发作性睡病是临床少见的睡眠-觉醒节律障碍性疾病，表现为白天反复发作的不可遏制的睡眠，常伴猝倒发作、睡眠瘫痪及入睡前幻觉。临床医师对发作性睡病的认识不足是导致误诊和延迟诊断的主要原因之一。癫痫发作类型复杂多样，与发作性睡病易混淆，二者需相互鉴别，且当二者共患病时，诊断和治疗会更加困难。现通过对发作性睡病的临床特征与延迟诊断原因进行分析，总结发作性睡病与癫痫的鉴别要点及共患病的诊治经验，以提高临床医师对发作性睡病及其与癫痫共患病的认识，改善患者的预后及生活质量。
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发作性睡病是神经系统少见病，一种以白天反复发作的不可遏制的睡眠为突出表现的睡眠障碍性疾病[1]。癫痫是神经系统常见疾病之一，全球约有6 500万癫痫患者[2]，且癫痫发作类型复杂多样，需与发作性神经系统疾病相鉴别。发作性睡病是常见的发作性疾病之一，其发作形式多样，易造成误诊[3]，导致患者从发病到确诊的时间可长达10～15年[4]。当发作性睡病与癫痫共病时，临床上对二者的鉴别诊断的难度增加。因此，本研究通过对发作性睡病的临床要点与延迟诊断原因进行分析，旨在提高临床医师对发作性睡病的诊治及与癫痫相互鉴别的水平，从而降低临床中对发作性睡病患者的误诊率，减轻患者及家庭的经济、心理负担。
发作性睡病有2个发病高峰，15岁和35岁[5]。其典型的临床特征包括白天过度嗜睡、猝倒发作、睡眠瘫痪、入睡前幻觉及夜间睡眠紊乱等症状，根据有无猝倒发作，发作性睡病可分为2大类：Ⅰ型(猝倒型)和Ⅱ型(非猝倒型)[1]。据报道儿童青少年患者以嗜睡为主，而中老年患者则多表现为猝倒发作。此外，发作性睡病的不典型症状包括体质量增加、焦虑抑郁状态及认知功能受损，最突出的是注意力受损(特别是保持注意力或持续注意力)[6] 。
发作性睡病患者从发病到诊断间隔时间较长，一般经历2～ 10年[1]，使得许多患者未能及时得到明确诊断，而延迟诊断的后果是延迟治疗。因此，全面分析延迟诊断的原因并应用于临床是十分必要的，具体原因分析如下。
发作性睡病大多在儿童期起病，临床主要表现为白天嗜睡，而猝倒发作及其他睡眠障碍，如睡眠瘫痪、睡眠幻觉等症状，多在发病后一段时间才出现，因此白天过度嗜睡往往是儿童发作性睡病的首发症状，且可能是不伴猝倒发作的发作性睡病Ⅱ型的唯一临床症状[7]。与猝倒发作相比，儿童白天嗜睡症状可能需要更长时间才会被老师和家长发现，部分儿童仍可坚持上课和学校活动而回家后多睡，以至于家长并不认为这种嗜睡是一种问题，未及时就医，从而延误诊治。
临床中发作性睡病Ⅰ型患儿并不少见，一些起病较早的患儿，因其发病初期症状较轻、临床表现不典型和发作类型多样，易被误诊及延迟诊治。典型的猝倒发作表现为清醒期突然发生的对称性全身骨骼肌张力下降，表现为跌倒在地，但大多数患儿可仅表现为局部骨骼肌无力，如上睑下垂、重复张嘴及吐舌头等"猝倒面容"发作[8]，上述表现很可能被误诊为癫痫等其他神经系统疾病及原发性注意缺陷多动障碍等其他精神行为异常[9,10]。因此，对于症状不典型患儿的确诊，多依赖于各种实验室检查，包括多次睡眠潜伏期试验(MSLT)、夜间多导睡眠图、脑脊液中下丘脑泌素-1(Hcrt-1)检测、基因亚型检测等[11]。
发作性睡病Ⅰ型的典型临床表现为白天发作性不可遏制的睡眠和猝倒发作，具有短暂性、重复性、刻板性、发作性等四大特征，与癫痫发作特点相同，尤其是在儿童和青少年发病初期，因为发作性睡病的典型四联症常不同时出现且症状不典型[14]，除此之外，发作性睡病患儿在进行脑电图检查时因常处于嗜睡状态而导致背景活动慢波偏多，所以易被误判为异常放电[15]，误诊为癫痫。
Zhou等[16]报道了1例6岁起病的女童，该患儿最初表现为入睡时出现各种视幻觉，伴夜间睡眠紊乱、大喊大叫，首次就诊时临床医师误诊为不典型癫痫，之后逐渐出现白天过度嗜睡、猝倒发作(站立、走路、看电视、吃东西时诱发)及睡眠瘫痪等发作性睡病其他症状，最终完善多导睡眠监测及MSLT后确诊为发作性睡病。
Yanagishita等[17]报道了2例发作性睡病儿童，分别表现为大笑后反复肢体阵挛发作和肌阵挛发作，伴日间发作性不可遏制的睡眠，根据临床表现被误诊为癫痫复杂部分性发作和肌阵挛发作，然而行长程脑电图监测，发作期无明确痫样放电，最终因检测脑脊液Hcrt-1水平低及基因HLA-DQBI*0602阳性而被确诊为发作性睡病Ⅰ型。
临床上癫痫发作被误诊为发作性睡病猝倒发作的病例也有报道。Plazzi和Tinuper[18]报道了1例20岁的男性士兵，表现为从青春期开始出现白天过度嗜睡、偶伴睡眠麻痹，18岁开始出现玩纸牌时常有纸牌从手中掉落，偶伴头向前倾倒，无意识障碍，每次发作持续2～5 s，经神经科医师临床诊断为发作性睡病Ⅰ型，予莫达非尼(200 mg/d)和文拉法辛(150 mg/d)治疗后白天嗜睡显著改善，但猝倒发作并未减少。进一步完善视频脑电图提示发作期有多棘慢波发放，同步肌电图提示一个孤立的肌阵挛发作随后是短暂的失张力，发作时临床表现为由打牌诱发的双上肢短暂抽动，有时以一侧为主，最终将上述类猝倒发作诊断为全面性癫痫发作，予丙戊酸钠抗癫痫药物治疗后上述症状消失。
白天发作性不可遏制的睡眠是发作性睡病患儿的主要表现，可很轻微而不易被发现，平均发作3～5次/d，每次持续数分钟至数小时，常被误诊为癫痫失神发作。儿童失神发作主要表现为动作停止、意识丧失，可伴轻微阵挛、强直、失张力或自动症成分，一天可发作数次，持续时间很短约数秒～数十秒，同步发作期脑电图为双侧大脑半球对称同步的3 Hz棘慢波节律暴发、突发突止，过度换气可诱发，上述特点可用于二者之间的鉴别诊断[14]。
猝倒发作是发作性睡病Ⅰ型最典型的临床特征，通常是双侧对称的，主要累及面部肌肉或全身骨骼肌，引起运动停止、跌倒。猝倒发作持续时间短，通常为几秒钟，一般小于1 min，频率从数月1次到每天数次，易被误诊为癫痫失张力发作[14]。猝倒发作时患者意识清楚，醒后能完全回忆起发作经过，常因大笑等积极情绪诱发，很少由恐惧或愤怒等消极情绪触发。而癫痫失张力发作是不可预测的，一般无特定诱因，通常意识受损，发作后不可回忆，同步脑电图提示全导联多棘慢波痫样放电。上述特点可用于二者之间的鉴别诊断，见表1[5,14,19]。
发作性睡病与癫痫鉴别诊断
The diagnosis of narcolepsy and epilepsy
发作性睡病与癫痫鉴别诊断
The diagnosis of narcolepsy and epilepsy
| 临床特点 | 发作性睡病 | 癫痫 |
|---|---|---|
| 发病年龄 | 2个高峰：15岁和35岁 | 任何年龄 |
| 病因 | 自身免疫、遗传、病毒感染 | 遗传、结构、代谢、免疫、感染等 |
| 基因 | DQB1*06∶02，DPB1*05∶01，DQB1*0301，DQB1*0302 | 无特定基因 |
| 睡眠时相 | 异常REM期插入 | 可发生在NREM各期，但很少发生在REM期 |
| 幻觉 | 常发生在入睡或刚醒时 | 可能是癫痫先兆的一部分 |
| 猝倒 | 猝倒发作时意识清楚 | 失张力发作和失神发作易与之混淆，伴意识不清 |
| 电生理检查 | SOREMPs>2，MSLT睡眠潜伏期<8 min，脑电图慢波为主，多数正常 | 脑电图有棘波、尖波、棘/慢复合波等癫痫波发放 |
| 生物标志物 | 脑脊液Hcrt-1<110 ng/L | 无 |
注：REM：快速动眼期睡眠；NREM：非快速动眼期睡眠；SOREMPs：睡眠始发的REM睡眠现象；MSLT：多次睡眠潜伏期试验；Hcrt-1：下丘脑分泌素-1 REM：rapid eye movement；NREM：non-rapid eye movement；SOREMPs：sleep onset rapid eye movement periods；MSLT：multiple sleep latency test；Hcrt-1：hypocretin-1
回顾既往资料发现，癫痫患者中发作性睡病的患病率未曾被报道，但发作性睡病中癫痫的患病率是有统计的，有回顾性研究结果表明在意大利博洛尼亚和德国马尔堡中分别为0.91%(4/440例)和1.51%(6/396例)[14]。二者共患病对临床医师在疾病的诊治过程中提出了更大的挑战。
发作性睡病与癫痫有着共同的自身免疫机制。Lagrange等[20]报道了1例发作性睡病Ⅰ型并Rasmussen综合征的患者，在诊断为发作性睡病18个月后出现部分性癫痫发作，头颅磁共振成像提示新发进展性左额颞岛叶病灶，病理结果提示Rasmussen综合征。Lagrange等[20]分析二者之间可能存在共同的病理生理机制，在发作性睡病遗传易感性基础上，诱导产生刺激Rasmussen综合征患者癫痫发作的自身免疫性抗体，而Rasmussen综合征通过自身免疫机制可进一步导致Hcrt-1能神经元缺失，诱导发作性睡病的发生，形成恶性循环。
Baiardi等[14]报道了4例发作性睡病Ⅰ型与全面性癫痫共患病的病例，其中3例癫痫发作先于发作性睡病，1例继发于发作性睡病出现。癫痫发作主要表现为失神发作、肌阵挛和强直-阵挛发作，其中强直-阵挛发作与发作性睡病共患病易于被临床医师识别，但以下2例患者中共患病的诊断易被忽视：例1描述了癫痫患者中发作性睡病的诊断被忽视。该患者明显有日间嗜睡、猝倒等发作性睡病症状，但脑电图的异常将医师诊断和治疗的思路引向癫痫，并将上述症状用癫痫发作来解释，从而忽视了癫痫共病发作性睡病的诊断。例2描述了发作性睡病Ⅰ型患者中癫痫失神发作的诊断被忽视。该患者除具有典型发作性睡病Ⅰ型表现外，还有语言中断、凝视等非惊厥性癫痫发作表现，但上述这些表现被诊断为发作性睡病相关行为，忽视了发作性睡病共病癫痫失神发作的诊断，最终延误患者治疗。
对于发作性睡病患者，为了排除痫样放电的存在，笔者建议对非典型猝倒发作患者常规行视频脑电图检查，甚至可以在监测过程中予适当的情绪刺激来诱发猝倒发作，观察同步脑电图有无明显痫样放电[21]。
理论上，发作性睡病和癫痫的药物治疗存在一定矛盾。前者的治疗主要采用中枢兴奋性药物治疗日间嗜睡，同时应用抗抑郁药控制猝倒发作。但中枢兴奋剂和抗抑郁药物被认为可能会降低癫痫发作阈值，具有诱发癫痫发作的潜在风险。且抗癫痫药物常有嗜睡的不良反应，可能会加重发作性睡病的嗜睡症状[14]。但是临床上对于二者共患病的病例报道，其联合治疗后症状显著改善[14,15]。
杨志仙等[15]报道1例全面性癫痫共患发作性睡病Ⅰ型患者在服用丙戊酸钠治疗后癫痫发作得到控制，但发作性睡病的症状有所加重，联合给予盐酸哌甲酯和氯米帕明治疗后，患者白天嗜睡及猝倒发作均有不同程度的改善，且并未加重癫痫发作。提示丙戊酸钠联合中枢兴奋剂及抗抑郁剂，对于发作性睡病与癫痫共患病的治疗效果是令人满意的。
羟丁酸钠对于二者共病的治疗也是有争议的。有研究表明使用羟丁酸钠会诱发癫痫发作[22]。但Baiardi等[14]报道了1例全面性癫痫肌阵挛发作共病发作性睡病Ⅰ型和1例发作性睡病共病癫痫失神发作的患者，在使用羟丁酸钠联合丙戊酸钠对症治疗后，对2种共患病发作均有明显改善。提示丙戊酸钠联合羟丁酸钠治疗二者共患病是安全有效的。
当发作性睡病与癫痫共患病时，临床诊断及治疗的难度增加。详细的病史询问结合完整的脑电图及睡眠电生理监测可以帮助临床医师明确疾病的诊断。对于发作性睡病与癫痫共患病的治疗，临床医师应根据自己的经验联合用药、个体化治疗，积极改善患者的预后和生活质量。
所有作者均声明不存在利益冲突
