对于血液肿瘤患儿，疾病本身和化疗均可导致其免疫功能受损。免疫功能受损程度与患儿年龄呈负相关，且在诱导期和巩固治疗期抑制作用最强，而维持期则相对缓和^[3]。

研究显示，化疗结束时，绝大多数急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的淋巴细胞绝对计数低于正常值，65%的患儿血淋巴细胞绝对值要在停药1个月后恢复至正常；但B淋巴细胞功能恢复较为缓慢，血清免疫球蛋白水平恢复至少需6个月^[1,3,4]；一部分患儿即使在结束化疗后1年，仍表现出一种或多种免疫球蛋白亚型或特异性抗体滴度异常^[5]。因此，一般认为，化疗结束后至少需要6个月，机体免疫系统才能逐渐恢复并对疫苗产生足够的免疫应答。化疗对儿童血液肿瘤康复者细胞免疫功能的损伤以其CD4^＋T淋巴细胞减少最为显著。CD4^＋T淋巴细胞的增殖、恢复主要通过2种途径，一种为胸腺依赖性途径，主要产生高分子量的CD₄₅RA亚型，即naïve T淋巴细胞，因疾病本身和化疗会损伤到胸腺，因而naïve T淋巴细胞恢复很慢，这也是机体在化疗结束早期无法对疫苗产生足够应答的重要原因之一；另一种为非胸腺依赖性途径，主要产生低分子量的CD₄₅RO亚型，即记忆T淋巴细胞，在化疗期间及化疗结束时，几乎所有的T淋巴细胞均表达CD₄₅RO，这些细胞在再次接触到某些抗原时可迅速增殖，从而对机体产生保护。有研究认为，化疗结束后6个月内，CD4^＋T淋巴细胞数量恢复水平与年龄呈负相关^[2,3,6,7,8]。

造血干细胞受者的免疫抑制程度因其基础疾病、移植前治疗、移植前预处理、移植后免疫抑制药物使用、是否存在移植物抗宿主病(GVHD)的不同而有所差异。研究表明，接受HSCT的患者几乎完全丧失对疫苗可预防性疾病的保护性免疫，如麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎病毒和破伤风等^[2]。不同移植方式的免疫重建速度也不同，自体HSCT患儿免疫功能改变程度较轻，可在几个月内进行免疫重建，而异基因HSCT受者免疫重建可能需要1年或更长时间。

HSCT后，血液中功能性中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞计数在2～3周后即可恢复，但其正常免疫功能的恢复大约需要2个月；而淋巴细胞数量和功能的恢复则更为缓慢，尤其对于那些胸腺功能因年龄或移植前治疗而受损的患儿。一般而言，CD4^＋T淋巴细胞在移植后1～3个月均保持低水平(<200 cells/μL)，无慢性GVHD的患儿CD4^＋T淋巴细胞恢复至正常至少需要1年，而发生慢性GVHD的患儿免疫重建可推迟至数年；CD8^＋T淋巴细胞恢复至少需要6个月^[2,9]；B淋巴细胞在移植后1～3个月同样维持在极低水平，移植后3～12个月恢复，恢复至完全正常通常需要12～24个月。

随着单克隆抗体、小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂的发展与应用，许多肿瘤患者的预后已得到显著改善，但这同时也对疫苗接种策略的成功提出巨大的挑战。

近年来抗CD₂₀单克隆抗体，如利妥昔单抗被广泛应用于CD₂₀阳性的B淋巴细胞淋巴瘤和ALL患儿，并取得较好疗效，但大量研究表明，抗CD₂₀单克隆抗体可导致正常B淋巴细胞的快速和长时间耗竭，长期使用甚至可导致低丙种球蛋白血症，从而严重损害机体体液免疫功能，而B淋巴细胞数量的恢复在治疗结束后6～9个月才开始，恢复至正常水平则需要9～12个月^[10,11]，在此期间，机体无法对疫苗产生充分的反应。虽然大多数研究数据均是通过利妥昔单抗获得的，但作者认为其他抗B淋巴细胞抗体的作用及对免疫的影响是相似的。

然而，小分子抑制剂，如哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂依维莫司或替西罗莫司似乎可以增强机体免疫反应^[12]。同样的，免疫检查点阻断剂如针对程序性死亡受体1(PD1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)的单克隆抗体，考虑到他们的作用机制，免疫检查点抑制剂可能会增强而不是减少免疫反应，甚至可以安全地作为疫苗佐剂进行探索^[13]。

乙型肝炎疫苗属基因重组疫苗，具有很好的安全性。研究表明，80%以上儿童血液肿瘤康复者血清乙肝抗体呈阴性^[15]，因而其较同龄健康人群更易感染乙型肝炎病毒并发展为慢性肝病。但化疗后，开始乙型肝炎疫苗接种的时间尚未统一。美国疾病预防控制中心(1993)建议在化疗结束后3个月进行再接种^[16]；而英国建议只对血清阴性的高危人群进行复种^[17]，如Esposito等^[18]建议间隔3个月给予2剂增强剂量，而不管是否存在流行病学风险；澳大利亚预防接种指南(2018)则提出对已经完成化疗并在确诊前已接受完整基础疫苗接种的患儿予单一加强剂量的乙肝疫苗接种^[19]。

对于接受HSCT的患儿，因为目前普遍认同至少需要6个月机体才能获得完全的免疫应答，所以接种开始时间较为统一，但具体接种方案仍有差异。一部分指南建议，在移植后6、7、8、18个月给予4次双倍剂量(20 μg)^[20]；另一些指南建议，在移植后6～12个月内接种3次，如仍无法获得理想的抗体滴度，再追加3剂^[14,21]。此外，为减少疫苗接种次数，有条件地区推荐使用6合1疫苗[即包括百白破、脊髓灰质炎、B型流感嗜血杆菌(Hib)和乙型肝炎]。需注意的是，儿童血液肿瘤康复者再次接种乙肝疫苗后，虽然血清抗体转阳率可达到70%以上，但其抗体水平下降速度较普通人快，应定期检测血清乙肝抗体水平并及时给予再接种^[22]。

流感作为一种急性呼吸道传染病，每年可引起季节性流行，世界范围内每年因流感死亡的人数达数十万，而儿童是流感的高危人群^[23]，流感疫苗接种是最有效的预防方式。目前可供选择的流感疫苗包括三价灭活疫苗和减毒活疫苗，而标准三价灭活流感疫苗较减毒活疫苗具有更好的安全性和免疫原性，可更好地为免疫低下患儿提供保护^[24]，故目前推荐使用灭活流感疫苗。

对于接受化疗的患儿，美国儿科学会(AAP，2009)建议在化疗结束后至少3～4周且外周血粒细胞和淋巴细胞计数>1×10⁹/L时进行接种；而对于接受抗B淋巴细胞抗体治疗的患儿，因其可在6～12个月内抑制机体对接种疫苗的反应^[25,26]，需延长至化疗结束后至少6个月进行接种^[1,3]。而对于接受HSCT的患儿，接种间隔最好不少于6个月^[27,28,29]。但在流感暴发期间，HSCT后4个月即可考虑接种^[14,30]。与其他健康儿童一样，所有儿童血液肿瘤康复者均应终身保持每年接种1剂三价灭活流感疫苗。

Hib疫苗属多糖结合疫苗。研究发现，42.6%的儿童血液肿瘤康复者血清抗Hib抗体阴性^[31]，故感染风险高。健康儿童的Hib接种计划包括3剂Hib结合疫苗，分别在出生后2、4和6个月时进行接种。对于儿童血液肿瘤康复者，目前指南推荐，化疗结束后3个月开始恢复接种Hib疫苗^[2,3,14,32]。对于HSCT后患儿，IDSA指南建议(2013年)，可在HSCT后6～12个月开始，接种3剂Hib结合疫苗，每剂间隔1个月；当然，为减少疫苗接种次数，如有6合1联合疫苗，可在移植后6个月开始，给予3剂6合1疫苗，并在移植后18个月给予1剂增强剂量^[9,14]。

MMR疫苗属减毒活疫苗，如使用不当，可能对免疫受损个体产生严重的不良反应。然而，研究表明，相当数量的儿童在完成化疗后失去先前存在的对麻疹、腮腺炎、风疹的体液免疫^[33]，因此，在合适的时间有必要对这部分血清学阴性的儿童进行MMR疫苗接种^[1]。

对于从未接种过MMR疫苗的患儿，在治疗结束后3个月内不建议接种MMR疫苗；而对于化疗前已经接种过的儿童，可在化疗结束后6～12个月按照当地健康儿童的预防接种计划继续接种，而对接受抗B淋巴细胞抗体治疗的患儿接种开始时间应延长至12个月后。但在疾病暴发流行期间，若患儿与确诊的麻疹患者有过密切接触，需积极接受被动免疫，即在接触72 h内接受1剂特异性免疫球蛋白^[2,3,33,34]。

HSCT后患儿，MMR抗体滴度呈逐渐下降趋势^[35]。目前指南建议在满足上述减毒活疫苗接种条件的情况下，给予1剂MMR联合疫苗，但对于接种剂量仍存在争议，部分专家建议间隔1个月给予2剂MMR疫苗^[2,9,14,22]。

水痘疫苗属减毒活疫苗，仅适用于对水痘没有免疫保护的个体^[1,14]。对于血清抗体阴性的患儿，如果在开始化疗或HSCT之前，机体尚未处于免疫抑制状态，且按计划至少4周后才会开始免疫抑制治疗时，可以考虑先接种1剂水痘疫苗^[36,37]。对于完成化疗且血清学阴性的患儿，建议在化疗结束后至少3个月接种水痘疫苗，而接受抗B淋巴细胞抗体治疗的患儿应延长到至少12个月后^[1,2,38,39]。对于带状疱疹疫苗，不仅是减毒活疫苗且其病毒水平是水痘疫苗的14倍，因此，目前指南均不推荐血液肿瘤儿童使用^[14,36]。

接受HSCT后的康复者，如无慢性GVHD、未使用免疫抑制剂及CD4^＋T淋巴细胞计数大于0.2×10⁹/L且血清学抗体阴性，可在HSCT后24个月开始进行水痘疫苗接种，共2剂，2剂之间间隔2个月^[14,22,36]。此外，也有研究显示，HSCT后1、2和3个月分别给予患儿一剂热灭活水痘疫苗，也可取得较好的预防效果，但这种灭活疫苗目前国内暂无法获^[1,40]。

血液肿瘤患儿B淋巴细胞功能低下，是侵袭性肺炎球菌感染的高风险人群。目前广泛使用的肺炎球菌疫苗主要有2种，一种是非T淋巴细胞依赖性的23价肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)，虽无法产生免疫记忆，但其可覆盖多种重要的肺炎球菌血清型；另一种是T淋巴细胞依赖性的7价和13价肺炎球菌结合疫苗(PCV)，研究表明重复接种这2种PCV可产生抗体增强效应^[1]。

美国疾病预防控制中心和英国"绿皮书"均建议，化疗结束后3～6个月开始，先接种PCV13或PCV7，并在间隔至少8周后给予1剂PPSV23，从而发挥PPSV23覆盖多种血清型的优势，但此种策略对血液肿瘤患儿效果如何尚不清楚^[1,2,3]。

对于接受HSCT后的患儿，指南建议，从移植后3～6个月开始，接种3剂PCV13，每剂间隔1个月；并在移植后12～18个月接种1剂PPSV23^[20,21]；如患儿存在慢性GVHD，因其对非结合疫苗缺乏反应，最后一次PPSV23应更改为PCV13^[36]。一系列初始接种后，应对血清肺炎球菌抗体滴度进行检测以指导后续的疫苗接种^[2,9]。

百白破疫苗属灭活疫苗。目前有关化疗后儿童百白破疫苗接种有效性尚不明确。有研究表明，在化疗结束后3、6、9个月开始接种均可获得保护性抗体，且抗体水平间差异无统计学意义。因此，为减少化疗结束与再接种之间的间隔，可于化疗结束后3个月开始接种^[3,14,41]。

接受HSCT后的患儿会丧失对破伤风和白喉的免疫(移植后2年内抗体均阴性)。因此，从移植后6～12个月开始，接受3剂百白破疫苗(每剂间隔1个月)，并可在移植后18个月给予1剂增强注射^{[2,9,20,21,22,36]}。

目前可供选择的脊髓灰质炎疫苗包括脊髓灰质炎减毒活疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗，而灭活脊髓灰质炎疫苗具有更好的安全性，故目前推荐使用灭活脊髓灰质炎疫苗。

对于化疗前未接种或未完全接种脊髓灰质炎疫苗的患者，建议在化疗结束后3个月开始或继续灭活脊髓灰质炎疫苗接种；对于化疗前已经完成基础接种的患儿，建议在化疗结束后3个月给予1剂增强剂量^[2,42]。

HSCT后患儿应从移植后6～12个月开始，接受共3剂灭活脊髓灰质炎疫苗接种，每剂间隔1个月，并在移植后18～24个月接受1剂增强剂量^[20]。为减少疫苗接种次数，可以使用6合1(百白破、脊髓灰质炎、Hib、乙型肝炎)疫苗。