肺移植是儿童终末期肺疾病的有效治疗方法，特别是对于保守治疗无效的患儿，肺移植是挽救其生命的唯一治疗方式。目前，国内外仅少数移植中心能进行儿童肺移植。儿童肺移植病死率高，供体匹配难度大，术后并发症多，但近些年来儿童肺移植在许多方面都取得了积极的进展和技术突破。现就国内外儿童肺移植的研究进展进行综述。
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肺移植是儿童终末期肺疾病最有效的治疗方法，但目前全世界仅少数移植中心能行儿童肺移植术。据国际心肺移植协会(The International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)统计，截至2017年6月30日，世界范围内共有2 436例患儿接受了肺移植和735例患儿接受了心肺联合移植[1]。随着儿童肺移植技术的成熟，越来越多的终末期肺疾病患儿有望及时获得治疗。本研究通过分析儿童肺移植患者的临床特征和治疗预后，对国内外肺移植的研究进展进行综述。
在2016年107例儿童肺移植受者中，多数为年龄较大的儿童，其中>11岁的儿童占72%，仅6例儿童肺移植受者的年龄<1岁，目前婴儿肺移植主要在北美地区开展[1]。在亚洲仅有少数国家能进行儿童肺移植术。2011年韩国1例肺间质性纤维化的患儿实施了首例儿童心肺联合移植术[2]。1998年至2015年，日本9个移植中心共完成了55例儿童肺移植术，其中48例(87.3%)接受了活体肺移植术[3]。目前，我国有6个移植中心共开展了18例儿童肺移植手术，年龄最小的受者仅为5岁。自2007年以来，无锡市人民医院共进行了10例儿童肺移植，年龄(14.9±2.1)岁。
在国外，5岁以上儿童主要以肺囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)为主，1～5岁儿童以肺动脉高压最常见(50.4%)，婴儿多见于肺动脉高压(38.1%)和肺表面活性物质缺乏(20.6%)[2]。我国18例儿童肺移植受者中，8例为特发性肺动脉高压(44%)，其他原发病包括骨髓移植后闭塞性细支气管炎、间质性肺疾病及双侧支气管扩张等。而成人肺移植的病因多为间质性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病，肺CF患者的比例近年来有所下降[4]。
与成人相比，儿童等待合适供肺的时间更长，在等待过程中的死亡率也更高，特别是对于12岁以下儿童，获得合适供肺的概率在所有年龄组中最低[5]。为此，各大移植中心尝试了许多方法来增加肺源的利用率。有研究发现，成人肺移植中，接受心脏死亡后器官捐献(donation after circulatory death，DCD)的供肺移植的受者术后早期和中期的预后与脑死亡器官捐献(donation after brain death，DBD)的肺移植受者预后相比无明显差异[6]。但DCD供肺在儿童肺移植中的应用还很少见，2010年英国Pawale等[7]报道了首例患先天性肺静脉狭窄的10岁儿童接受了DCD单肺移植术，并获得成功，证明DCD供体应用于儿童肺移植的可行性。Snell等[8]开展了9例DCD儿童肺移植术，4例接受了儿童DCD供体，另5例接受了成人DCD供体，术后1年患儿均存活，中位生存期为1 316 d。
目前，对于12岁以上儿童，美国主要采用供肺分配评分(lung allocation score，LAS)进行器官分配：即根据名单上等待者的预期寿命和移植后1年的预估存活率计算分值，以此来决定等待者获得器官的优先权，而不是像以前根据累积的等待时间来分配器官。但对于12岁以下的肺移植受者由于数量较少，终末肺疾病的发生率和移植后生存率均与成人差别较大，无法建立可靠的移植后生存模型来评估他们的死亡风险因素。2016年，华盛顿医学中心统计了LAS实施前后39 962例成人和儿童的临床资料来评估LAS对所有患者的有效性，其中儿童2 096例(5%)。按照年龄分为3组：成人、12～18岁青少年和0～11岁儿童，结果发现实施LAS后，所有年龄组的等待时间、等待过程中的移植率和死亡率均改善，成人和12～18岁青少年的改善程度较0～11岁儿童更明显；成人和0～11岁儿童移植后的中位生存期均升高，但12～18岁青少年却无明显差异[9]。根据ISHLT最新的共识指南，儿童肺移植受者纳入评估标准包括[10]：(1)患进行性终末期肺部疾病，已无有效的保守治疗方法；(2)患者预期寿命短；(3)患者生活质量差；(4)越小的儿童，肺源的等待时间可能越长，对于可能需要供肺移植的此类受者应尽早至移植中心评估；(5)适当的家庭支持。儿童肺移植的绝对禁忌证大多从成人数据中推测出来，与成人相似，但对于相对适应证，不同移植中心可能不完全相同。
ECMO是肺移植等重症患者围手术期重要的生命支持技术[11]。在成人肺移植中，ECMO已部分取代体外循环用于手术过程中的呼吸和循环支持。与术中体外循环相比，ECMO能够降低术后原发性移植物失功、出血、肾衰竭及气管切开的发生率，且术后住院时间较短[12]。早期由于ECMO技术不成熟，接受ECMO治疗的患儿肺移植后存活率很低，现在随着技术的改进、并发症的减少，逐渐有成功的案例报道。是否能将ECMO作为儿童肺移植围手术期生命支持的桥梁目前仍有争议。
Casswell等[13]报道4例11～15岁的危重患儿术前使用ECMO作为肺移植术前过渡期的治疗方案，虽然患儿重症监护室(ICU)住院时间和术后总住院时间都较非ECMO组长，但术后3个月生存率达100%。Zuercher等[14]研究在儿童肺移植术中使用ECMO对其预后的影响，结果发现患儿术后3个月内均存活，术后1年ECMO组和非ECMO组各有1例死亡，ECMO组发生了1例插管处伤口感染，但得到了及时处理，未留下后遗症。在无锡市人民医院，肺动脉高压患儿术中均使用ECMO支持，ECMO的使用能有效降低肺动脉高压患儿的围手术期风险，而且ECMO目前也已成为常规治疗无效的肺动脉高压患儿生命支持的重要手段[15]。但ECMO的使用会增加患儿的出血风险[16]，无锡市人民医院肺移植患儿术后有2例因出血行二次手术治疗，其中1例患儿术后出现了严重的肺部感染伴呼吸衰竭，长时间无法撤离ECMO，患儿的凝血功能较差，难以纠正，后因气管出血而死亡。
目前，国外最常用的手术切口是横断胸骨切口(蛤壳式切口)或胸骨正中切口，而国内主要以侧卧位序贯式双肺移植为主。现在世界上儿童肺移植普遍采用双肺移植术，在过去的十几年间，儿童单肺移植数量仅占儿童肺移植总数的4%[1]。与单肺移植相比，双肺移植患者术后长期生存率较高，肺功能较好，可能更适于年轻患者[17]。我国18例儿童肺移植中，仅1例行左单肺移植，2例行心肺联合移植，其余均采用序贯双肺移植。
由于儿童的胸腔小、供肺数量有限，有时因病情紧急，可能使用成人供肺通过修剪肺叶或活体移植的手术方式为患儿行肺移植术。Mueller等[18]对比了修剪肺叶组和未修剪肺叶组患儿肺移植术后的预后情况，2组患者术后并发症、生存期和肺功能均无明显差异。此外，相比于成人，活体肺叶移植术更适于较年幼或体积较小的儿童，一般需要2个活体供体，各为患儿提供1个左下肺叶和1个右下肺叶。其优势在于手术可以预先进行规划安排，肺叶缺血时间较短，切除后即可行肺移植术。活体供肺的供体一般来源于健康的亲属，患者移植术后原发性移植物失功和感染的发生率可能较低。1993年，Starnes等[19]首先在美国开展了活体肺叶移植术，1993年至2003年，Starnes等为123例急需肺移植的受者进行了活体肺移植术，其中成人84例，儿童39例，术后1年、3年和5年的生存率分别为70%、54%和45%，成人和儿童术后生存期无明显差异。近年来由于美国供肺分配政策的改变，活体肺移植术目前在美国较少见，世界范围内主要在日本开展活体肺移植术。1998年至2015年，日本共进行283例尸体肺移植和181例活体肺移植，受者术后5年生存率分别为72.3%和71.6%[3]。尽管已有不少成功病例报道，但活体肺移植可能存在供肺和受体胸腔不匹配的问题，患者及家属围术期的心理压力均较大，除非紧急情况，如果有希望获得捐献的肺源，还是首选捐献的供肺移植。
据ISHLT统计，在过去十余年间，儿童肺移植术后中位生存期为5.5年；术后存活超过1年的儿童，中位生存期显著提升，可达8.9年；与双肺移植相比，单肺移植术后中位生存期较短，预后较差[1]。虽然儿童肺移植数量较成人少，但儿童肺移植术后长期存活率与成人相比似乎更有优势[3]。欧洲一个移植中心报道儿童肺移植患者术后1个月、3个月、12个月的存活率分别为96.6%、93.1%、82.8%，移植后的中位生存期为59个月，非ECMO组与ECMO组及全尺寸组与修剪尺寸组患者预后均无明显差异[20]。无锡市人民医院10例儿童肺移植患者中，男女各5例，均采用序贯式双肺移植术，其中7例因胸腔大小不匹配行肺叶修剪术。术后8例存活至今，1例存活时间超过11年。
感染是儿童肺移植术后常见并发症，且后果严重，移植术后1年内死亡者50%为感染所致[21]。Onyearugbulem等[22]回顾性分析了可能导致儿童肺移植术后早期感染的危险因素，发现供肺缺血时间超过7 h、体外循环时间超过340 min、既往有多重耐药菌感染病史及CF患儿术后感染比例均较高，但多因素回归分析发现仅供肺缺血时间与感染的风险增加有关。无锡市人民医院10例儿童肺移植术后均发生肺部感染，最常见的病原体为鲍曼不动杆菌，其次为肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。肺移植术后巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染也会导致儿童术后早期死亡风险增加，尤其是术前CMV阴性的患者接受CMV阳性的供肺，术后被感染的概率很高，应注意预防性用药[23]。另外，规律监测对于早期发现CMV感染也尤为重要，特别是在停止预防性治疗后，临床上可检测血液学CMV-DNA及CMV抗体，常使用更昔洛韦进行预防及抗病毒治疗。儿童肺移植术后真菌感染和定植也较常见。Ammerman等[24]研究发现CF患者可能与移植前真菌定植有关，肺移植术后真菌感染最常见的病原体为念珠菌属，但未发现真菌定植与患者死亡率有关，也未发现预防性治疗能够对术后真菌定植和感染起有效作用。
急性排斥反应是肺移植术后的常见并发症，也是导致慢性肺移植物失功(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)，特别是闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)的主要危险因素之一[25]。儿童肺移植术后1年内急性排斥反应的发病率约为29%，婴儿的发病率较低(3%)，11～17岁儿童的发病率较高(35%)，不同性别间的发病率无明显差异[1]。急性排斥反应的临床表现常与感染相似，如发热、寒战、胸闷、咳嗽及呼吸困难等，临床上确诊较困难，主要依靠经支气管镜活检。支气管镜活检不仅是诊断的金标准，也常用于术后的随访监测。急性排斥反应主要影响移植肺小呼吸道及周围血管，支气管镜活检的主要病理学特征为血管周围的单核样细胞浸润。根据其浸润的程度，急性排斥反应可分为：A0无，A1轻微，A2轻度，A3中度和A4重度。对于急性排斥反应，多数移植中心采用甲泼尼龙[10 mg/(kg·d)]治疗，连续3 d静脉滴注，以后改为口服激素维持治疗，总体来说，如诊断正确，症状在治疗几天后即可有所改善[26]。对于持续存在的排斥反应，其他治疗还包括使用抗胸腺细胞免疫球蛋白、全淋巴照射及体外光疗等[27]。由于还缺乏大规模针对儿童肺移植的临床随机对照研究，临床上应根据患儿病情制定个体化治疗方案。
BOS是CLAD最常见的临床表现之一，与肺移植术后慢性排斥反应有关，是影响肺移植术后患者长期生存最主要的并发症。据统计，儿童肺移植术后5年内BOS的发病率可超过50%[1]。诊断BOS的金标准是经支气管镜肺活检，但其为有创检查。临床上如果出现第1秒用力呼气容积(FEV1)的持续性下降常考虑BOS。但有研究发现，用力呼气中期流速较FEV1对于早期呼吸道梗阻的变化更为敏感[28]。BOS的发病机制目前仍不清楚，可能与多种因素有关，如淋巴细胞性支气管炎、支气管缺血、病毒感染、供受者年龄、缺血再灌注损伤、人类白细胞抗原错配、感染和胃食管反流等[26]。由于慢性排斥反应可能会导致BOS，加强免疫抑制常作为BOS的首选治疗方案，但可能会带来更多的药物不良反应。研究发现，预防性阿奇霉素治疗可降低BOS的发生率[29]，他汀类和孟鲁司特[30]等药物及体外光照疗法[31]对某些受者的治疗也可能有效。对于肺功能不可逆丧失的受者，可考虑选择再次肺移植。
儿童肺移植是挽救终末期肺疾病患儿生命的唯一治疗方式，使用DCD供体、活体供肺或修剪肺叶、使用ECMO支持等措施可降低患儿在等待过程中的死亡率。儿童肺移植普遍采用双肺移植，术后生存期与成人接近。术后常见的并发症有感染、急性排斥反应、CLAD等，由于目前儿童肺移植病例数有限，许多技术和治疗策略都缺乏大规模的临床随机对照研究去验证其有效性。
所有作者均声明不存在利益冲突
