TGF-β，促进IgG4的合成，从而抑制肥大细胞和嗜碱性细胞的活性；另一方面可直接或通过促进Tregs的生成，抑制Th2介导的炎症反应[19]。
ILCs分为3个亚型：ILC1、ILC2、ILC3。ILC1、ILC2的作用分别类似于Th1和Th2。研究发现，变应性鼻炎患者在花粉季节较健康人群ILC2高[20]。Fan等[21]在研究AIT对ILC2的影响后发现，AIT组患者外周血ILC2水平较对照组明显下降。这说明，AIT可通过影响ILCs调节免疫反应。
DC存在于气管、支气管、肺泡和脏层胸膜乃至整个肺组织内，是气道变应性炎症的始动因素。口腔CD103-CD11b＋DC参与舌下抗原到下颌下淋巴结的转运和抗原特异性Tregs的诱导[22]。Tregs可产生IL-10，抑制DC成熟，降低其抗原提呈能力[23]。因此目前认为，DC是先天性免疫反应和适应性免疫反应之间联系的枢纽，未来可作为特异性免疫反应的治疗靶点。
AIT过程早期可使血清IgE水平短暂升高(极少伴不良反应，包括过敏症状加重等)，长期免疫治疗可导致特异性变应原IgE水平降低，从而促进免疫耐受。另外，AIT诱导IgG4在变应原到达肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE之前捕获变应原，阻止IgE介导的炎症细胞的激活。Freiberger等[24]研究表明IgG4和IgG2在猫皮屑过敏患者中显著升高，但未发现IgG1和IgG3的产生。说明IgG的封闭作用可能是免疫耐受变应原的一个重要机制。
变应原特异性IgG与IgE、变应原竞争结合。近期，Orengo等[25]强调了IgG/IgE比值的重要性，指出通过直接给药重组变应原特异性IgG抗体来提高IgG/IgE比值是一种耐受性好、有效减少过敏症状的方法。
从短期来看，AIT对控制哮喘症状、缩短发作时间、减少用药量等具有较好的临床疗效。研究发现，AIT治疗2年的哮喘患儿，其哮喘生活质量量表(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)得分显著高于未治疗组[26]，吸入激素的用量较未治疗组明显减少[27]。另外，AIT治疗后患儿哮喘症状(如咳嗽、气喘等)发作次数较治疗前减少[4]。
从长期来看，AIT可调节免疫反应，控制气道高反应。肺功能是反映哮喘患者气道病理生理变化及病情严重程度的客观指标之一，反复过敏原暴露会导致肺功能下降[28]。第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、1秒率(FEV1/FVC)主要用于评估大气道的功能变化，最大呼气中期流量(MMEF)、50%用力呼气流速(FEF50)、75%用力呼气流速(FEF75)主要用于评估小气道病变。呼出气一氧化氮(FeNO)测定是临床上评价气道炎症严重程度的常用非侵入性检查，FeNO与肺功能(FEV1：r＝-0.83，P<0.01；FVC：r＝-0.70，P<0.01)具有显著相关性[26]，这说明肺功能与气道炎症反应显著相关[26,29]。在中重度哮喘患者中，血嗜酸性粒细胞数量与FeNO呈正相关，与FEV1、FEV1/FVC呈负相关[30]。有研究分析38例哮喘患儿血中肥大细胞祖细胞(MCp)的数量及其肺功能后发现，MCp数量与患儿FEV1、最大呼气流量(PEF)、FEF50、FEF25呈负相关[31]。如前所述，AIT可通过各种方式进行免疫调节，降低气道高反应，改善肺功能[32]。对哮喘发生起负反馈作用的CD4＋CD25highFoxP3＋调节性T淋巴细胞数与FEV1呈正相关[33]。Cui等[34]发现，IL-6可在Th2免疫应答中促进IL-4的生成，促进炎症反应，导致哮喘的发生。IL-12可促进Th1免疫应答，从而抑制哮喘的发生。哮喘患儿FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF水平与IL-4、IL-6、IL-12水平在治疗前后有同步变化趋势(IL-4、IL-6水平下降，IL-12水平升高，同时FVC、FEV1、PEF水平升高)，且FEV1/FVC与IL-6呈负相关(r＝-0.068，P＝0.020)。
既往关于AIT对肺功能的临床疗效尚存在争议。Martín-Muñoz等[35]研究34例变应性哮喘的患儿后发现，经AIT 1年后，患儿FEV1/FVC较治疗前显著提高(P＝0.021)。Djuric-Filipovic等[27]跟踪随访59例7～20岁变应性哮喘及变应性鼻炎患者2年，发现接受AIT(相对于对照组)能较好地控制气道炎症反应(FeNO显著下降)，其FEV1显著升高。有部分研究表明，AIT治疗后患儿FEV1、FEF无显著性改善[36,37,38]。Lu等[38]指出，这可能是由于大部分纳入研究的患者都处于哮喘非急性发作期，肺功能已恢复至正常水平(FEV1> 70%)，因此，治疗前后改善不明显。另外，不同治疗方案其改善肺功能的疗效可能存在差异[4]，这可能由二者诱导免疫耐受的机制不同导致，SCIT通过抑制Th2免疫应答及封闭抗体(SLIT不能)，SLIT通过上调肺组织Th1免疫应答(SCIT不能)[16]。
几十年来SCIT一直是可行有效的经典给药途径，且耐受性良好，一项SCIT总体临床疗效研究结果显示，哮喘症状评分、药物使用和变应原特异性支气管高反应性(BHR)降低，非特异性BHR也有一定程度降低。孤立的变应性哮喘不伴变应性鼻炎较罕见，变应性鼻炎患者30%以上合并哮喘[39]。SLIT对成人和儿童变应性鼻炎和哮喘也均有临床疗效[40,41]，其中一项，包括在1 000多例患者中进行的25项开放或双盲对照试验显示了SLIT对症状、药物和肺功能的显著益处[40]。Marogna等[42]对124例变应性鼻炎患者分3组进行开放非随机性观察研究，接受有佐剂的SLIT(aSLIT)加药物治疗，标准的SLIT(sSLIT)加药物治疗，或单纯药物治疗，5年后发现未经AIT的患儿FEV1较5年前显著下降，而且乙酰甲胆碱(MCh)激发试验PD20显著降低(意味着BHR升高)，aSLIT组FEV1显著提高，sSLIT组患儿FEV1无明显改变。
有研究发现，患者经AIT治疗后，FEV1及PEF明显改善，但FEF25-75在治疗前后无显著变化[43,44]，这可能是由于患儿临床症状虽然得到控制，但小气道病变仍持续存在。越来越多的研究证明，小气道炎症在哮喘的发生中起重要作用，但现有大部分研究多以大气道改变作为AIT疗效的指标，对于小气道功能变化的研究较少，未来可进行更深入探讨。
哮喘的发病机制非常复杂，虽然国内外各种哮喘指南已经明确了哮喘控制的治疗方案，但仍有许多患儿在规范治疗数年后肺功能逐渐降低甚至反复发作，ALT作为唯一的对因治疗方法，联合哮喘控制药物同时使用已经成为首选治疗方案，其不仅可大大提高哮喘控制率，还可提高肺功能、改善哮喘的长期预后。AIT是一个长期的治疗过程(3～5年)，在临床上得到越来越广泛的应用，为社会节省了大量的公共资源[45]。既往临床数据表明，AIT是一项安全有效的治疗方案，极少有不良反应发生[4]，其安全性已得到充分验证[46]。
至今虽然有较多临床研究验证了AIT对哮喘具有较好疗效，但大多缺乏长期的跟踪随访及随机双盲安慰剂对照设计，这可能会影响对疗效判断的可靠性和准确性[47]。AIT对于肺功能的改善也需要更多的研究来证实。我国儿童哮喘控制率低，因此，未来需要更多的投入，使得更多适合国情的主要变应原疫苗在临床上得以广泛、正确地使用，也需要更多的研究，如通过淋巴结注射及透皮吸收等使得给药途径更加方便，疗程缩短，帮助哮喘患儿健康成长。
所有作者均声明不存在利益冲突
