氧化应激是导致心肌细胞损伤的重要原因。在缺血再灌注损伤、心肌炎、心力衰竭等疾病的致病过程中，大量的活性氧(ROS)被诱导产生并促进心肌细胞的进一步损伤。ROS也能激活IL-6/STAT3信号传导途径。不仅如此，由于STAT3的14个高度保守的半胱氨酸残基中有9个对ROS敏感，也导致STAT3在氧化还原环境中活化^[7]。研究发现，活化后IL-6/STAT3信号可以减轻心肌细胞内的氧化应激而保护心肌细胞。例如，IL-6/STAT3信号能诱导心肌细胞中的具有抗氧化作用的peroxiredoxin-2蛋白的表达上调^[8]，也能通过减轻ROS抑制的肌浆网Ca^2＋-ATPase泵活性而增强Ca^2＋诱导的心脏收缩功能^[9]，还能通过解除短发夹RNA(shRNA)抑制的Bcl基因而增加的Bcl-2蛋白的表达，从而减轻ROS诱导的心肌细胞凋亡^[10]。

自噬是一种细胞中普遍存在的，对受损的蛋白质或细胞器进行降解并回收利用的分解代谢过程。心脏炎症、心肌梗死、心脏衰竭等疾病的发生可使心肌细胞自噬速率增加，从而促进心肌细胞发生降解和死亡。研究发现，IL-6信号介导活化的STAT3分子具有减轻心肌细胞自噬的功能。在小鼠心房心肌细胞(HL-1细胞)中，STAT3缺乏会导致细胞自噬的速率增加，而促进STAT3磷酸化可减少细胞的自噬和死亡^[11]。活化后STAT3分子可以在细胞内通过多种定位模式干预自噬。例如，核STAT3可以通过抑制某些自噬调节基因的转录而减轻自噬，而胞质STAT3能通过阻止真核翻译起始因子2α激酶2(eIF2αK2)与自噬相关蛋白FoxO1和FoxO3相互作用而抑制心肌细胞自噬^[12]。

内质网(ER)在维持心肌细胞钙稳态中起主要作用。多种心脏伤害性刺激，如病毒感染诱发的心肌损伤、心肌梗死、缺血再灌注损伤等可导致心肌细胞内蛋白质折叠功能发生紊乱，未折叠蛋白质的积累于ER而发生ERS，导致心肌细胞稳态失衡和心肌细胞死亡。研究发现，IL-6/STAT3信号传导通路在调节ER活性中发挥重要作用。IL-6诱导STAT3磷酸化后，pS727-STAT3分子可通过挽救心肌肌浆网Ca^2＋-ATP酶SERCA的功能而调节ER活性和维持心肌细胞存活^[13]。活化的STAT3分子还能定位于ER，通过与ER内三磷酸肌醇受体(IP3R3)的直接作用而减少Ca^2＋从ER到线粒体的过度释放，从而调节心肌细胞ER功能和抑制心肌细胞死亡^[14]。

在各种心脏疾病的病程中，受损的心肌细胞内常伴有线粒体损伤，而线粒体损伤亦是加重心肌细胞损伤的重要因素。线粒体损伤后会影响心肌细胞的能量供给并导致心肌细胞活性降低。并且，线粒体内的DNA也可作为一种损伤相关的模式分子(DAMPs)诱发心肌细胞的炎症损伤^[15]。研究发现，活化的IL-6/STAT3信号对心肌梗死、缺血再灌注损伤等疾病造成的心肌细胞线粒体损伤有保护作用。IL-6诱导STAT3磷酸化后，STAT3 Ser727位点磷酸化的发生促使胞质内的STAT3易位至心肌细胞线粒体，进入线粒体的STAT3分子能挽救线粒体电子传递链的功能，还能抑制线粒体中ROS的产生和维持线粒体的膜电位水平^[16]。不仅如此，线粒体内的STAT3分子还能通过与线粒体转录因子A(TFAM)及线粒体DNA结合的方式间接或直接修复线粒体的DNA损伤，继而提高心肌细胞活性^[17]。

以往认为，哺乳动物的大多数心肌细胞在出生后停止分裂增殖，不能再生。但深入的研究发现，成年心肌细胞在某些条件(如缺血损伤)刺激下具有微弱的再生能力^[18]。尽管关于心脏再生的研究目前存在争议，但这仍然给心肌梗死和心力衰竭的疾病的临床治疗带来希望。研究发现，通过激活STAT3，IL-6可以通过促使处于增殖状态的心肌细胞数目增多而修复如心尖组织部分切除的小鼠的心脏损伤^[19]。而STAT3作为介导IL-6功能的主要分子，在诸多心脏疾病模型的研究中更是显示出强大的促进心肌细胞修复的作用：小鼠新生时抑制STAT3的表达后，其心脏损伤直至成年仍几乎零修复^[20]；激活自身免疫性心肌炎小鼠心脏组织中的STAT3可其使相当一部分心肌细胞恢复增殖状态而促进心肌组织修复^[21]。

心肌肥大和纤维化是各种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理表现，可由心肌细胞损伤后不及时修复引起，最终影响心脏功能，导致心力衰竭甚至机体死亡。在人类患者和动物模型的衰竭心脏中均能检测到IL-6/STAT3信号传导通路的活化，该信号活化被认为与β-肾上腺素的过度分泌有关。但关于IL-6/STAT3信号在心脏重塑中的作用研究结果不尽相同。有报道称，在心力衰竭发展过程中IL-6/STAT3信号活化后可抑制心肌组织中肥大基因(ANF，MHC，CT-1)的表达和抑制成纤维细胞的活性，从而起到抑制心肌细胞肥大和纤维化的作用^[22]。还有报道称，过度的IL-6分泌和活化后的STAT3分子具有促进心脏肥大和心脏纤维化的作用。但进一步研究发现通过特异性抗体抑制IL-6后发现仅部分大鼠心脏中的细胞肥大和胶原蛋白合成被抑制，并且IL-6或STAT3基因敲除小鼠心力衰竭模型和野生型小鼠心力衰竭模型表现出的心肌肥大，细胞死亡和随后的心脏纤维化程度无明显差别^[23]。综上，目前关于IL-6/STAT3信号转导通路在心肌肥大和纤维化中的作用存在争议，仍需进一步研究探索。

综上，IL-6/STAT3信号传导通路能够在心脏疾病造成的损伤中持续活化并能通过减少氧化应激损伤，抑制自噬，减轻ERS，保护心肌细胞中的线粒体，促进心肌细胞增殖，抑制心肌细胞肥大和纤维化等多种方式修复心脏损伤(表1)。IL-6是常见的细胞因子，且重组IL-6蛋白已市场化，这为心脏疾病损伤后的修复治疗提供了良好发展前景。深入研究IL-6/STAT3信号传导通路在心脏修复中的作用，对减轻各种心脏损伤，避免心脏不及时修复导致的心脏衰竭或机体死亡具有重要意义。

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表1

IL-6/STAT3信号传导通路在心脏修复中的作用

Table 1

The effect of IL-6 /STAT3 signaling pathway on heart repair

表1

IL-6/STAT3信号传导通路在心脏修复中的作用

Table 1

The effect of IL-6 /STAT3 signaling pathway on heart repair

作用机制	作用靶点	对心肌细胞的影响	参考文献
减轻氧化应激损伤	peroxiredoxin-2蛋白	减轻氧化损伤	[8]
	肌质网Ca2＋-ATPase泵	增强收缩功能	[9]
	Bcl基因	减轻凋亡	[10]
抑制自噬	BCL2，BECN1等自噬相关基因	减轻损伤，维持稳态	[12]
	真核翻译起始因子2α激酶2	减轻损伤，维持稳态	[12]
减轻内质网应激	Ca2＋-ATP酶	减轻损伤	[13]
	内三磷酸肌醇受体	减轻损伤	[14]
保护心肌细胞的线粒体	线粒体电子传递链	维持细胞能量供给	[16]
	线粒体转录因子A	修复线粒体DNA损伤	[17]
	线粒体DNA	修复线粒体DNA损伤	[17]
促进心肌细胞增殖	metallothioneins，clusterin等再生相关基因	促进增殖	[18,19,20,21]
抑制心肌肥大和纤维化	ANF，MHC，CT-1等肥大基因	抑制细胞肥大	[22]
	胶原蛋白合成酶	抑制纤维化	[23]

注：IL-6：白细胞介素-6；STAT3：信号转导及转录活化因子3　IL-6：interleukin-6；STAT3：signal transducer and activator of transcription 3