氟喹诺酮类药物在临床广泛应用，然而其在未成年患者中的使用一直存在争议。本研究目的是探讨环丙沙星和左氧氟沙星在未成年人中的药动学特性、适应证和不良反应的研究进展。结果显示，二者对于未成年人感染疗效确切，且并未发生严重的或持续性的关节或骨骼肌损伤。因此，在没有替代方案时，未成年患者选择环丙沙星或左氧氟沙星治疗利大于弊。
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喹诺酮类药物(QNS)是否适用于未成年人，一直存在争议[1,2]。2017年12月，广东省药学会发布了《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》一文，引起了该问题的进一步关注。氟喹诺酮类药物(FQNS)具有抗菌谱广、组织及细胞通透性佳和口服生物利用度好等优点，在临床上广泛用于治疗各类感染性疾病；国际上一直在探索该类药物应用于未成年人的安全性和有效性[3]。目前，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已经批准环丙沙星用于治疗未成年人吸入性炭疽感染、复杂尿路感染和肾盂肾炎，批准左氧氟沙星用于治疗未成年人吸入性炭疽感染。欧洲药物管理局也批准环丙沙星用于治疗未成年人肾盂肾炎、铜绿假单胞菌引起的囊性纤维化患者的支气管肺炎、复杂尿路感染及炭疽杆菌感染的预防和治疗。此外，法国等欧洲国家也相继报道了该类药物说明书以外的其他用法[4]，对该类药物在未成年人中的应用进行了详细的研究。然而，基于动物实验结果，提示其可能影响未成年人软骨发育[5]，临床对于未成年患者使用QNS仍持谨慎态度。但国外的临床观察结果显示未成年人接受QNS治疗后并未出现动物实验所描述的关节损害，且该类药物治疗某些感染性疾病疗效优异[6,7]。近年来，我国的临床专家也逐渐尝试在未成年患者中使用该类药物。因此，本研究主要对环丙沙星和左氧氟沙星在未成年人中的药动学差异、适应证、不良反应和国内的使用情况等进行阐述，为临床应用提供参考。
由于体液因素和分布容积的差异，环丙沙星在儿童体内的药动学参数与成人有所差别，主要表现在半衰期延长，药物代谢和清除过程变慢；在年龄<1岁的儿童中，这种差异更加明显[8]。一项药动学研究探讨了严重脓毒症患儿接受环丙沙星静脉注射治疗的体内过程，用药方案为每次10 mg/kg，2次/d，疗程共7～14 d。结果显示，与1～5岁的儿童相比，<1岁的儿童，环丙沙星的半衰期更长；然而，其最大稳态血药浓度并不改变，1次/d或2次/d的用药方式就足够达到所需的血药浓度。对于严重脓毒症患儿，用药剂量应为30 mg/(kg·d)，3次/d；囊性纤维化患儿静脉注射环丙沙星30 mg/(kg·d)或口服环丙沙星40 mg/(kg·d)为适宜剂量；无囊性纤维化感染的患儿，其推荐剂量为20 mg/(kg·d)，2次/d[9]。
年龄和体质量显著影响左氧氟沙星在儿童体内的清除过程[10]。未成年人静脉注射左氧氟沙星时的清除速度为(0.32±0.08) L/(h·kg)，口服时清除速度为(0.28±0.05) L/(h·kg)。年龄<5岁的儿童对左氧氟沙星的清除速度为成人的2倍左右，在相同给药剂量的条件下，其"药时曲线下面积"只有成人的1/2左右。因此，为了达到理想的血药浓度，年龄>5岁的儿童需要使用的药物剂量为每次10 mg/kg，1次/d；年龄<5岁的儿童，其剂量需增加到每次10 mg/kg，2次/d[11]；在多重耐药性结核患者中，其剂量可能更大[12]。此外，从体质量的角度测算，体质量<50 kg的儿童，其推荐剂量为每日8 mg/kg，2次/d；与成人类似，体质量≥50 kg的儿童，其一般用量为500 mg/d[11]。
国外关于环丙沙星或左氧氟沙星用于治疗未成年人呼吸系统感染的研究较多。Noel等[13]研究纳入了1 305例(年龄为6个月～5岁)呼吸系统感染的患儿，随机分为左氧氟沙星组(10 mg/kg，2次/d)和阿莫西林/克拉维酸组(阿莫西林45 mg/kg，2次/d)，分别接受10 d的药物治疗。结果显示，2组有效率均为70%左右，组间差异无统计学意义。类似的研究比较了539例社区获得性肺炎患儿的情况，结果显示，与标准剂量的阿莫西林/克拉维酸组、头孢曲松钠、克拉霉素或红霉素相比，年龄<5岁的患儿中，左氧氟沙星组和对照组的有效率分别达到92.2%和90.8%；年龄>5岁的患儿中，有效率分别为96.5%和97.1%，组间比较差异无统计学意义[14]。此外，左氧氟沙星治疗未成年支原体肺炎患儿的有效率为96.9%(31/33例)，然而与对照药物多西环素等相比，其不良反应和疗效方面差异无统计学意义[15]。
FQNS可以较好地透过血脑屏障，左氧氟沙星和环丙沙星在脑脊液中的浓度可分别达到血清浓度的70%和30%，治疗中枢神经系统感染有一定优势[16]。Esposito等[17]研究了5例由肺炎支原体导致脑膜炎的儿童患者，患儿接受左氧氟沙星治疗14 d，剂量为25 mg/(kg·d)，2次/d，治疗结果显示其疗效确切，安全性较好。类似的研究探讨了环丙沙星治疗脑膜炎奈瑟氏菌感染患儿的疗效，在治疗后的1周和2周时，利福平组(20 mg/kg，2次/d)的细菌清除率分别达到了96.5%和97.7%；环丙沙星组(15 mg/kg，1次/d)的细菌清除率则分别达到了88.6%和91.1%。随访显示在治疗后的2周内及随后的几年中，2组均未出现脑膜炎球菌感染，且无严重的不良反应发生[18]。
一项全球性的系统综述阐述了FQNS治疗发热性中性粒细胞减少的疗效和安全性问题，该综述纳入了10项研究，共740例发热性中性粒细胞减少的患者。其中6项研究是随机对照临床研究，另外4项研究是非随机对照临床研究。与抗假单胞菌青霉素类、碳青霉烯类和头孢类相比较，FQNS的治疗失败率只有5%～7%，提示该类药物治疗发热性中性粒细胞减少疗效较为确切[14]。然而，该综述同样指出，纳入的研究缺乏统一的判断治疗失败的标准，其结果的可信度有待进一步研究。此外，纳入研究的对象大部分是临床症状较轻的病例，只有少部分是严重感染的病例，因此该综述的结论暂时还不能通用于该类疾病的所有儿童患者[19]。
唑比较，通常情况下，即使是危及生命的严重感染，环丙沙星治疗该类疾病的疗效也较为确切。此外，QNS对治疗急性白血病导致的菌血症感染[一些在犬科动物中进行的临床前研究提示，FQNS可能会损伤动物的承重关节[23]，此发现限制了该类药物在未成年人中的临床应用，也吸引了众多的研究致力于探讨该类药物对未成年人的不利影响。2003年，在法国进行了一项多中心的前瞻性队列观察研究，研究对象为各类感染的儿童患者，研究者比较了FQNS与其他抗生素的不良反应发生情况。结果显示，在276例使用FQNS的患儿中，52例发生了潜在的不良反应，11例停药，不良反应发生率的比值比(OR)＝3.7，95%置信区间：1.9～7.5[24]。类似地，FQNS的骨骼肌的不良反应发生率为3.8%，对照药物的发生率为0.4%。然而，长期的随访结果显示所有的病例均未发生严重或持续性的骨骼肌损伤[25]。
一项研究纳入了1 795例使用环丙沙星治疗呼吸系统感染、皮肤感染和尿路感染的儿童，观察其不良反应的发生情况。其中，儿童口服环丙沙星治疗后的不良反应发生率为10.9%，而接受静脉注射时为18.9%，其中大部分的不良反应是消化系统异常。关节疼痛的发生率仅有1.5%，且未见关于软骨损伤的不良反应报道。该研究的一个局限性是大部分的患者都有囊性纤维化[26]。另外一项大型多中心前瞻性双盲研究比较了环丙沙星与头孢他啶、头孢克肟及磺胺甲
唑的不良反应发生情况，研究对象为来自美洲、欧洲和非洲的8个国家的复杂性尿路感染的未成年患者。随访结果显示，用药6周后，环丙沙星引发关节疾病的概率为9.3%(31/335例)，对照药物为6.0%(21/349例)；用药1年后，其概率分别为13.7%和9.5%，然而，统计发现2次调查结果的组间比较差异并无统计学意义[27]。一项系统性综述较为详细讨论了环丙沙星在儿童患者中的安全性问题。在纳入研究的16 184例患儿中，一般用药剂量为10～30 mg/kg。总的不良反应的发生率约为7%，而骨骼肌相关的不良反应发生率为1.6%(258/16 184例，95%置信区间：0.9%～2.6%)。其主要的骨骼肌相关不良反应是关节疼痛，特别是膝关节，经过治疗以后，关节疼痛可以缓解和逆转[28]。
类似地，Chauny等[29]研究了左氧氟沙星引发未成年人骨关节不良反应的情况，该研究纳入的病例数较少，为6例年龄为9个月～14岁的肺结核患者。其中，5例患儿接受左氧氟沙星治疗，另外1例接受莫西沙星治疗。结果有2例出现了相关不良反应，1例在用药1个月后发展为掌骨多发性关节炎；1例在用药4 d后反映踝关节疼痛。
另外一项大型多中心的临床研究较为详细地探讨了左氧氟沙星在未成年患者中的安全性问题。该研究共纳入了2 233例来自8个欧美国家的中耳炎或社区获得性肺炎患儿(年龄6个月～16岁)，患儿随机接受左氧氟沙星或对照药物如阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素或乳糖酸红霉素治疗。受试者在用药后第2个月和第12个月随访，观察其不良反应的发生情况。结果显示左氧氟沙星引发骨骼肌系统，特别是承重关节不良反应的发生率更高，分别为2.1%与3.4%，而对照组的发生率分别为0.9%和1.8%[30]。为了观察左氧氟沙星对儿童健康的长期影响，研究者将前期研究中有骨骼肌系统不良反应症状或相关可能性的患儿继续纳入一项为期5年的研究，其中左氧氟沙星组207例，对照组83例。在2～5年的随访研究中，2组分别有1例患儿发生了与药物相关的骨骼及系统不良反应[31]。
虽然目前绝大多数QNS的药品说明书中载明其不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。然而，临床专家及专业学会的意见都认为儿童不应该绝对禁止使用QNS。早在2004年，国内分析显示，儿童使用QNS时不良反应总发生率为8.91%，主要为胃肠道反应3.96%，中枢神经系统2.97%，过敏反应1.0%，静脉炎1.0%，均为轻、中度不良反应，停药后可自行恢复，且不良反应主要发生在环丙沙星[32]。近年，有横断面研究提到了QNS在眼科未成年患者中的局部应用[33]，更多的是临床药师提供药学监护下的个例报道，如QNS应用于治疗耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌致儿童内源性眼内炎、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌新生儿肺炎、儿童难治性支原体肺炎或儿童造血干细胞移植后BK病毒感染[34]的病例报道。病例报道提示，在没有其他更好选择的前提下，未成年患者使用QNS治疗某些特定的感染疗效确切，不良反应可控。然而，国内还缺乏样本量足够的临床研究来证实QNS应用于未成年人的疗效和安全性。
FQNS的抗菌谱广、耐药率低、组织渗透性好[35]，在一些特定的疾病状态下，如炭疽杆菌感染、复杂尿路感染及多药耐药的肺结核，选择环丙沙星或左氧氟沙星等FQNS治疗利大于弊。未成年人使用抗菌药物应当个体化[36]，环丙沙星和左氧氟沙星的体内过程与年龄及体质量显著相关。多数情况下，二者与对照药物的疗效相当、不良反应可控。然而，其导致关节疼痛等问题也值得引起临床重视，目前还没有定论该类药物是否会导致未成年人出现不可逆的承重关节损伤、跛行和步调不协调等不良反应。因此，该类药物在未成年人中的临床应用应当谨慎，应当遵循"无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控"等原则，坚持个体化用药，并密切关注其随时可能发生的不良反应。
所有作者均声明不存在利益冲突
