化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)综合征是脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(PSTPIP1)基因突变导致的一种罕见自身炎症性骨病。由于常不被临床医师所认识，临床诊断困难，易误诊或漏诊。现报道一对双胞胎兄弟因反复出现发热及关节肿痛，多家医院诊断为化脓性关节炎，多次行关节腔切开负压引流手术及抗生素治疗无效。基因检测显示双胞胎兄弟PSTPIP1基因存在杂合突变p.E250K (NM003978.3；c.748G>A；p.Glu250Lys)。最终诊断为PAPA综合征，经糖皮质激素治疗好转。
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化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum and acne，PAPA)综合征是由位于15号染色体的脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(PSTPIP1)基因突变引起的一种以化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病及囊性痤疮为主要症状的罕见自身炎症性骨病。PAPA综合征多数从儿童时期起病，关节炎一般先于皮肤症状，皮肤症状多出现于青春期[1]。该病临床罕见，易漏诊及误诊。现报道一对双胞胎兄弟因反复发热及关节肿痛3年，临床误诊为化脓性关节炎，最后经基因检测诊断为PAPA综合征，并结合相关文献，阐述PAPA综合征的最新进展，以加强对PAPA综合征的认知。
双胞胎之小，男，6岁，2018年6月5日因"反复双膝关节肿痛22个月，右膝关节肿痛3 d，发热2 d"入院。患儿自2016年8月开始反复出现双膝关节肿痛，先后就诊于多家医院。其间关节腔多次穿刺，其穿刺液均为化脓性改变，考虑"化脓性关节炎"，予抗生素治疗疗效差，曾予左膝关节腔切开负压引流手术，病情无好转。2018年6月2日患儿无诱因再次出现右膝关节肿胀疼痛，活动受限，关节局部皮温高；次日出现发热，体温波动在37.8～38.8 ℃，入湖南省儿童医院肾脏风湿科。查体：血压110/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高112 cm，体质量16.5 kg，全身浅表淋巴结无肿大，心、肺、腹部检查无异常。右膝关节肿胀、局部皮温高、触痛及活动受限，左膝关节可见一约2 cm×6 cm手术瘢痕。实验室检查：血常规：白细胞计数7.04×109/L、中性粒细胞比值0.591、红细胞计数4.64×1012/L、血红蛋白118 g/L、血小板总数345×109/L；肝、肾功能、电解质及血脂正常，C反应蛋白(CRP)113 mg/L、红细胞沉降率(ESR)41 mm/1 h、血白细胞介素(IL)-6为124.2 ng/L、降钙素原0.25 μg/L、血清铁蛋白112.1 μg/L；血清IgG 9.09 g/L、IgA 1.31 g/L、IgM 1.21 g/L、IgE 343 MU/L、C3 1.16 g/L、C4 0.34 g/L；抗环瓜氨酸肽28.25 kU/L，类风湿因子定量<20 MU/L，抗核抗体及抗核抗体谱阴性；关节腔穿刺液细菌培养阴性；血培养：普通培养无菌生长。磁共振成像(MRI)：右膝关节周围软组织明显肿胀，右膝关节软组织增强扫描可见明显强化，其内可见片低信号未强化区，构成骨未见明显骨质破坏，右侧膝关节关节腔和关节囊内积液(脓)。入院后予抗感染治疗1周，患儿仍有发热，ESR 40 mm/1 h，CRP 105 mg/L，关节局部症状无明显好转，予泼尼松20 mg/d，分3次口服；患儿症状好转，体温正常，关节肿痛明显好转，复查ESR为5 mm/1 h，CRP 7.2 mg/L，血IL-6为9.98 ng/L，于6月21日出院，出院后继续口服泼尼松治疗并逐渐减量，2018年9月21日停药。停口服糖皮质激素10个月左右，患儿再次出现关节肿痛、发热，CRP 152.0 mg/L，ESR 60 mm/1 h，血IL-6为65.85 ng/L，口服泼尼松临床症状控制，现在仍糖皮质激素治疗维持中。
双胞胎之大，男，6岁，2019年5月21日因"反复双肘关节、双膝关节肿痛3年余，左肘关节肿痛0.5个月"入院。患儿于2016年2月开始先后出现右肘关节、双膝关节、左肘关节肿痛，不伴发热。也曾多次就诊于多家医院，多次行关节腔穿刺，穿刺液为化脓性改变，诊断为"化脓性关节炎"；予抗感染及右肘关节、右膝关节、左膝关节、左肘关节切开负压引流手术治疗，疗效差，病情反复。入院前0.5个月无明显诱因出现左肘关节肿痛，外院抗生素治疗，关节症状无缓解，遂入湖南省儿童医院骨科。入院查体：血压96/63 mmHg，身高112 cm，体质量15.5 kg。全身浅表淋巴结无肿大，心、肺、腹部检查未见异常。双侧肘关节皮肤见手术瘢痕，左侧肘关节周径较右侧肘关节增大，左侧肘关节呈屈曲70°状，主动伸直受限，双膝关节见手术瘢痕，活动自如。实验室检查：血常规：白细胞计数9.23×109/L、中性粒细胞比值0.527、红细胞计数4.34×1012/L、血红蛋白106 g/L、血小板400×109/L；肝、肾功能、电解质正常，CRP 80.4 mg/L、ESR为68 mm/1 h、血IL-6为130.9 ng/L、降钙素原0.05 μg/L、血清铁蛋白131.8 μg/L；血清IgG 15.1 g/L、IgA 1.43 g/L、IgM 2.53 g/L、IgE 14.2 MU/L、C3 1.31 g/L、C4 0.28 g/L；抗环瓜氨酸肽36.896 kU/L，类风湿因子<20 MU/L，抗核抗体及抗核抗体谱阴性；MRI：左肘关节周软组织稍肿胀，层次欠清，左肘关节软组织增强扫描可见明显强化，左肘关节腔滑膜囊增厚强化，左肘关节构成骨及关节腔、周围软组织感染性病变可能性大。入院后骨科考虑"化脓性关节炎"，行关节液穿刺培养示阴性，予抗生素治疗1周后关节症状无缓解，遂转入肾脏风湿科，予口服泼尼松15 mg/d，病情好转出院，出院时复查：ESR为12 mm/1 h，CRP 5.06 mg/L，血IL-6为2.11 ng/L，出院后继续口服泼尼松治疗，目前仍泼尼松口服治疗中。
个人史：母孕37周剖宫产，双胎之大出生体质量1.6 kg，双胎之小出生体质量1.7 kg，否认宫内窘迫窒息史；生长发育均较健康同龄人落后，智力发育较健康同龄人无显著差异，均按国家计划接种疫苗。家族史：父母体健，否认家族中类似病史。
孪生兄弟临床考虑诊断"PAPA综合征"，经患儿家属同意，采集孪生兄弟及父母的外周血5 mL，行全外显子组基因检测，发现孪生兄弟均在PSTPIP1基因存在1个杂合突变，即：p.E250K (NM003978.3；c.748G>A；p.Glu250Lys)(图1)；患儿母亲也检出同样基因突变型，父亲阴性。余家族成员无临床症状，未进行基因检测。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：KS2020-07)，患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。
注：黑色方块为突变位点，红色箭头示碱基G突变为A
The black block shows the mutation site，and the red arrow shows the mutation of base G to A
PAPA综合征于1997年由Lindor博士提出[1]，是15号染色体上PSTPIP1(基因序列号NM003978.3)基因错义突变导致的一种罕见的常染色体显性遗传病。PAPA综合征最常见的临床症状为反复发作的化脓性无菌性关节炎。关节炎通常自发或在创伤后发生，儿童时期起病，多数情况下表现为寡关节炎，其特点为关节反复炎症发作，导致受累关节内大量中性粒细胞积聚，最终导致关节滑膜和软骨严重破坏；常涉及膝关节、肘关节、踝关节；而髋关节、指关节、趾关节、脊柱累及较少[1,2]。据报道，关节症状在进入青春期后逐渐消退，皮肤症状开始出现，一直持续到成年。皮肤症状主要表现为痤疮和复发性坏疽性脓皮病。多数患者会出现痤疮，通常是结节性痤疮。虽然坏疽性脓皮病是PAPA综合征的重要特征，但发生率较低；其最初特征为小的浅表红斑性紫丘疹，逐渐发展为无菌脓疱和侵袭性溃疡性皮肤病变，主要见于四肢[3,4]。PAPA综合征的另一种皮肤表现为在注射部位形成无菌脓肿。既往报道的PAPA综合征病例中，这3种临床表现在同一患者中很少同时出现。此外，还有一些零散病例中表现为肠易激综合征，以及服用含磺胺类药物后的全血细胞减少等[3]。
用"PSTPIP1、PAPA syndrome"在PubMed进行文献检索，截至2019年，PAPA综合征病例报道[4,5,6,7]中，存在8个p.A230T(c.688G>A)遗传突变位点、4个p.E250Q(c.748G>C)、3个p.E250K(c.748G>A)、1个p.D246N(c.736G>A)以及2个未分型的病例家系。本研究报道一对6岁男性双胞胎，表现为反复发作的关节炎(部位不定，主要为膝关节及肘关节)，白细胞计数正常，影像学提示病变关节关节腔内积液，多次关节腔穿刺为脓液，但穿刺液培养无菌生长，抗生素治疗无效；临床考虑PAPA综合征，对患儿及其父母亲进行全外显子组基因检测，发现这对双胞胎及母亲15号染色体上PSTPIP1盘旋区11亚区外显子上存在p.E250K(c.748G>A；p.Glu250Lys)杂合错义突变。但母亲无PAPA综合征的临床症状，否认化脓性无菌性关节炎以及囊性痤疮等表现，提示PSTPIP1基因p.E250K错义突变可能存在外显不全。
PAPA综合征治疗及预后不一，有报道主要强调对单一疗法有反应的2个最常见的长期治疗：利用IL-1β拮抗剂和肿瘤坏死因子-α抑制剂[8,9]。也有联合糖皮质激素治疗的报道，很少有其他抗炎药物报道用于治疗PAPA综合征，但最近有报道显示，他克莫司联合阿达木单抗对治疗PAPA综合征有效[10]。坏疽性脓皮病是临床表现中最顽固性的，其对大剂量静脉注射甲泼尼龙有部分反应，有报道显示，阿达利莫单抗及英夫利昔单抗对治疗坏疽性脓皮病疗效尚可，其他免疫抑制剂，如依那西普、阿那白滞素等效果欠佳[5]。本研究2例患儿均予泼尼松治疗控制病情，其中1例因停用糖皮质激素复发，再次使用小剂量糖皮质激素病情缓解，由此提示针对PAPA综合征后期治疗可予小剂量糖皮质激素维持，长期随访追踪预后。
总之，由于PAPA综合征为罕见疾病，儿童期起病者临床症状及体征不典型，常无皮肤损害；加之PSTPIP1基因突变又可能存在外显不全，缺乏阳性的家族史；因此早期诊断尤其困难。临床上对于反复发生的化脓性关节炎，抗生素治疗效果差者，应考虑自身炎症性骨病，尽早进行基因检测，以免误诊和漏诊。
所有作者均声明不存在利益冲突
