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近二倍体神经母细胞瘤患儿临床特征及预后
中华实用儿科临床杂志, 2021,36(3) : 172-176. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20191220-01271
摘要
目的

探讨染色体数目为近二倍体神经母细胞瘤(NB)患儿的临床特征、治疗效果及预后。

方法

回顾分析2015年1月至2018年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的通过常规G显带技术检测骨髓染色体为近二倍体NB患儿的一般临床特征(包括年龄、性别、危险度分组、原发瘤灶部位等)、实验室检查结果、治疗和近期预后情况，采用Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析采用Log-Rank检验，多因素分析采用Cox回归模型分析。

结果

共纳入43例符合诊断患儿的临床资料，其中男27例，女16例；亚二倍体组14例，超二倍体组29例；中位年龄35.5个月。43例患儿均为国际神经母细瘤分期系统(INSS)Ⅳ期高危组，原发瘤灶多位于腹膜后肾上腺区域(83.7%，36/43例)，瘤灶最大直径多>10 cm(53.5%，23/43例)，且就诊时常伴2个及以上部位转移。染色体核型方面，14例亚二倍体组患儿染色体核型为41～45条，以45条染色体核型最多见，共9例(64.3%)；29例超二倍体组患儿中，以47条染色体核型多见，共11例(37.9%)。肿瘤标志物：41例(95.3%)患儿初诊时神经元烯醇化酶(NSE)升高，25例(58.1%)>370 μg/L；42例(97.7%)患儿乳酸脱氢酶(LDH)升高，亚二倍体组患儿LDH均>500 U/L，其中1例>10 000 U/L。荧光原位杂交(FISH)方法检测MYCN基因9例(20.9%)扩增。治疗及预后情况：43例患儿化疗总疗程为1～12个疗程；19(44.2%)例患儿进行了自体造血干细胞移植，21例(46.5%)患儿进行术后或自体移植后放疗或间位碘代苄胍治疗；28例患儿出现疾病的进展或复发，中位进展时间为13.8个月，15例(34.9%)死亡。亚二倍体组14例患儿中位随访时间14.9个月(2～38个月)，12例出现进展或复发，7例死亡。超二倍体组29例患儿中位随访20.0个月(8.1～51.6个月)，其中16例进展或复发，8例死亡。Kaplan-Meier生存率分析显示，43例患儿3年预计无事件生存(EFS)率为18.4%，其中亚二倍体组17.1%，超二倍体组29.8%。

结论

近二倍体NB患儿多为年龄18个月以上的Ⅳ期高危组患儿，就诊时均有2个及以上部位转移，3年预计EFS率为18.4%，其中亚二倍体组预后更差。

引用本文: 简冰林, 岳志霞, 徐晓, 等.  近二倍体神经母细胞瘤患儿临床特征及预后 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(3) : 172-176. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20191220-01271.
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神经母细胞瘤(NB)是儿童时期常见的颅外实体肿瘤，其遗传学主要特征为频繁的染色体变异，约占NB患儿的64%[1,2]。某些特定的染色体变异已经成为判断NB危险度分组和预后的重要依据，例如1p缺失、17q获得、X染色体的异常提示预后不良，而国外基于DNA倍体研究发现，其异常和NB的复发风险相关，且近二倍体NB患儿具有复发的高风险，其2年无事件生存(EFS)率为4%～21%[3,4,5,6]。本研究组前期收治伴骨髓转移且骨髓染色体异常NB患儿的预后较正常组差[7]。本研究对2015年1月至2018年12月在首都医科大学附属北京儿童医院确诊的43例近二倍体NB患儿的临床资料进行回顾性分析，以提升对染色体异常NB患儿的认识。

1　资料与方法
1.1　纳入标准和排除标准

(1)纳入标准：2015年1月至2018年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治，经临床和病理确诊为NB的患儿；患儿染色体异常且为近二倍体；年龄0～18岁。(2)排除标准：临床资料不全或未在本中心进行系统治疗和随访的NB患儿。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2017-k-54v)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意。

1.2　诊断与临床分期

NB诊断标准：根据国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)分期标准，危险度分组参考美国儿童肿瘤协作组(COG)标准及首都医科大学附属北京儿童医院NB方案(BCH-NB-2007方案)进行诊断及相应的分期分组[8]。

1.3　染色体检测方法

所有患儿初次住院时在本院通过骨髓常规细胞学检查或活检取骨髓细胞标本2 mL，常规细胞培养24 h，制片及烘干，2.5 g/L胰蛋白酶消化后，以Giemsa染色显带，在显微镜下用低倍镜寻找良好的分裂相，然后高倍镜下采集细胞中期图像，并由专业分析师在染色体核型分析自动软件上对每个分裂相进行分析，每例标本分析20个中期分裂相，染色体倍体及数目异常参照"人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)"规定命名，至少有2个细胞有同样的染色体增加或结构异常，或至少有3个细胞有一致的染色体丢失方可确认为1个异常克隆，基于最基本的异常核型，近二倍体包括亚二倍体(染色体数目为35～45条)和超二倍体(染色体数目46～57条)[9,10]。

1.4　实验室检查

采用放射免疫法检测血清神经元烯醇化酶(NSE)，正常值≤25 μg/L；应用全自动生化分析仪通过速率法检测血清乳酸脱氢酶(LDH)，正常值≤295 U/L。采用荧光原位杂交(FISH)方法检测MYCN基因有无扩增。

1.5　治疗原则

根据BCH-NB-2007高危组治疗方案：环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱(CAV)方案和顺铂＋依托泊苷(CVP)方案交替进行。第1、2、4、6疗程采用CAV方案；第3、5、7疗程采用CVP方案，在化疗第4疗程后行瘤灶切除术，第5疗程后行自体造血干细胞采集，7个疗程后行自体造血干细胞移植。再进行局部放疗和维持治疗[13-顺式维A酸160 mg/(m2·d)，服14 d停14 d]，总疗程1.0～1.5年。

1.6　疗效评价及随访

疗效评价：于初诊及化疗第2、4、6个疗程后，行髂骨或者胸骨穿刺、肿瘤标记物和影像学B超、CT、磁共振成像(MRI)、间位碘代苄胍(MIBG)及正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等评估肿瘤大小和转移部位。进展定义为新病灶出现，病灶增加超过25%，骨髓由阴性转为阳性。

随访：所有高危患儿在维持治疗期间及停药后间隔2～3个月进行门诊随访2年，第3-5年每6个月门诊随访1次。随访终点为2019年10月31日。EFS定义为从确诊到事件发生或随访终止日；总生存(OS)，定义为确诊到死亡或随访终止日。

1.7　统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料采用例数(%)表示，采用χ2检验或Fisher′s精确概率法；计量资料用中位数(范围)表示，采用Wileoxon两独立样本非参数检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析采用Log-Rank检验，多因素分析采用Cox回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般临床特征

2015年1月至2018年12月本院共收治伴染色体异常初诊NB患儿90例，其中近二倍体NB患儿43例，占47.8%。43例患儿中，男27例，女16例；亚二倍体组14例，超二倍体组29例；中位诊断年龄35.5个月(18～88个月)。43例患儿均为Ⅳ期高危组患儿；原发瘤灶部位以腹膜后肾上腺区域多见，共36例(83.7%)；23例患儿(53.5%)瘤灶最大直径>10 cm；转移方面，43例患儿均伴随骨髓转移且存在2个及以上部位的转移，39例(90.7%)伴淋巴结转移，39例(90.7%)伴骨转移，且18例多发骨转移；21例(48.8%)患儿伴内脏转移，其中肝脏8例，肾脏5例，胰腺4例，肺部4例；12例(27.9%)中枢转移，分别为硬脑膜10例，枕骨脑膜和颅底各1例(表1)。

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表1

近二倍体NB患儿43例的一般临床资料

Table 1

General clinical features of 43 children with nearly diploid NB

表1

近二倍体NB患儿43例的一般临床资料

Table 1

General clinical features of 43 children with nearly diploid NB

组别例数年龄(月)男∶女(例)INSS-Ⅳ期(例)危险度分组高危(例)原发瘤灶部位(例)MYCN基因扩增状态(例)肿瘤最大直径(cm)
18～60>60腹膜后肾上腺区域纵隔其他无扩增扩增≤5>5～10>10
亚二倍体组141405∶91414131086149
超二倍体组2926318∶112929234226331214
合计4340323∶204343365234941623

注：NB：神经母细胞瘤；INSS：国际神经母细胞瘤分期系统　NB：neuroblastoma；INSS：International Neuroblastoma Staging System

2.2　染色体核型结果

43例患儿均通过常规G显带技术检测染色体核型。其中亚二倍体组14例，超二倍体组29例，14例亚二倍体组患儿染色体核型为41～45条，其中以45条染色体核型最多见，共9例(64.3%)；29例超二倍体组患儿中，以47条染色体核型多见，共11例(37.9%)(图1)。2组患儿一般临床特征比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。

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图1
近二倍体NB患儿43例G显带技术检测染色体核型分布情况
Figure 1
The karyotype distribution of all the 43 children with nearly diploid NB was detected by conventional G-banding technique
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注：NB：神经母细胞瘤　NB：neuroblastoma

图1
近二倍体NB患儿43例G显带技术检测染色体核型分布情况
Figure 1
The karyotype distribution of all the 43 children with nearly diploid NB was detected by conventional G-banding technique
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表2

亚二倍体组和超二倍体组NB患儿临床特征比较

Table 2

Comparison of clinical characteristics of the hypodiploid group and the hyperdiploid group in children with NB

表2

亚二倍体组和超二倍体组NB患儿临床特征比较

Table 2

Comparison of clinical characteristics of the hypodiploid group and the hyperdiploid group in children with NB

组别例数年龄(月)男∶女(例)原发瘤灶部位(例)MYCN扩增状态(例)肿瘤最大直径(cm)NSE(μg/L)LDH≤295 U/L
18～60>60腹膜后区域非腹膜后区域无扩增扩增≤10>10≤370>370≤1 000>1 000
亚二倍体组141405∶9131865931168
超二倍体组2926318∶11236263151415141910
χ2值 1.5572.6360.4726.0310.0153.5611.992
P值 0.2120.1040.4920.0140.9290.0590.158

注：NB：神经母细胞瘤；NSE：神经元特异化烯醇化酶；LDH：乳酸脱氢酶　NB：neuroblastoma；NSE：neuron specific enolase；LDH：lactate dehydrogenase

2.3　实验室检查

FISH检测43例患儿MYCN基因显示，9例(20.9%)患儿MYCN基因扩增。血清NSE方面，初诊时41例(95.3%)>25 μg/L，其中25例(58.1%)>370 μg/L；42例(97.7%)患儿初诊时血清LDH>295 U/L。其中亚二倍体组患儿LDH均>500 U/L，其中1例>10 000 U/L,超二倍体组患儿中28例患儿LDH升高，但仅2例(6.9%)>1 500 U/L。超二倍体组和亚二倍体组患儿MYCN基因扩增状态比较，差异有统计学意义(P＝0.014)(表1，表2，表3)。

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表3

近二倍体NB患儿43例初诊时肿瘤标志物结果　(例)

Table 3

Results of tumor markers at initial diagnosis in 43 children with nearly diploid NB　(case)

表3

近二倍体NB患儿43例初诊时肿瘤标志物结果　(例)

Table 3

Results of tumor markers at initial diagnosis in 43 children with nearly diploid NB　(case)

组别例数NSE(μg/L)LDH(U/L)
≤2525～370>379≤295295～500500～1 0001 000～1 500>1 500
亚二倍体14031100626
超二倍体2921314151382
合计43216251519108

注：NB：神经母细胞瘤；NSE：神经元特异化烯醇化酶；LDH：乳酸脱氢酶　NB：neuroblastoma；NSE：neuron specific enolase；LDH：lactate dehydrogenase

2.4　治疗情况和疗效

43例患儿均为高危组患儿，确诊后均进行规律治疗、评估和随访。43例患儿化疗的总疗程为1～12个疗程，治疗的过程中肿瘤迅速进展导致部分患儿未完成化疗；5例(11.6%)患儿由于肿瘤进展或复发进行了二次手术。21例(48.8%)患儿进行放疗或MIBG治疗；19例(44.2%)患儿进行了自体造血干细胞移植。

43例患儿中，28例(65%)患儿出现疾病的进展或复发，中位进展时间为13.8个月，15例患儿死亡。亚二倍体组14例患儿中位随访时间14.9个月(2～38个月)，12例(85.7%)出现进展或复发，7例(57.1%)死亡。超二倍体组29例患儿中位随访时间20个月(8.1～51.6个月)，其中16例(55.2%)进展或复发的患儿中，8例(27.6%)死亡(表4)。

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表4

近二倍体NB患儿43例治疗及生存随访情况

Table 4

Treatment and survival follow-up of 43 children with nearly diploid NB

表4

近二倍体NB患儿43例治疗及生存随访情况

Table 4

Treatment and survival follow-up of 43 children with nearly diploid NB

治疗情况总例数进展、复发[例(%)]死亡[例(%)]中位随访时间(月)
仅化疗及化疗＋手术158(53.3)7(46.7)14.6(2.0～37.0)
化疗＋手术＋放疗/MIBG95(55.6)1(11.1)20.1(17.3～38.0)
化疗＋手术＋自体移植76(85.7)4(57.1)26.8(10.0～34.0)
化疗＋手术＋自体移植＋放疗/MIBG129(75.0)3(25.0)39.4(15.0～51.6)

注：NB：神经母细胞瘤；MIBG：间位碘代苄胍　NB：neuroblastoma；MIBG：metaiodoenzylguanidine

2.5　预后及相关因素分析

43例患儿的中位随访时间为18.6个月(2.0～52.6个月)。采用Kaplan-Meier法分析得出的平均EFS时间为24.0个月，1、2、3年EFS率分别为(79.1±6.2)%、(38.9±8.2)%、(18.4±8.1)%，其中亚二倍体组的3年EFS率为17.1%，超二倍体组的3年EFS率为29.8%(图2、图3)。43例患儿平均OS时间为36.5个月，1、2、3年OS率分别为(83.7±5.6)%、(68.4±7.8)%和(52.5±10.2)%。

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图2
近二倍体NB患儿43例的总无事件生存曲线
Figure 2
Survival curve of 43 children with nearly diploid NB with total event-free survival
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注：神经母细胞瘤　NB：neuroblastoma

图2
近二倍体NB患儿43例的总无事件生存曲线
Figure 2
Survival curve of 43 children with nearly diploid NB with total event-free survival
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图3
不同数目染色体组NB患儿的总无事件生存曲线
Figure 3
Survival curve of total event-free survival for NB children with different number of chromosomes
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注：神经母细胞瘤　NB：neuroblastoma

图3
不同数目染色体组NB患儿的总无事件生存曲线
Figure 3
Survival curve of total event-free survival for NB children with different number of chromosomes

根据患儿化疗和手术后是否联合其他治疗分组，仅化疗和手术治疗组15例，联合其他治疗组28例，生存分析发现2组差异有统计学意义(χ2＝7.801，P＝0.005)，2组中位生存时间分别为18.0个月和41.0个月；根据患儿是否进行放疗或MIBG治疗分组，其中放疗或MIBG治疗组21例，非放疗或MIBG治疗组22例，生存分析发现2组差异有统计学意义(χ2＝8.878，P＝0.003)，2组中位生存时间分别为45.1个月和22.7个月(表4)；此外本研究还分析了患儿染色体核型、年龄、性别、肿瘤最大直径、MYCN基因状态、LDH、NSE等和预后的关系，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

对43例患儿的肿瘤最大直径(>10 cm)、MYCN扩增情况、治疗方式进行多因素分析，发现治疗方式是影响OS的独立预后因素(P＝0.022)，与仅化疗和手术相比，联合治疗的患儿的死亡风险低于仅化疗和手术的患儿，HR＝0.288(95%CI：0.099～0.835)。

3　讨论

NB作为儿童时期最常见的颅外实体肿瘤，具有高度分子遗传学和临床特征的异质性[11]。其发生和发展的过程极其复杂，涉及遗传学的多个方面，使得建立相应NB发生的模型相当困难，从而导致其病因学研究举步维艰[12]。而染色体的不稳定性和非整倍体是大多数癌症的典型特征之一，多达90%的实体瘤存在染色体数量或结构的变异[13,14]。近年来，在NB的研究中观察到大量染色体数目和结构的变异，表明了染色体不稳定性在其发生和发展中起重要作用。

据报道，具有非整倍体，尤其是近二倍体肿瘤的患儿常处于较高的分期和分组，具有极强侵袭性且容易出现转移[15]。本研究43例近二倍体NB患儿为Ⅳ期高危组患儿，就诊时常伴2个及以上部位的转移或侵犯，且12例患儿在初诊时伴颅内转移，表明近二倍体NB患儿病情进展迅速，更容易发生转移。Tijhuis等[15]一项关于2 994例基于NB患儿的生物遗传学研究表明，近二倍体患儿的年龄常>18个月，而整倍体变异的患儿年龄偏小。本研究患儿发病年龄平均≥18个月，中位年龄为35.5个月。进一步提示近二倍体患儿发病年龄多≥18个月。

NSE和LDH联合检测对NB的诊断有重要的临床意义，NSE和年龄是NB的独立危险因素，而LDH水平升高与治疗反应差、肿瘤复发进展相关[16,17,18]。但两者与NB之间的生物学机制研究目前还无相应结果[19,20]。本研究发现初诊时近二倍体患儿的LDH明显升高，其中亚二倍体组14例患儿LDH明显升高，均>500 U/L，6例(42.9%)>1 500 U/L，其中1例>10 000 U/L，超二倍体组仅2例(6.9%)>1 500 U/L。染色体的缺失可能导致了相关基因的缺失，从而引起了LDH的明显升高，也使得亚二倍体组患儿的LDH升高明显高于超二倍体组。

随着年龄的增长，细胞遗传学和分子生物学异常使得患儿的预后不良好的比例增加。MYCN基因扩增约占高危神母患儿的20%，常提示预后不良，与染色体异常一起作为预后不良的预测因子[21]。有文献报道将18个月作为预测患儿的染色体倍体和MYCN对其预后的界定值，用于判断NB患儿的预后。研究表明18个月以上的NB患儿，MYCN基因的扩增，预后极差[22]。本研究的43例患儿的年龄均>18个月，9例MYCN基因扩增患儿的中位生存时间为12个月，而MYCN基因不扩增患儿的中位生存时间为32个月，考虑到染色体异常和MYCN基因扩增的双重叠加作用，导致患儿的生存率明显下降。

染色体异常和癌症的相关性使得其预后之间的关联性的研究得以开展，在针对结肠癌和子宫内膜癌等研究中发现非整倍体和患儿预后及恶化相关[23]。Campbell等[24]和Twist等[25]研究发现，大多数原发晚期NB细胞为高超二倍体或整四倍体，预后相对二倍体患儿好，而近二倍体患儿往往提示易复发和预后不良。本课题组前期收治的120例进行染色体核型检测的患儿3年EFS率为48.4%[7]。而本研究43例患儿的3年预期EFS率为18.4%，其中亚二倍体组17.1%，超二倍体组29.8%，进一步提示亚二倍体染色体的缺失明显提高患儿的复发和进展概率，且14例亚二倍体患儿中7例最终死亡，进一步提示染色体缺失患儿的预后差。

分析表明，近二倍体NB患儿多为年龄18个月以上的Ⅳ期高危组患儿，就诊时常伴2个及以上部位转移，3年预计EFS率为18.4%，其中亚二倍体组患儿的预后可能更差，联合放疗或MIBG治疗可延长其生存期。但本中心收治的近二倍体NB患儿数量有限，临床需要继续关注这一群体，开展多中心临床研究，为NB患儿的精确诊断和预后判断提供依据。

临床试验注册：

NCT02992210，NCT02765243

Trial Registration：

NCT02992210，NCT02765243

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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关键词
神经母细胞瘤
近二倍体
超二倍体
亚二倍体
临床特征
预后
染色体核型
中位
MYCN基因