自20世纪40年代末，随着DTwP的使用，美国百日咳流行程度在过去几十年里一直很低，百日咳疫苗的接种使百日咳发病率大幅度下降，其发病率从20世纪40年代早期的157/10万下降至1973年的不足1/10万^[7] 。现已明确，百日咳自然感染和免疫接种均不能产生终身免疫。每隔3～5年美国仍会出现一次百日咳流行。2004年、2005年、2010年、2012年、2014年美国先后发生多次大规模百日咳疫情^[7]，其中2012年华盛顿州百日咳流行期间其发病率高达37.5/10万，与前一年相比，发病率升高了13倍；2014年加州百日咳暴发，报告病例数达9 935例，超出了2010年百日咳暴发期间报告病例数9 000例。此外，非洲、欧盟、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本等国家均有百日咳再现报道^[1,8]。

自1997年我国贵州省百日咳暴发以来，近年新疆、山东、重庆、广东、陕西等地持续的流行病学监测数据显示，我国百日咳发病率有明显升高趋势^[9]。我国百日咳再现的研究报道也越来越多，Zhang等^[10]报道山东省2009年至2017年百日咳发病率增加了16.8倍，Fu等^[11]研究证实了上海市婴幼儿百日咳再现并发现家庭传播是该类人群的主要感染方式。近年国内百日咳家庭聚集病例的报告屡有发生^[12]。2018年Huang等^[13]报道了一起天津小学校园百日咳暴发疫情，共确诊学生病例116例，罹患率高达30.29%，暴发持续88 d，其中发病率最高班级的病例达68.42%。我国近年百日咳报告例数呈显著增加趋势，如2014年全国报告百日咳3 408例，2015年6 558例，2018年22 057例，2019年则高达30 727例，报告例数呈大幅度增高^[14]。

血清流行病学资料显示，我国百日咳发病可能被低估^[15,16]。2016年12月贵州省605份健康人血清百日咳毒素抗体IgG(PT-IgG)水平检测结果发现，已接种百白破疫苗的0～3岁人群PT-IgG浓度随接种时间推移而下降，末次接种疫苗后5个月时已降至3.61 IU/mL，2～3年后降至2.19 IU/mL，没有达到应有的保护水平，已接种疫苗免疫的人群仍可感染百日咳^[17]。荆小袁和陆敏^[18]对上海地区372名0～18岁儿童血清PT-IgG水平的检测发现，无典型痉挛性咳嗽的儿童感染百日咳的现象普遍存在，尤其以10～12岁儿童最为常见，提示该类人群往往经历过亚临床感染或隐匿性感染，同时也是引起婴幼儿感染的不可忽视的潜在传染源。

近期国内进行的上海市虹口区青少年人群中百日咳血清抗体水平监测提示，目前百日咳疫苗免疫接种程序对青少年不具有持久的保护作用^[19]。国外研究表明，儿童时期接种DTwP疫苗的青少年在百日咳暴发期间较接种DTaP疫苗的青少年会受到更多的保护^[20]，提示既往使用的DTwP疫苗免疫效力优于现行应用的DTaP疫苗^[21,22]。申英杰等^[23]对新生儿脐带血百日咳毒素PT-IgG抗体水平的流行病学调查结果显示，419例新生儿中293例(69.9%)未检测到血清PT-IgG(<5.0 IU/mL)，剩余126例检测出抗体的新生儿中只有13例抗体水平≥40 IU/mL，达到具有免疫保护水平的抗体浓度要求，也就是说96.9%(406/419例)的新生儿缺乏有效的保护性抗体水平，也间接反映出目前绝大多数育龄妇女的百日咳血清抗体水平亦达不到免疫保护水平，一旦母亲感染，极易传染小婴儿。2010年至2015年加拿大艾伯塔省进行的一项队列研究表明，DTaP疫苗接种后1年疫苗保护效力为90%，1～3年为81%，4～7年为76%，8年或8年以上为37%^[24]。而另一项来自安大略省的基于人群疫苗有效性的病例对照研究提示，在疫苗接种的第1个10年显示出很好的保护效力，此后保护效力快速降低，研究发现疫苗效力的降低与当地高中学生人群的校园百日咳疫情暴发相吻合^[25]。可见DTaP疫苗接种后的有效性与免疫效力随着接种时间的延长也会逐渐下降，不能获得终身免疫。

现行DTaP接种依从性优于DTwP，但免疫效力低于DTwP，通过加强接种DTaP可获得更长久的保护效果，也可避免DTwP接种产生的不良反应。一般认为DTaP免疫效力能够维持5年左右，因此在学龄儿童或者青少年人群中进行加强免疫接种能够提高人群免疫水平，减少疾病传播。我国现行的免疫接种程序，百白破疫苗是在3、4、5月龄接种3剂基础免疫，然后在18～24个月龄进行1剂加强免疫，共4剂^[26]。一般疫苗接种5年后免疫力逐渐衰退，如果未进行加强接种，6～7岁后易再次感染百日咳，国内一项持续性咳嗽儿童百日咳临床多中心调查研究结果显示，尽管儿童及青少年普遍接种百白破疫苗，百日咳鲍特菌仍是儿童持续性咳嗽的一个重要致病因素，其原因主要为疫苗接种产生的免疫效力不持久，在4剂次的接种后没有进行加强免疫^[27]。以美国为例，除5剂次的常规接种(2、4、6、18个月龄及4～6岁)外，美国妇产科医师学会与美国助产士学会共同推荐孕27～36周的母亲接种疫苗^[28]，以便胎传抗体能够输送到新生儿体内，从而使婴儿早期得到有效保护，并且新生儿出生后所有家庭成员及其看护人员均需要进行加强接种，这使所有与新生儿有接触机会的家庭成员均接种疫苗，对刚出生的新生儿形成了一个保护环，被称为"蚕茧式"保护策略。提倡这一策略的理由是尚未接种疫苗的小婴儿一旦感染，易出现严重并发症，甚至出现致死性病例。Witt等^[29]对美国加州既往接种过百白破疫苗并经历百日咳疫情暴发的263 496例8～20岁人群的研究发现，接种1剂次或1剂次以上的DTwP疫苗可以显著增强后续DTaP的免疫持久性，注射5剂次DTaP者百日咳的发病相对风险与只注射1剂次DTwP者相对风险相当，经历6剂次DTaP接种后，疾病的相对危险度明显下降。与传统的DTwP疫苗相比，DTaP疫苗的免疫持久性与免疫效果明显降低。因此应考虑为青少年加强接种DTaP，以减少未来社区百日咳的流行。

疫苗的接种改变了目前百日咳流行病学特征，疫苗接种前百日咳主要见于1～9岁儿童，一般认为自然感染获得的免疫力较持久，疫苗接种由于系非自然感染，抗体滴度一般在5年后逐渐衰减，免疫力并不持久，因此疫苗接种后百日咳流行模式已经由既往的儿童-儿童模式改变为青少年(成人)-儿童模式^[30]。并且既往进行过免疫接种的年长儿童、青少年及成人可呈亚临床表现或隐匿性感染，常缺乏痉挛性咳嗽及"鸡鸣样"回声的典型表现，但其传染性仍然很强，成为不易发现的潜在传染源，这一特点在灵长类动物狒狒的模型研究中已经得到证实^[6]。

儿童百日咳鲍特菌临床治疗一般首选大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、红霉素、罗红霉素等，少数2个月龄以上的耐药病例可以选择磺胺药复方磺胺甲唑片^[30]，1994年美国亚利桑那州首次报道了耐红霉素百日咳杆菌菌株，国内山东、陕西省2013年分别报道了耐红霉素药菌株，Yang等^[31]对北京地区2013年至2014年百日咳菌株的耐药性监测发现，百日咳鲍特氏菌对红霉素的耐药率高达91.9%。近期郭丽茹等^[32]对分离得到的18株百日咳鲍特菌进行红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、克林霉素药敏试验研究，发现只有1株对所有抗生素敏感，剩余17株对其他抗生素均有不同程度耐药，其中红霉素耐药率高达94.44%。耐药菌株的出现也是导致百日咳再现的重要原因。

近年的研究显示，自20世纪40年代疫苗用于预防百日咳以来，由于疫苗所造成的自然选择压力，促成了百日咳鲍特菌的适应性变化，产生了细菌变异。国外已有报道与现行疫苗不同的菌株基因型，如ptxA1、ptxP3、prn2等^[33]，近期澳大利亚学者也报道了百日咳杆菌黏附素(Prn)及丝状血凝素(FHA)阴性菌株的发现^[34]。一项国内的对1970年至2014年中国百日咳鲍特菌对红霉素药物敏感性及细菌毒力基因型改变的研究发现，1970年百日咳流行毒株为ptxA2/ptxC1/ptxP1/prn1/fim2-1/fim3-1/tcfA2，与疫苗毒株基因型完全匹配，但自2000年以后百日咳流行毒株为ptxA1/ptxC1/ptxP1/prn1/fim2-1/fim3-1/tcfA2，与疫苗毒株基因型出现不匹配现象，早期的ptxA2被近年的ptxA1取代，细菌的变异导致耐药的产生，20世纪70年代和2008年分离的百日咳杆菌对大环内酯类药物均敏感，而2013年至2014年发现百日咳鲍特氏菌对大环内酯类耐药率竟高达91.9%，该研究发现除1株菌株外，所有红霉素耐药株含有23S rRNA基因A2047G突变^[31] 。最近Xu等^[35]通过对167株百日咳分离菌株进行全基因组测序和系统发育分析研究发现，在中国的ptxP1分离株中发现1种新的fhaB3等位基因，其突变率是全球ptxP1-ptxa1 B．百日咳群体的5倍。研究结果表明，中国百日咳的进化可能由疫苗和抗生素的选择压力驱动，由此引起疫苗预防效力降低与抗生素耐药的产生，因此非常有必要对中国百日咳鲍特菌的细菌变异进行进一步的监测^[2,35]。

由于百日咳细菌培养难度高，核酸检测开展的单位较少，血清抗体检测尚无统一标准，长期以来，各国百日咳诊治指南均强调，咳嗽2周以上才考虑百日咳，并且强调痉挛性咳嗽等典型表现，诊断对典型症状的依赖程度很大。随着近年对百日咳再现的重视，发现随着疫苗接种，百日咳流行特征已经发生显著变化，基于临床症状的百日咳诊断标准存在很大缺陷，必然存在部分漏诊，故近年实验室诊断越来越受到重视。临床中发现有流行病学接触史的无痉挛性咳嗽的轻症患者中，一部分可以通过实验室检测作出诊断，而关于非典型痉挛性咳嗽病例中百日咳鲍特菌感染的研究越来越多，一定程度上使既往无法诊断的这部分百日咳病例得到明确诊断。如Principi等^[36]报道了96例已经接种3剂次DTaP疫苗的学龄儿童因出现持续性咳嗽而被确诊为百日咳，Lee等^[37]研究发现百日咳已经成为韩国青少年与成人持续性咳嗽的主要原因之一。吴丹遐等^[38]对106例慢性咳嗽患儿百日咳鲍特菌咽拭子培养、核酸、血清抗体检测的研究结果发现，慢性咳嗽患儿中的百日咳并不少见，并且这类患儿常缺乏典型百日咳患儿的痉挛性咳嗽，易漏诊。所以，随着疫苗接种后百日咳流行规律发生改变，目前对百日咳的诊断不能过度依赖经典的痉挛性咳嗽表现，对疑似病例需要尽早进行实验室检查，以减少漏诊。

百日咳再现不可忽视的原因之一与当前的重视程度与监测手段及制度的完善度有关。目前全球最完善的百日咳监测系统首推欧洲监测系统(TESSy)，以最新发布的2017年欧洲疾控中心(ECDC)监测数据为例，2017年29个欧盟成员国共上报病例数42 242例，其中实验室确诊病例38 777例(92%)，德国、荷兰、波兰、西班牙、英国共占上报病例总数的76%，该年欧盟平均百日咳发病率9.4/10万，与过去3年基本持平，其中1岁以下人群发病率为53.9/10万，提示目前欧洲百日咳发病形势仍然非常严峻^[39] 。国内天津市最早建立了相对完善的监测体系，从天津市的监测数据来看，自2010年以后，天津市百日咳疫情有明显回升，2017年天津市百日咳发病率为4.28/10万，明显高于全国报告的平均发病率0.75/10万，较全国平均水平高5.7倍，与天津市2009年发病率(0.16/10万)相比上升了25.8倍^[40]。更进一步详细数据揭示了当前百日咳流行特征的演变，监测发现家庭聚集病例的存在^[41] ，发现年长儿童、青少年及成人病例增多，也发现证实并报道了国内首起校园百日咳暴发，成功展现了国内百日咳再现的详实数据资料^[40] 。2005年至2014年深圳市的监测数据发现，深圳市2009年百日咳发病率为1/10万，2014年升高至2.02/10万，2015年维持在5.29/10万，2016年为4.59/10万，监测发现小婴儿病例较多，近年成人病例显著增多^[42]，因此预计随着监测系统的完善与临床医师的重视，国内百日咳报告病例数会逐年升高，这一点已经通过最近几年的全国报告数据得到证实^[14]。

综上所述，百日咳再现原因复杂，不可单纯归咎于疫苗质量问题。疫苗接种以后由于自然感染病例减少，产生的抗体水平不足，人群群体免疫水平较疫苗接种前的时代下降，母体内胎传给新生儿的抗体滴度降低，使小婴儿早期免疫水平不足，以上因素引起百日咳流行特征发生改变。当前疫苗接种的免疫持久性不如疫苗接种前的年代，DTaP的免疫效力不如早期使用的DTwP，进一步降低了疫苗接种的免疫持久性，免疫接种次数不足使得儿童青少年、成人发病率增高。此外，抗生素耐药，疫苗引起的细菌自然选择压力促发的细菌基因变异，社会意识与医务人员认识水平的提高，诊断标准的改进与监测系统的不足均是百日咳再现不可忽视的原因。