戊二酸血症Ⅱ型(GA Ⅱ)是一种罕见的常染色体隐性遗传脂肪酸氧化代谢障碍性疾病，可分为3型：新生儿期发病伴先天畸形、新生儿期发病无先天畸形、轻型或迟发型^[1]。迟发型患儿可在各个年龄起病，临床表现多样且无特异性。轻者无症状，重者可出现呼吸衰竭^[2,3]。目前为止国内报道较少，个体差异大，可累及多脏器，容易误诊。现回顾性分析深圳市儿童医院收治的1例迟发型GA Ⅱ患儿的临床资料，以提高临床医师对本病的认识。

患儿，女，13岁8个月，因"乏力伴消瘦1个月，发现肝功能异常10 d"入院。患儿入院1个月前无明显诱因出现乏力，体力劳动后明显，休息可减轻，进行性加重，伴体质量进行性降低，从37 kg降至31.8 kg，食欲差。病程中有间断呕吐，进食后明显，伴腹痛，腹上区痛为主。起病0.5个月后至外院就诊，血清丙氨酸转氨酶(ALT) 66 IU/L，天冬氨酸转氨酶(AST) 209 IU/L，乳酸脱氢酶(LDH) 1 467 U/L，肌酸激酶(CK) 780 U/L。胃镜检查提示胆汁反流性糜烂性胃炎。予"还原型谷胱甘肽、奥美拉唑、营养支持等"治疗无效，复查血清ALT 262 U/L，AST 551 U/L，LDH 2 616 U/L，CK 2 484 U/L，转至深圳市儿童医院。

既往患儿体健，无肝炎患者密切接触史，无输血史，否认家族中有类似症状患者及遗传病史。父母非近亲婚配，第1胎，第1产，足月顺产，否认出生时抢救窒息史，智力和运动发育与同龄儿相仿，按计划疫苗接种。

入院体格检查：体温36.0 ℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血压121/88 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，经皮血氧饱和度98%，体型消瘦，神志清楚，全身皮肤及黏膜无黄染，无肝掌及蜘蛛痣，呼吸平顺，节律规则，双肺呼吸音清，未闻及啰音；心音有力，律齐，未闻及杂音；肝右肋下平脐，质韧，触痛，四肢及躯干感觉正常，腓肠肌压痛明显，四肢肌力4级，肌张力正常。

入院后予还原型谷胱甘肽、奥美拉唑静脉输注等治疗。同时完善相关检查。患儿肌力仍进行性减低，四肢远端肌力正常，近端肌力减低，1级，双侧膝反射减弱。住院第3天患儿出现呼吸困难，胸闷明显，吞咽及咳嗽反射弱，转儿童重症医学科(PICU)监护治疗，行气管插管机械通气。复查血清ALT 377 U/L，AST 3 601 U/L，LDH 7 230 U/L，CK 15 353 U/L，肌红蛋白3 254.0 μg/L，血氨80.9 μmol/L，乳酸7.29 mmol/L，总胆红素68.6 μmol/L，结合胆红素40.1 μmol/L，血糖1.9 mmol/L。行血浆置换治疗共5 d。液相串联质谱法血液氨基酸及酰基肉碱谱分析提示短、中及长链酰基肉碱升高，肉豆蔻烯酰肉碱0.406 μmol/L(参考值0～0.22 μmol/L)，肉豆蔻二烯酰肉碱0.089 μmol/L(参考值0～0.05 μmol/L)，棕榈烯酰肉碱0.639 μmol/L(参考值0.02～0.39 μmol/L)。尿有机酸分析未见异常。血/尿淀粉酶、尿铜正常范围。住院期间2次脑脊液(入院第3天及入院2周)常规、生化检查及培养未见异常。血液自身免疫性周围神经病检查、乙酰胆碱受体抗体及自身抗体谱未见异常。

腹部超声显示肝肋下平脐，肝实质回声增强、增粗、欠均。腹上区CT平扫＋增强扫描提示肝脏密度弥漫减低，CT值约-45 HU(亨氏单位)。颅脑及脊柱磁共振(MR)平扫增强及股四头肌MR未提示明显异常。双下肢肌电图提示各肌肉运动单位电位(MUP)波幅高、相位增多、时程延长，提示肌肉病损，近端重。

右股外侧肌肌肉活检提示轻度肌损害改变，考虑脂质沉积性肌病(图1)。肝活检提示肝细胞脂肪变性(图2)。

点击查看大图

图1

迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿右股外侧肌肌肉活检病理　A：肌纤维内可见大小不一的脂质空泡(HE染色，×100)；B：患儿肌纤维内可见脂质颗粒沉积(ORO染色，×200)

Figure 1

Pathological findings from right vastus lateralis muscle biopsy in a child with late-onset glutaric acidemia type Ⅱ　A：varying sizes lipid vacuoles within muscle fibers (HE staining，×100)；B：lipid droplets depositing within muscle fibers (Oil-Red-O staining，×200)

点击查看大图

注：ORO：油红O　ORO：oil-Red-O

图1

迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿右股外侧肌肌肉活检病理　A：肌纤维内可见大小不一的脂质空泡(HE染色，×100)；B：患儿肌纤维内可见脂质颗粒沉积(ORO染色，×200)

Figure 1

Pathological findings from right vastus lateralis muscle biopsy in a child with late-onset glutaric acidemia type Ⅱ　A：varying sizes lipid vacuoles within muscle fibers (HE staining，×100)；B：lipid droplets depositing within muscle fibers (Oil-Red-O staining，×200)

点击查看大图

图2

迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿肝活检病理　肝组织见肝细胞脂肪变(HE染色，×200)

Figure 2

Pathological findings from liver biopsy in a child with late-onset glutaric acidemia type Ⅱ　Liver tissues showed hepatocyte steatosis (HE staining，×200)

点击查看大图

图2

迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿肝活检病理　肝组织见肝细胞脂肪变(HE染色，×200)

Figure 2

Pathological findings from liver biopsy in a child with late-onset glutaric acidemia type Ⅱ　Liver tissues showed hepatocyte steatosis (HE staining，×200)

基因检测采用全外显子二代测序，一代验证(北京金准医学检验所用)，患儿ETFDH基因存在一处纯合突变c.250G>A(p.A84T)，提示GAⅡ。家系验证证实父母均为电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因c.250G>A杂合突变携带者。加用维生素B₁(30 mg，2次/d)及B₂(15 mg，2次/d)、左卡尼汀(2 g，1次/d)、辅酶Q10(10 mg，3次/d)口服，治疗后患儿肝功能好转，血清转氨酶、CK、乳酸、血糖等生化指标逐渐恢复正常，咳嗽反射、吞咽反射逐渐恢复，四肢肌力恢复至V级，腱反射可引出。机械通气23 d，PICU住院治疗1个月后转入普通病房。继续予口服维生素B₂、左卡尼汀、辅酶Q10支持治疗，配合康复训练。1周后带药出院，出院时体质量31 kg。出院3个月后随访，患儿规律口服维生素B₂(20 mg，3次/d)，未再出现乏力等不适症状。本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：深儿医伦审(文章)2019(015)号]，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

GA Ⅱ是由于编码线粒体的电子转运黄素蛋白(ETF)α或β亚单位和ETFDH的基因先天缺陷或突变引起的多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏，导致线粒体内脂肪酸β氧化受阻，能量供应障碍，中间代谢产物积累，引起肌病、肝病或多器官功能损害。Przyrembel等^[4]在1976年首次报道本病。迟发型GA Ⅱ临床表现复杂多样。年长儿及成人患儿常起病隐匿，早期症状无特异性，常以肌无力、肌肉痛、运动耐力下降、脂肪肝、低血糖、肝功能异常、血清肌酸激酶不同程度升高，急性期可伴代谢性酸中毒、低酮性低血糖、高脂血症等代谢紊乱。患儿常合并脂肪肝、脂质沉积性肌病等^[2,3,5]，容易误诊为多发性肌炎、吉兰-巴雷综合征、肝炎等疾病^[6,7]。

本例患儿病初疑诊消化道疾病，治疗无效，后出现进行性近端肌无力和肝损害，伴呼吸困难，曾考虑为吉兰-巴雷综合征。患儿血清转氨酶、肌酸激酶短时间内迅速增高，伴低血糖、代谢性酸中毒、血氨及胆红素增高，考虑肝衰竭。梁雁等^[1]报道了1例12岁女性患者，病初表现为肌无力，曾误诊为"脑白质病"，予泼尼松治疗数年，停药后肌无力加重，伴呕吐、意识障碍，最终经尿有机酸分析诊断。吴娜等^[2]报道1例32岁男性患者，反复乏力，全身酸痛，曾误诊为"横纹肌溶解"，予血液透析后仍有乏力，最终经肌活检病理诊断。崔亚杰等^[5]报道1例11岁男性患儿，双下肢肌无力，意识障碍，伴肌肉疼痛，曾疑诊"重症肌无力、多发性肌炎"，予泼尼松、复合B族维生素治疗，症状改善，停药后反复，最终通过基因分析诊断。杨艳玲等^[8]报道了3例患儿曾疑诊为"心肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、周期性麻痹、肝炎"等疾病，接受激素、丙种球蛋白、保肝等治疗无效。

GA Ⅱ确诊需要借助实验室检查：(1)血液氨基酸及酰基肉碱谱分析和尿有机酸分析。典型患儿血液多种短、中和长链酰基肉碱升高，尿液戊二酸、乙基丙二酸、辛二酸等多种有机酸升高^[2,3]。(2)肌肉病理检查，GA Ⅱ患儿常有肌肉脂质沉积，脂质沉积性肌病是本症的病理特征之一。典型患儿肌纤维内大量脂滴沉积，以Ⅰ型肌纤维受累为主，改良Gomori三原色染色可见破碎肌红纤维，电镜下可见脂质沉积性肌病的病理改变^[9]。(3)基因检测：ETF的α和β亚单位分别由ETFA和ETFB基因编码，ETFDH由ETFDH基因编码。从GA Ⅱ患儿受累基因概率上看，ETFA、ETFB、ETFDH的基因突变频率分别为27%、27%和47%，提示ETFDH缺陷突变在迟发型GA Ⅱ中最常见^[10,11]。我国南、北方人群存在突变差异。南方人群以c.250G>A为高频突变热点^[12]，北方人群以c.770A>G和c.1227A>C为突变热点^[9]。

迟发型GA Ⅱ是可以治疗的遗传代谢病，对不明原因的肌肉病、肝病、代谢紊乱患儿，应及早进行血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、肌活检及ETFA、ETFB和ETFDH基因突变检测。值得注意的是，本例患儿未检测出有机酸尿症，提示迟发型GA Ⅱ患儿可能仅在病情加重时出现有机酸尿症，而在发作间期生化代谢分析结果可能正常^[2]。本例患儿血液多种酰基肉碱升高，肌活检提示脂质沉积性肌病，最后通过ETFDH基因检测诊断迟发型GA Ⅱ。

大剂量维生素B₂可改善患儿临床症状，早期治疗能够改善预后^[1]。对伴辅酶Q10缺乏的迟发型GA Ⅱ患儿，辅酶Q10与维生素B₂联用可改善症状。可静脉输注葡萄糖，予左卡尼汀和甘氨酸，促进有毒酸性代谢物质排出，尽快纠正代谢性酸中毒^[2]。本例患儿因为肝衰竭进行了血浆置换治疗，同时补充维生素B₂、左卡尼汀及辅酶Q10。患儿肌力恢复，肝功能等各项生化指标恢复正常，带药出院。

综上，迟发型GA Ⅱ临床表现缺乏特异性，早期容易被误诊。对临床上迅速进展、以近端肌无力为特点的肌病，尤其伴随肝损害、血清CK增高、高血氨、低血糖、代谢性酸中毒等代谢异常的患儿，应高度怀疑本病，并尽早进行血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、肌活检和基因检测，争取早期明确诊断，给予补充维生素B₂等治疗。