比较右旋布洛芬和萘普生治疗儿童幼年特发性关节炎的有效性及安全性。
回顾性分析2017年3月至2018年6月在华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院收治的幼年特发性关节炎患儿，根据使用止痛药类型分为右旋布洛芬组(观察组)和萘普生组(对照组)，观察组按每次7 mg/kg，2次/d，对照组按照每次5 mg/kg，2次/d。采用疼痛视觉模拟评分(VAS)评价2组患儿用药前后不同时段的关节疼痛缓解情况及药物使用不良反应。
本研究共纳入97例患儿，其中观察组48例，对照组49例。2组患儿性别、年龄、受累关节部位差异均无统计学意义(均P>0.05)。医师(P＝0.736)和患儿及家长(P＝0.563)均认为2组患儿镇痛效果差异无统计学意义，但医师(P＝0.025)和患儿及家长(P＝ 0.024)认为右旋布洛芬耐受性评分更高。观察组胃肠道不良反应发生率[4.2%(2/48例)]低于对照组[18.4%(9/49例)]，差异有统计学意义(χ2＝4.863，P＝0.027)。
右旋布洛芬与萘普生治疗幼年特发性关节炎患儿的镇痛效果相似，右旋布洛芬具有更优的耐受性和更低的胃肠道不良反应。
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儿童慢性关节炎是儿童时期最常见的一类风湿性疾病。对于儿童时期不明原因、持续6周以上的关节炎，统一命名为幼年特发性关节炎(JIA)[1]。JIA特征在于可导致结构性关节滑膜炎性反应，临床表现差异较大，关节疼痛是其中一个主要症状，尤其是疾病处在急性发作和控制不良时，疼痛症状明显，会影响患儿及家属的生活质量[2]。非甾体抗炎药(NSAIDs)是儿童风湿病患儿最常使用的抗风湿药物之一，主要用来抗炎、镇痛、减轻晨僵及关节肿胀。其中布洛芬是临床最广泛应用的解热、镇痛、抗炎药物之一。除了治疗关节疼痛外，其在退热、抗炎方面也有显著效果[3]。NSAIDs作用机制主要为抑制前列腺素的合成，临床表现为解热、镇痛、抗炎作用，主要不良反应多见于胃肠道不良反应。尽管儿童对NSAIDs耐受性普遍高于成年人，但约39.6%的患儿服用萘普生后出现胃肠道反应，限制了其临床应用[4]。本研究旨在比较2～16岁JIA患儿服用右旋布洛芬和萘普生的有效性、安全性和耐受性。
回顾性分析2017年3月至2018年6月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院风湿免疫科收治的2～16岁的JIA患儿97例，根据最终用药分为观察组(48例)和对照组(49例)，并经筛选确保2组患儿性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义。入组标准包括符合国际风湿病学联盟(ILAR)儿科专家组诊断分类(加拿大埃得蒙顿，2001)[1]、关节疼痛超过2个月，最近48 h内有中度以上的疼痛[疼痛视觉模拟评分(VAS)评分[5]>5分]，用药周期为2周。排除标准为：合并严重感染、严重基础疾病的患儿，如先天性心脏病、血液疾病、肿瘤、有过敏倾向或对NSAIDs过敏、消化道溃疡或出血、正在使用糖皮质激素治疗的患儿等。本研究通过武汉儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：武儿医(2018045)]，患儿和监护人均知情同意，并签署知情同意书。
观察组：口服右旋布洛芬(湖北唯森制药有限公司，国药准字：H20090073)：每次7 mg/kg，2次/d；对照组：口服萘普生(南京白敬宇制药有限责任公司，国药准字：H32024077)每次5 mg/kg，2次/d。药物治疗2周。
有效性评价：评价2组患儿治疗前后疼痛强度和疼痛缓解的区别。分别记录实验期间(0～14 d)疼痛强度总和的差异(SPID)和疼痛缓解的差异(TORTPAR)。用VAS评分标准来评判每次的疼痛程度。此外，各患儿记录夜间疼痛、晨起疼痛、休息后疼痛、运动后疼痛。疼痛评分标准如下：(1)关节疼痛：0＝无，1＝轻微疼，2＝中度疼，3＝剧烈疼痛，4＝极度疼痛；(2)疼痛缓解：0＝无缓解，1＝轻微缓解，2＝中度缓解，3＝明显缓解，4＝完全缓解；(3)耐受性和有效性的评价：1＝非常好，2＝好，3＝不满意，4＝差。VAS评分标准：最小值为0，表示无任何疼痛。1～3表示轻度疼痛，不影响患者的睡眠质量，4～6表示中度疼痛，睡眠质量受到影响，7～10表示重度疼痛，患者因疼痛无法入眠，最大值为10，表示剧痛。
观察患儿用药后有无胃肠道症状等不良反应，如发现则及时记录。
采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理。计量资料用
±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，等级计数资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
在一般临床资料分析中，2组患儿在性别、年龄、受累关节等方面差异均无统计学意义(表1)。
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿一般资料比较
Comparison of general information between the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿一般资料比较
Comparison of general information between the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis
| 组别 | 例数 | 性别(例，男/女) | 年龄(岁， ±s) | 受累关节(例) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 髋 | 膝 | 掌指 | 踝 | 其他 | ||||
| 对照组 | 49 | 17/32 | 7.61±3.07 | 14 | 12 | 7 | 10 | 6 |
| 观察组 | 48 | 15/33 | 6.76±3.36 | 11 | 16 | 5 | 7 | 9 |
| χ2/t值 | 0.130 | 1.300 | 0.405 | 0.924 | 0.335 | 0.570 | 0.785 | |
| P值 | 0.718 | 0.214 | 0.524 | 0.337 | 0.563 | 0.451 | 0.376 | |
在耐受性评价中，观察组和对照组医师(P＝0.025)和患儿及家长(P＝0.024)评价差异有统计学意义；在有效性评价中，观察组和对照组医师(P＝0.736)和患儿及家长(P＝0.563)评价差异无统计学意义(表2)。2组药物疼痛缓解的SPID和TORTPAR评分差异无统计学意义(表3)。
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿耐受性和有效性评价比较[例(%)]
Comparison of evaluation of tolerance and effectiveness of the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis[case(%)]
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿耐受性和有效性评价比较[例(%)]
Comparison of evaluation of tolerance and effectiveness of the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis[case(%)]
| 组别 | 例数 | 耐受性 | 有效性 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非常好 | 好 | 不满意 | 差 | 非常好 | 好 | 不满意 | 差 | |||
| 医师评价 | ||||||||||
| 对照组 | 49 | 24(49.0) | 12(24.5) | 8(16.3) | 5(10.2) | 19(38.8) | 22(44.8) | 4(8.2) | 4(8.2) | |
| 观察组 | 48 | 32(66.6) | 13(27.1) | 2(4.2) | 1(2.1) | 20(41.7) | 21(43.8) | 4(8.3) | 3(6.2 | |
| Z值 | 2.238 | 0.337 | ||||||||
| P值 | 0.025 | 0.736 | ||||||||
| 患儿及家长评价 | ||||||||||
| 对照组 | 49 | 24(49.0) | 14(28.6) | 8(16.3) | 3(6.1) | 20(40.8) | 24(49.0) | 3(6.1) | 2(4.1) | |
| 观察组 | 48 | 33(68.7) | 12(25.0) | 2(4.2) | 1(2.1) | 19(39.6) | 20(41.7) | 5(10.4) | 4(8.3) | |
| Z值 | 2.264 | 0.578 | ||||||||
| P值 | 0.023 | 0.563 | ||||||||
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿疼痛程度比较
Comparison of differences in pain between the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis
对照组和观察组幼年特发性关节炎患儿疼痛程度比较
Comparison of differences in pain between the control group and the observation group in children with juvenile idiopathic arthritis
| 指标 | 平均差 | 中位数差异 | 平均差异 | 95%置信区间 |
|---|---|---|---|---|
| SPID夜间疼痛 | 16.84 | -17 | 32.11 | -46.24～79.92 |
| SPID晨起疼痛 | 3.17 | -13 | 35.49 | -65.49～71.83 |
| SPID休息后疼痛 | 26.03 | 13 | 32.03 | -37.34～89.41 |
| SPID运动后疼痛 | -50.16 | -71 | 36.34 | -121.62～21.28 |
| TOTPAR | -0.47 | 0 | 1.83 | -3.99～3.52 |
注：SPID：疼痛强度总和的差异；TOTPAR：疼痛缓解的差异 SPID：sum of pain intensity differences；TOTPAR：total pain relief
对照组中9例出现胃肠反应，观察组中2例出现胃肠反应，观察组胃肠道反应发生率(4.2%，2/48例)低于对照组(18.4%，9/49例)，差异有统计学意义(χ2＝4.863，P＝0.027)。其中对照组腹痛5例，胃肠炎、胃十二指肠溃疡、消化道出血、呕吐各1例。而观察组胃肠炎、呕吐各1例。
JIA是儿童时期慢性关节炎中最常见的一种，可能会导致患儿肢体功能障碍，轻微如关节活动受限，严重者会影响日常生活，降低其自理能力。镇痛抗炎治疗是对抗JIA急性期疼痛的最有效手段之一。NSAIDs可快速发挥抗炎和镇痛作用，应用颇为广泛。尽管NSAIDs安全性较高，但胃肠道反应仍是其最主要的不良反应。使用该类药物后，胃肠道出血概率每年在0.2%～12.0%，这取决于患者的胃肠道风险水平[6]。
右旋布洛芬作为一种新型的NSAIDs，是布洛芬的纯空间对映异构体。布洛芬属于2-芳基丙酸类的NSAIDs。既往研究表明，右旋布洛芬对关节炎镇痛的安全性、耐受性优于布洛芬，与塞来昔布相当[7]。布洛芬消旋体是等量左旋布洛芬和右旋布洛芬的混合体，有效浓度的右旋布洛芬能够抑制环氧化物酶，减少前列腺素的合成和释放，而左旋布洛芬无作用。此外，右旋布洛芬比布洛芬从体内消除更单一彻底，不易聚积中毒；其镇痛作用机制除了抑制前列腺素的合成外，同时能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。同时，右旋布洛芬口服后能被迅速完全吸收，一次给药2.1～2.8 h后血药浓度达到峰值，且吸收几乎不受食物影响[8]。既往临床实验表明，对类风湿关节炎、强直性脊柱炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形的疗效，右旋布洛芬与2倍剂量的布洛芬相当[9]。
萘普生的主要药理机制为抑制前列腺素合成酶的活性，减少前列腺素E2的合成，减低毛细血管的通透性，降低溶酶体活性，减少巨噬细胞生成过氧化物酶，从而发挥抗炎作用[10]。萘普生口服吸收稍慢于右旋布洛芬，一次给药2～4 h后血药浓度达到峰值。
既往临床试验多关注右旋布洛芬对成人骨关节炎的作用，本研究首次观察了JIA患儿服用右旋布洛芬和萘普生的有效性及耐受性，发现在相同疗效下，右旋布洛芬的胃肠不良反应更低。1项对46例服用萘普生/埃索美拉唑的青春期JIA患儿长达6个月的多中心研究表明，36例患儿完成了实验，3例(6.5%)患儿出现了上腹痛[10]。此外，服用萘普生的患者24 h的血压上升反应亦多于右旋布洛芬[11]。右旋布洛芬透皮贴的出现[12]，让其耐受性进一步提高。10万样本以上的队列统计亦显示，对于过敏反应的发生，2种药物比较差异无统计学意义[13]。综上，本研究首次观察了2种药物在JIA患儿的安全性和有效性，结果提示，右旋布洛芬是更优选的JIA对抗药物(尤其对于可能存在胃肠道反应的潜在患儿)。
本研究存在的不足之处：试验时间只持续14 d，因为大部分患儿需长期服药，不足以完全反映实际情况，所以安全性结果仅反映了在治疗期间的不良反应，而长期有效性有待进一步观察。
总之，本研究证实右旋布洛芬和萘普生治疗效果差异无统计学意义，但右旋布洛芬具有更优良的耐受性和更低的胃肠道不良反应发生率。本研究为未来治疗JIA的疼痛管理提供了初步参考，后续实验可着重评价2种药物的长期有效性及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
