神经嵴细胞是脊椎动物特有的多能干细胞群，起源于胚胎发育过程中神经上皮和上皮细胞前体之间的交界处，经过上皮-间充质细胞转换(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)后，具有较强的单体和集体迁移能力，且能分化并发育成多种组织或器官，如软骨细胞、骨细胞及黑素细胞等^[1]。Ras相关的C3肉毒素底物1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1)作为细胞内重要的信号转导器，可调节细胞迁移、增殖、黏附及凋亡等过程^[2,3]，目前研究发现，Rac1可通过调控神经嵴细胞的肌动蛋白的聚合、膜突起的形成及细胞间的黏附等过程影响神经嵴细胞的迁移^[4,5]，此外，研究还发现Rac1与心脏流出道、黑素细胞、肠神经系统等形成相关，当Rac1活性异常时可能影响心脏流出道形成缺陷、先天性巨结肠等疾病，并且还与黑色素瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤等多种神经嵴异常发育疾病的发生密切相关^[6,7]。然而，神经嵴细胞的正确迁移、定植及分化方向的决定因素与神经嵴发育异常的相关疾病的调控机制目前仍不明确。因此，探讨Rac1如何参与神经嵴细胞的迁移及其在神经嵴细胞迁移异常相关疾病中的作用有重要意义，现就其研究进展进行综述。

Rac1是Rho三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)酶家族(the small Rho family GTPase，Rho GTPase)的Rac亚家族成员，Rho家族包括Rho(RhoA、RhoB、RhoC)、Rac(Rac1、Rac2、Rac3)、Cdc42，在Rac亚家族中Rac1广泛分布于各种组织，Rac2主要分布在血液细胞，Rac3则主要富集于中枢神经元^[8]。Rac1位于人染色体7p22，全长29 kb，包含7个外显子，具有GTP酶活性，其基本生物学作用是结合并水解鸟苷酸，Rac1对二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate，GDP)和GTP具有高度亲和性，其与GTP结合时处于激活状态，与GDP结合则为失活状态，Rac1在激活/失活状态2种构象之间的循环主要由3种蛋白调节：鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)、鸟嘌呤核苷酸激活蛋白(guanine nucleotide activating proteins，GAPs)、鸟嘌呤核苷酸释放抑制因子(guanine-nucleotide-dissociation inhibitors，GDIs)^[9]，其中GEFs可促进Rac1与GTP结合，激活Rac1进行信号传导，CAPs则可以促进GTP的水解，使Rac1失活，GDIs可以抑制GDP解离，维持Rac1的失活状态，此外，Rac1活性还受RNA剪接、微小RNA(miRNA)及翻译后修饰(脂基化、泛素化、磷酸化和腺苷酸化等)等方式调节^[10,11]。

细胞迁移是细胞普遍存在的运动形式之一，与胚胎发育、血管形成、伤口愈合及肿瘤的侵袭和转移等相关，Rac1可通过调节细胞肌动蛋白重组、EMT等过程，促进细胞的迁移和侵袭^[12,13,14]。在小鼠嗅球新生神经元细胞迁移过程中，信号素3E/神经丛蛋白D1抗体(Sema3E-PlexinD1)信号通路可通过调控Rac1的活性影响神经元丝状伪足(filopodium-like lateral protrusion，FLP)内微管的聚合及嗅球神经元细胞的迁移和正确定位^[15]，并且研究还发现了Rac1与神经细胞的迁移障碍所导致的相关神经系统疾病密切相关，如神经小鼠坐骨神经损伤后，载脂蛋白E2受体抗体(apolipoprotein E receptor 2)和络丝蛋白(Reelin)可通过激活Rac1促进施万细胞的迁移及神经损伤的修复^[16]，在神经胶质瘤中，Rac1高表达后可通过诱导EMT及增加基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表达促进肿瘤的迁移和侵袭，抑制Rac1的表达可导致Wnt/β-连环蛋白和核因子-κappa B(nuclear factor-κappa B，NF-κB)信号通路的失活，进而抑制神经胶质瘤细胞生长^[17,18]，以上研究表明Rac1可促进神经细胞的迁移及神经细胞损伤的修复。

神经嵴是胚胎时期原始神经结构之一，经诱导后迁移并分化成多种组织，对机体正常生理功能的发挥有重要意义，研究发现，Rac1可调控肌动蛋白效应物Ena/VASP和环磷酸腺苷受体抑制因子/维-奥综合征蛋白家族富含脯氨酸同源蛋白(Scar/WAVE)的表达影响肌动蛋白的聚合，进而调节神经嵴细胞的迁移^[19]，另一项在非洲爪蟾颅神经嵴细胞的研究中发现，信号素3A(Sema3A)抑制神经嵴细胞膜突起形成、细胞迁移，激活Rac1后可解除Sema3A对膜突起的抑制作用，进而促进神经嵴细胞的迁移^[4]。另外，神经嵴细胞具有远距离迁移能力，正确迁移是其分化为机体多种组织的基础，在神经嵴细胞迁移机制的研究中，Merchant等^[20]发现Rac1对神经嵴细胞的正确迁移起重要作用，Rac1和RhoA的活性与神经嵴细胞膜的突起和膜突起的收缩力有关，Rac1在膜突起的前部活性较高，而后部RhoA的活性较高，并且神经嵴细胞可通过细胞间运动接触抑制作用调节Rac1和RhoA的活性，细胞和细胞接触后可增加Rac1的失活率和RhoA的活化速率。在斑马鱼神经嵴细胞定向迁移过程研究中也发现，染色体缩合调控子(chromosome condensation 2，RCC2)可阻碍GEFs激活Rac1从而防止多个膜突起形成，冠蛋白1C(coronin 1C，CORO1C)可将Rac1从外侧膜重新分配到突起膜上，从而促使神经细胞沿Rac1活性较高的方向迁移，抑制RCC2或CORO1C的表达可影响Rac1活性，导致神经嵴细胞的迁移障碍及定位异常^[21]。以上研究表明，Rac1在神经嵴细胞的迁移过程中发挥重要作用。

神经嵴细胞被诱导后可迁移分化成多种组织，目前在神经嵴迁移障碍的疾病研究发现，Rac1表达或活性异常与多种神经嵴细胞迁移障碍疾病有关，黑色素细胞源自神经管闭合后的神经嵴细胞，在小鼠胚胎发育过程中，Rac1可通过调控Scar/WAVE信号通路和肌动蛋白相关蛋白(ARP)2/3信号通路影响黑色素细胞在皮肤中的扩散和迁移，敲除Rac1可导致皮肤的色素沉着丧失^[22]。也有学者研究发现，碱性纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)可增加Rac1的活性并促进黑色素细胞迁移，抑制黑色素细胞中的Rac1活性后，黑色素细胞迁移能力下降，致使皮肤色素沉着障碍，进而与白癜风的发生有关^[23]。在第二心脏发育区的流出道心肌中，Rac1缺乏会影响信号素3C表达异常及神经嵴细胞迁移障碍，进而可能与心脏神经嵴细胞的迁移障碍与心脏流出道缺陷有关^[24]。Manchanda等^[25]研究小鼠神经鞘瘤发现，Rac1与神经髓鞘的形成有关，Rac1过表达可以抑制Nf2基因的表达，使细胞中Nf2蛋白缺乏，可能导致正常施万细胞的生长失控和神经鞘瘤的发生，敲除Rac1可减少神经鞘瘤的发生。

肠神经系统起源于神经嵴细胞，在胚胎第5-12周，神经嵴细胞的神经母细胞沿头端到尾端的方向迁移到消化道壁，继而形成神经节细胞和胶质细胞，最终形成肌间神经丛和黏膜下神经丛。在胚胎12周前，神经嵴细胞迁移障碍可导致肠壁神经节细胞的减少或缺如，使肠神经系统发育障碍^[26,27]。研究发现，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)-受体酪氨酸激酶(RET)信号通路和内皮素(ET)-3-内皮素受体B(EDNRB)信号通路与ENS发育有关，Goto等^[28]在研究小鼠肠神经嵴细胞迁移中发现，Rac1和蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)与神经嵴细胞的迁移有关，GDNF可激活Rac1并且抑制PKA的活性，受体酪氨酸激酶(RET)抑制剂(554340)可解除这种状态，而ET-3可激活PKA并抑制Rac1活性，加入EDNRB特异性激动剂BQ788后这种抑制作用消失，并且发现在神经嵴细胞的由头向尾迁移过程中，Rac1的活性不同，迁移至盲肠时Rac1活性较高，PKA活性较低，此时的迁移速度明显增加，迁移至结肠末端时Rac1活性明显降低，PKA活性增加，此时肠神经嵴细胞(enteric neural crest-derived cells，ENCC)也停止迁移，此研究说明Rac1参与神经嵴细胞在肠道中的发育过程。在斑马鱼、鸡、小鼠肠神经系统形成过程中，有研究发现布洛芬可降低Rac1的活性而抑制肌动蛋白的聚合和伪足形成，使肠神经嵴细胞的迁移障碍，进而影响肠神经系统发育异常，可能导致先天性巨结肠(Hirschsprung′s disease，HSCR)^[29]。Tang等^[30]研究发现，在HSCR肠管组织中Rac1和Rac2的表达降低，miR-24-1*和let-7a*可通过ARP2/3复合物抑制Rac亚型(Rac1、Rac2)而抑制神经母细胞瘤SY-SH5Y细胞的迁移和增殖，这些研究表明Rac1可影响神经嵴细胞的迁移，参与肠神经系统的形成，Rac1的活性或表达异常可能导致肠神经系统发育障碍，进而可能导致HSCR等疾病的发生。

近年来，随着Rac1与神经嵴研究逐渐增多，Rac1与神经嵴细胞的研究已取得了较大进展，其与神经嵴细胞的迁移和定植密切相关，但神经嵴的迁移、定植及分化的机制极其复杂，Rac1在神经嵴细胞发育过程中的调控机制及基因调控网络仍有待研究。在小儿外科研究领域，HSCR属于肠神经系统发育异常疾病，是小儿外科最常见的消化道畸形之一，目前认为其主要发病机制是肠神经嵴细胞源性和肠道微环境的共同作用，与胚胎时期ENCC的迁移障碍等有关，胚胎时期神经嵴细胞的迁移、增殖、定植及存活等障碍，将可能导致肠神经系统异常发育，进而导致HSCR等疾病的发生^[31,32]，但HSCR发病是由多基因和肠道微环境共同导致的疾病，目前虽然发现了Rac1在HSCR组织中的异常表达，但Rac1如何参与HSCR的发病机制及其调控网络还不清楚，进一步探索Rac1在HSCR中的发病机制及调控网络，对其早期诊断、早期治疗有重要的临床意义。